ÖZET
Antidepresanlarla yapýlan tedavi sýrasýnda hastalarýn bir kýsmýn-da tekýsmýn-davinin etkisi kaybolur. Bunun olasý nedenleri arasýnkýsmýn-da tedaviye uyumun iyi olmamasý, baþlangýçtaki plasebo yanýtýnýn kaybolmasý, gerçek ilaç etkisinin kaybý ve depresif hastalýðýn patogenezinde meydana gelen deðiþiklikler sayýlmaktadýr. Anti-depresan tedavisinin belli dönemlerinde etkisinin kaybolmasýnýn nedenleri tartýþýlýrken bu tür ilaçlarýn beyin üzerindeki far-makolojik etkilerinin de ele alýnmasý gerekmektedir.
Anahtar Sözcükler: Antidepresanlar, tedavi, etki kaybý.
KLÝNÝK PSÝKÝYATRÝ 2000;3:255-262
SUMMARY
Loss of Antidepressant Efficacy During Maintenance Treatment: Causes and Diagnostic Difficulties The effect of the antidepressants disappear in some of the patients during the maintenance treatment. Poor treatment compliance, the loss of an initial plasebo response, the loss of a true drug effect, the changes in the pathogenesis of depressive disorder are among the possible explanations for it. It is required to evaluate the pharmacological effects of such drugs in the brain when discussing the loss of effect during the certain phas-es of antdeprphas-essant treatment.
Key Words: Antidepressants, treatment, loss of effect.
GÝRÝÞ
Antidepresanlarýn genel olarak uzun süreli etkili ilaçlar olduðu kabul edilmesine karþýn sürdürme tedavisi sýrasýnda görülen alevlenme (relaps) veya yineleme (rekürens) konusu pek dikkat çekmemiþtir. Antidepresanlarla yapýlan uzun süreli tedaviler alevlenme ve yinelemeleri önlemede plaseboya üstün olmakla birlikte hastalarýn %10-30'unda bir antidepre-sanla sabit dozda devam etme ve sürdürme tedavisi uygulanýrken depresyonun yeniden baþladýðý görülür. Böyle bir durumun nedenleri tam anlamýyla belli deðildir. Ortaya atýlan olasý nedenler arasýnda tedaviye uyumun iyi olmamasý, baþlangýçtaki plasebo yanýtýnýn kaybolmasý, gerçek ilaç etkisinin kaybý (ilaç tedavisinin kendisine ya da diðer nedenlere baðlý olarak) ve depresif hastalýðýn patogenezinde meydana gelen deðiþiklikler sayýlmaktadýr (Byrne ve Rothschild 1998).
Bu makalede baþarýlý bir antidepresan tedavi sýrasýn-da ortaya çýkan etki kaybýnýn tanýmý ve olasý nedenleri tartýþýlacaktýr.
TANIMLAR
Antidepresan tedavide akut evre olgu remisyona gi-rinceye dek devam eder. Bu dönemin ardýndan uygu-lanan tedavi "continuation therapy = devam tedavisi" adýný alýr. Remisyon döneminden sonraki tedavi ise "maintenance therapy = sürdürme tedavisi" adýný alýr. Tedaviye yanýt ve yanýtsýzlýk: Klinik araþtýrmalar antidepresan ilaçlarda tolerans sorunu
göstermeyen-Ortaya Çýkan Etki Kaybý: Nedenler
ve Tanýsal Sorunlar
Levent SEVÝNÇOK*, Nevzat YÜKSEL**
* Doç. Dr., Adnan Menderes Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalý, AYDIN
** Prof. Dr., Gazi Üniversitesi Týp Fakültesi Psikiyatri Anabil-im Dalý, ANKARA
lerde genel yanýt oranlarýný %60-80 olarak vermekte-dir. Tedavi planýný deðiþtirmeyi gerektirmeyecek düzeyde düzelmenin olmasý tedaviye yanýt alýndýðýný gösterir. Yöntemine göre deðiþmekle birlikte araþtýr-malarda genel olarak baþlangýçtaki klinik ölçek skor-larýna göre (HDRS, CGI vb) depresif belirtilerde %50 veya daha fazla düzelme tedaviye yanýt olarak deðer-lendirilmektedir. Ancak bazý olgularda tedaviye yanýt verdiði kabul edilse bile klinik düzeyde depresyonun taný ölçütlerinin karþýlandýðý görülmektedir. Ayrýca ilaç çalýþmalarýnda deneklerin yaklaþýk %20'sinin çalýþma dýþýnda kaldýðý kabul edilmektedir. Diðer önemli bir konu da bu klinik araþtýrmalarýn sýnýrlý bir süre içinde yapýlmasýdýr. Bu sürede yanýt alýnmadýðý halde daha uzun sürede ayný ilaçla yanýt alýnan olgu-lar da olabilmektedir. Uzun süreli izleme çalýþmaolgu-larýn- çalýþmalarýn-da bir yýl içinde iyileþme oraný %67 olarak bildirilmek-tedir. Anlatýlan bu nedenlerle uygulamada antidepre-sanlara gerçek yanýt ve iyileþme oranlarýnýn daha düþük olduðu söylenebilir.
Tedaviye yanýt alýnamadýðý kabul edilen bir kiþide tedavi planýný deðiþtirmeyi gerektirecek kadar belirgin rezidüel depresyon belirtileri vardýr. Bu durum HDDÖ'de %50'den daha az bir düzelmeye karþýlýk gelir. Yatýþma (Remisyon): En az iki hafta süre ile asemp-tomatik kalma olarak tanýmlanmaktadýr.
Ýyileþme (recovery): 6 hafta veya daha fazla süren remisyon durumudur.
Direnç: Direnç kavramýnýn tanýmýnda araþtýrmacýlar arasýnda tam bir görüþ birliði bulunmamaktadýr. Örneðin bazýlarý, bir antidepresan ilacý en yüksek dozunda en az 8 hafta süre ile kullandýðý halde yanýt vermeyen olgularý mutlak direnç olarak tanýmlamaktadýrlar. Ýmipramin için bu doz 300 mg/gün'dür. Bazý araþtýrmacýlar ise 3 ayrý yönteme yanýtsýzlýðý (iki antidepresan monoterapi, bir tane de kombinasyon) direnç olarak tanýmlamýþlardýr. Bazý araþtýrmacýlara göre de standart antidepresan tedaviye yanýt vermeyen veya yanýtý sürdürmeyen, týbbi bir nedene veya ilaca baðlý olmayan major depresyonlu kiþiler dirençli olgulardýr. Ancak standart antidepresan tedavinin tanýmý konusunda da görüþ birliði bulunmamaktadýr.
Alevlenme (Relaps): Belirtilerin bir ataðýn remisyon döneminde yinelemesi anlamýna gelmektedir. Yineleme (Rekürrens): Yeni bir ataðý ifade eder. Ancak remisyon tanýmý için süre konusunda görüþ
bir-liði bulunmamaktadýr. Farklý araþtýrmacýlara göre bu süre 4-6 ay arasýnda deðiþmektedir.
SÜRDÜRME TEDAVÝSÝ SIRASINDA DEPRESYONUN YENÝDEN BAÞLAMASI
Þimdiye kadar yapýlan çalýþmalarda antidepresan tedavilerde karþýlaþýlan alevlenme/yineleme oranlarý %9-57 arasýnda bildirilmiþtir (Byrne ve Rothschild 1998). McGrath ve arkadaþlarýna (1995) göre depres-yonun duygudurum, apati, yorgunluk belirtileri daha sýk yinelemesine karþýn vejetatif belirtiler o kadar fazla yinelemez. Bu yüzden depresyondaki vejetatif belirtileri aðýrlýklý olarak deðerlendiren HDDÖ gibi ölçeklerin kullanýlmasý alevlenme ve yinelemelerin sýklýðýnýn daha düþük oranlarda tahmin edilmesi sonucunu doðuracaktýr.
Sabit dozda devam veya sürdürme tedavisinde iken alevlenme veya yinelemelerin olmasý ilacýn antidepre-san etkilerine karþý tolerans geliþtiðini gösterir. Bu olay trisiklik (Cohen ve Baldessarini 1985a, b), he-terosiklik antidepresanlar ile monoamin oksidaz (MAO) engelleyiciler ile (Mann 1983) gözlenmiþtir. Özgül serotonin geri alým engelleyicileri (SSRI) ile ilgili yeterli bilgi birikimi olmamakla birlikte fluoksetin (Montgomery ve ark. 1988, Fava ve ark. 1995) ve sert-ralin ile de (Doogan ve Caillard 1992) gözlenmiþtir. TOLERANSIN OLASI NEDENLERÝ
Farmakolojik Tolerans
Edinilmiþ ilaç toleransý terimi ilacýn kullanýlmasýna baðlý olarak ilacýn bazý ya da bütün etkilerine karþý reaksiyonun azalmasýný ifade eder. Örneðin, antidep-resan ilaçlarýn yan etkilerine karþý olumlu etkiler kay-bolmadan sýklýkla tolerans geliþir. SSS üzerinde etki-leri olan ilaçlara tolerans davranýþsaldan hücresel seviyeye kadar birçok seviyede ortaya çýkar. Cohen ve Baldessarini'ye (1985a) göre antidepresanlara tole-rans ilaçlara bir dönem yanýt vermiþ kronik ya da yineleyici depresyon tanýsý almýþ hastalarda geliþmek-tedir. Farmakokinetik tolerans hedef yerinde etki yapan bir ilacýn emiliminde, daðýlýmýnda, biyotrans-formasyonunda ya da eliminasyonunda deðiþikliklere baðlý olarak konsantrasyonunda bir deðiþiklik olarak tanýmlanýr. Farmakodinamik tolerans hücresel ya da subsellüler düzeyde, hücresel reseptörlerin, ikincil mesenger sistemlerin ve iyon kanallarýnýn duyarlýlýðýnda deðiþikliklerle ortaya çýkar. Mann (1983) beyin aminlerinin azalmýþ düzeylerinin ya da 5-HT1 reseptörünün down-regülasyonu gibi
postsi-naptik uyum deðiþiklikleri MAO-engelleyicilerle görülen antidepresan etkinin kaybýndan sorumlu ola-bilir. Lieb (1990) "antidepresan taþiflaksisi" olgularý için açýklama olarak reseptör ve postreseptör uyum deðiþikliklerini tercih etmiþtir.
Farmakokinetik Deðiþiklikler
Antidepresan yanýtýn kaybý sabit bir doz sürdürülürken serum ilaç düzeylerinde meydana gelen bir deðiþikliðe baðlý olabilir (Chisholm 1986). Antidepresanlarýn farmakokinetiði çeþitli dýþ etkenler tarafýndan deðiþtirilebilir. Gastrointestinal yoldan emilim lokal bir hastalýk ile bozulabilir. Ýlaç-ilaç et-kileþimleri emilimden reseptör baðlanmasýna kadar birçok seviyede gerçekleþebilir. Bu tür etkileþimler antidepresan bir ilacýn serum düzeylerinin artmasýna ya da azalmasýna neden olabilir (Brion ve ark. 1987). Son araþtýrmalar "terapötik pencere" kavramýnýn bugün artýk SSRI’lar için de geçerli olduðunu göster-mektedir (Cain 1992, Fichtner ve ark. 1991, Pitchot ve ark. 1992). Altamura ve arkadaþlarý (1988) 60 mg/gün dozunda uygulanan fluoksetinin depresyonu tedavi etmede plasebodan daha üstün olmadýðýný bulmuþtur. Fluoksetin ve metaboliti norfluoksetinin yarý ömür-lerinin uzun olmasý nedeniyle idame tedavide plazma düzeylerinin aþýlmasý halinde depresif belirtilerin te-rapinin oldukça ileri dönemlerde yineleyeceði beklenir. Fenelzin ve tranilsipromin ile sabit düzeyde trombosit MAO engellenmesine (Mann 1983) ve yeterli serum imipramin düzeylerine karþýn (Cohen ve Baldessarini 1985a) antidepresan etkinin kaybolmasý nedeniyle farmakokinetik deðiþikliklerin her zaman depresyon yinelemesini açýklamadýðý da düþünülmektedir. Liter-atürde fenelzin ve tranilsipromin almakta iken tam olarak platelet MAO inhibisyonu saðlanmýþ olmasýna karþýn depresif belirtileri yineleyen olgular yayýnlan-mýþtýr (Mann 1983). Tedavinin baþlangýçtan itibaren 6-11. haftalar arasýnda (remisyondan 4-9 hafta sonra) etki kaybý ortaya çýkmýþtýr. Bazý olgularda tedaviye yanýt kaybý iki yýla dek uzamaktadýr. Yanýt kaybý olan olgular doz artýmýna yanýt verebilmektedir. 3 olguluk baþka bir seride birkaç ay ile 6 ay içinde (2 tanesi), diðeri 1 yýl sonra yinelemiþtir. Ýkinci yýla dek yanýt kaybý bildirilmiþtir.
Depresif alevlenme ya da yineleme bazý zararlý metabolitlerin birikimine baðlý olarak ortaya çýkabilir. Örneðin, norfluoksetin ya da norzimeldinin yüksek plazma seviyeleri ana ilaca alýnan antidepresan yanýt ile ters iliþkilidir (Montgomery ve ark. 1990). Her ne
kadar aralarýnda tam bir nedensellik iliþkisi olmasa da 10-hidroksinortriptilinin nortriptilinin antidepre-san etkilerini özellikle yaþlýlarda önleyebileceði yönünde kanýtlar elde edilmiþtir (Young ve ark. 1988). Örneðin, norfluoksetin aylarca birikip serotonerjik aþýrý uyarýlma yoluyla depresif belirtilerin yeniden baþlamasýný taklit edebilir. Zararlý bir metabolitin yük-sek düzeylerde olmasý metabolitin yarý ömründe bir artýþa da baðlý olabilir. Ayrýca ana ilacýn metabolizma hýzýndaki bir artýþ da ana ilacýn metabolite oranýný azaltabilir.
Plasebo Etkisinin Kaybý
Antidepresan alýrken iyileþme göstermiþ bazý hasta-larda gözlenen alevlenme ilaç toleransýna ya da ilaç etkilerine baðlanmýþtýr (Mann 1983, Cohen ve Baldessarini 1985a, Moldawsky 1985, Wessner ve Moyes 1988, Donaldson 1989). Bazý araþtýrmacýlar özgül olmayan plasebo etkisinin kaybýnýn bu alevlen-melerin bir kýsmýný açýkladýðýný ileri sürmüþlerdir. Plaseboya yanýt verenlerin prognozlarý ve iyileþmeyi izleyen ilk 6 hafta içinde sürdürüm tedavisine raðmen bir antidepresana ve plaseboya yanýt verenlerde alevlenme oranlarýnýn farklý olup olmadýðý konularýn-da tam bir görüþ birliði yoktur. Bir antidepresan kul-lanan hastalarda hangi orandaki alevlenme oran-larýnýn plasebo etkilerinin kaybýyla açýklanabileceði tartýþmalýdýr. Hastalarda bir antidepresan kullanýrken yineleme olmasýnýn önemli klinik yönleri vardýr. Klein ve arkadaþlarý tarafýndan gözden geçirilen 5 çalýþma-da ilaç teçalýþma-davisinin ilk 6 ayý içindeki ortalama yineleme oraný %19 olarak bildirilmiþtir. Bazý yinelemeler tedaviye uyumun iyi olmamasýna baðlý olabilir. Ayrýca iþ kaybý gibi yeni bir stres etkeni gerçek bir yinelemeyi andýran moral bozukluðuna neden olabilir. Bu yüzden yinelemenin olasýlýkla birçok nedeni vardýr. Eðer yineleme plasebo etkisinin kaybýna baðlý ise hastalar yeni ilaç tedavileri konusunda teþvik edilmelidir (Quitkin ve ark. 1993a).
Yapýlan bir çalýþmada plasebo alan hastalarýn %31'inde, imipramin alanlarýn %12'sinde ve fenelzin alanlarýn %9'unda 7-12 haftalýk evrede relaps olmuþ-tur. Alevlenmeleri yordayan iki farklý yöntem tedavinin ilk 3 ayý sýrasýnda ilaç alan hastalardaki alevlenmelerin önemli çoðunluðunun gerçek ilaç etki-lerinden çok özgül olmayan plasebo etkilerinin kaybý-na atfedilebileceðini göstermektedir (Quitkin ve ark. 1993a).
hakkýn-da çok az þey bilinmektedir. Bir ilaca yanýt verdiði kabul edilen hastalar rastlantýsal olarak ayný ilaca devam ettiðinde ya da daha sonra plasebo kullan-maya baþladýklarýnda plasebo kullanan hastalarda yineleme oranýnýn daha yüksek olduðu bulunmuþtur. Daha sonra plasebo almaya devam eden hastalarda plasebo ya da farmakolojik etkiler nedeniyle baþlangýçta iyileþme olabilir. Her iki grupta da yineleme etki kaybýna baðlý olabileceði için sadece far-makolojik etkinin kaybýna baðlý olan yinelemenin yor-danmasý güçtür (Quitkin ve ark. 1993a).
Ýlaç tedavisi sýrasýndaki plasebo etkilerinin kaybýna atfedilebilen yinelemeleri hesaplamak için iki model kullanýlmaktadýr.
Dýþlayýcý model: Bu modelde 6 haftadaki plaseboya yanýt verenlerin oraný o an ilaca yanýt verenlerdeki plaseboya yanýt oranýný yordar. Bu nedenle bu hesap-lanan oran 7-12 haftalarda plasebo alýrken yineleme olanlarýn oranýna uygulanýr. Sonuçta o an ilaca yanýt veren kiþilerde ne oranda 7-12. haftalarda sürdürme tedavisi alýrken yineleme geliþeðini yordamaya yarar. Örneðin, 100 hasta 1. haftada plasebo alýyorsa ve 6. haftaya kadar 20'si yanýt veriyorsa plasebo yanýt oraný %20'dir. Eðer 100 hasta bir ilaç alýyorsa ve 6. haftaya kadar 50'si yanýt veriyorsa bu 50 kiþiden 20'sinin plaseboya yanýt veren, 30'unun ise gerçek ilaç yanýt verenler olduðu kabul edilir.
Baðýmsýz model: Plasebo ve ilaç yanýtlarýnýn baðým-sýz olduðunu varsayarak, þayet plasebo grubunun %20'si ve ilaç yanýt verenlerin %50'si yanýt veriyorsa plasebo yanýt olasýlýðý %20'dir. Plaseboya yanýt veren-lerde yineleme tehlikesi ilaca yanýt verenveren-lerden üç misli daha fazladýr. Ýlaç ve plasebo kullanýrken geliþen relapslar için farklý prognozlarla farklý mekanizmalar olduðu düþünülmektedir. Ýlaç etkileriyle relaps iliþ-kisinin kesin olarak deðerlendirilmesi için aylarca gözlenmesi gerekir.
Ýmipramin için 7-12 haftalarda görülen yinelemelerin çoðunluðu plasebo etkilerinin kaybý ile açýklanmak-tadýr. Fenelzin için yinelemelerin %36'sýnýn plasebo et-kilerinin kaybýna baðlý olduðu hesaplanmýþtýr. Özgül ilaç etkilerinin mekanizmalarýný anlamak için ilaç uygulamasýnýn zamaný, ilaç alýp da plasebo yanýtýnýn olduðu düþünülen kiþilerde yinelemeyi yeterli bir süre gözleyebilmek amacýyla uzatýlmalýdýr. Eðer bu tedavinin ilk 3 ayý içinde olursa hastaya bunun gerçek bir ilaç etkisinin kaybý olmadýðý söylenebilir (Quitkin ve ark. 1993b).
Ýlaçla tedavi edilen hastalarda plaseboya yanýt verdik-leri varsayýlan kiþiverdik-leri tanýmlamanýn yöntemverdik-leri iyileþme hýzýnýn analiz edilmesi (ani ya da tedrici), iyileþmenin sürekli olup olmamasý ve iyileþmenin zamaný (erken: ilk 2 hafta içinde; gecikmiþ: 2 haf-tadan sonra) olarak belirlenmiþtir. Gerçek bir ilaç et-kisi denildiðinde geç baþlangýç ve yanýtýn sürekli olmasý akla gelmelidir (Quitkin ve ark. 1984, 1987, 1991a, b). Alevlenmelerin çoðu gerçek bir ilaç etki-sinin kaybýna baðlý deðildir. Plasebo gruplarýnda yanýt ani ve erken baþlar ve sürekli deðildir (Quitkin ve ark. 1991a, b). Plaseboya hýzlý yanýtlar plaseboya tedrici yanýtlardan daha az sürekli olmaya eðilimlidir. Plase-boya tedrici olan yanýtlarýn olasýlýkla kendiliðinden gerçekleþen yanýtlar olduðu düþünülmektedir. Plasebo yanýtlarýnýn önemli bir bölümü erken olur (Quitkin ve ark. 1993b). Aktif ilaca 1-2 haftalarda daha az oran-larda sürekli yanýt geliþir (Quitkin ve ark. 1984, 1987). Birinci haftada ilaç-plasebo farký olmazken, ikinci haf-tada çok az fark görülür (Quitkin ve ark. 1987). Aktif ilaca özellikle 2. haftadan sonraki yanýtlar daha sürekli olmaya eðilimlidir (Quitkin ve ark. 1984, 1987). Plasebo alan hastalarda hýzlý iyileþme nedeniyle tedrici iyilik hali olan hastalara göre ilk 6 hafta içinde iyilik halinin devam etmediði bulunmuþ-tur (Quitkin ve ark. 1991a). Ýlaca ilk 2 hafta içinde ani ve hýzlý yanýt gösteren hastalarda ilk 6 hafta içinde relaps daha fazla görülür (Quitkin ve ark. 1991b). 7-12 hafta içinde de ani baþlayan iyilik halinin sürekli olmadýðý hastalarda prognoz iyileþmenin tedrici olduðu hastalara göre daha kötü olur. Ýlaca yanýtýn sürekli olduðu hastalarda prognoz daha iyidir (Quitkin ve ark. 1991a).
Bu tür sýnýflandýrmalar plaseboya yanýt verenleri gerçek ilaca yanýt verenlerden ayýrdetmeye ve antidep-resanlarýn nasýl etki yaptýðýný anlamaya yardýmcý ola-caktýr. Bu tür veriler klinisyenin relapsýn nedenini belirlemeye ve gelecekteki tedavi planýný yapmaya yardýmcý olabilir.
Tanýmlanamayan Hýzlý Döngü
Tanýmlanamayan bipolar bozuklukta antidepresan-larýn yol açtýðý hýzlý duygudurum döngüsü eðer duygudurum yükselmeleri hafif ve maskeliyse yineleyen bir depresyonu taklit edebilir (Wehr 1985). Hurowitz ve Liebowitz (1993) hepsinde antidepresan-larýn kesilmesi gereken böyle 6 hasta taným-lamýþlardýr. Zetin ve arkadaþlarý (1983) kendi olgu serilerinde hýzlý döngüyü yineleyen depresyonlar için bir açýklama olarak ileri sürmüþlerdir.
Profilaksi Tedavisinin Yeterli Olmamasý
Birçok antidepresan tedavinin sürdürüm tedavisinde etkili olduðu gösterilmesine karþýn bazý istisnalar da vardýr. Örneðin nortriptilin gibi bazý antidepresanlar akut dönemde etkili olmasýna karþýn ayný hastalarda relaps ve nüksleri önlemede etkili olamayabilir. Tedavinin farklý evrelerinde farklý farmakodinamik mekanizmalar rol oynuyorsa bazý bireylerin akut tedavidekinden daha yüksek ya da düþük ilaç dozlarý-na gerek duyduðu düþünülebilir (Montgomery 1996). Ýlaç Tedavisine Baðlý Olarak Hastalýktaki Deðiþik-likler
Bir diðer olasýlýk da antidepresanlarla yapýlan tedavi-lerin bazý kiþilerde depresyonun fizyopatolojisinde temel deðiþiklikler meydana getirmesidir. Trisiklik antidepresan ilaçlarýn bipolar bozukluklarda olduðu gibi unipolar depresyonlarda da epizodlar arasýndaki süreyi kýsaltabileceði ileri sürülmüþtür. Hýzlý döngülü bipolar bozuklukta olduðu gibi sýk yineleyen unipolar depresyon (olasýlýkla ilaçla ortaya çýkan) hastalýðýn erken evrelerinin aksine farklý farmakolojik giriþimlere yanýt verebilir (Wehr 1985, Post ve Weiss 1989). Don-aldson (1989) MAO engelleyicilerine karþý geliþen tole-ransýn nörotransimetter sistemlerinde antipsikotik ilaçlarýn tardif diskenizi geliþmesine benzer þekilde uzun deðiþikliklere baðlý olduðunu ileri sürmüþtür. McGrath ve arkadaþlarý (1995) antidepresanlarla yapýlan bir tedavi döneminden sonra ilacýn doðrudan ya da dolaylý antidopaminerjik etkilerine baðlý olarak ortaya çýkan dopaminerjik etkide azalmanýn depresif belirtilerin yeniden baþlamasýna neden olduðunu belirtmiþtir.
Ýlaç Tedavisinden Baðýmsýz Olarak Hastalýktaki Deðiþiklikler
"Breakthrough" depresyon iskemik kalp hastalýðý gibi birincil fizyopatolojinin kötüleþmeye devam ettiði baþka hastalýklara benzetilebilir. Bu durumda hastalýðýn belirtileri olumsuz yan etkiler görünene kadar ilacýn arttýrýlmasýna yanýt verir. Bu hastalarýn bir kýsmý ilaç alýrken depresif olan hastalarý kapsar. Bazý hastalar ise doz arttýrýlmasýna raðmen remisyona girmeyebilir. Bu olgularda sürdürüm antidepresan tedaviler, hastalýðýn þiddetinin artmasý veya duraðan-lýðýnýn azalmasýna neden olacak þekilde etkisini yitir-miþ olabilir (Rapport ve Calabrese 1993, Post ve Weiss 1989, Post ve ark. 1986). Yineleyici unipolar depres-yonlarda erken dönemlerde etkili olan farmakolojik tedavi sonraki dönemlerde daha az etkili olur. Benzer
bir þekilde ayný bireydeki farklý major depresyon epi-zodlarý farklý terapilere yanýt verebilir.
Ýlaç baðýmlýlýðý tolerans, duyarlýlaþma, baðýmlýlýk ve yoksunluk terimleriyle açýklanýr. Tolerans bir ilacýn ayný dozlarda sürekli uygulanmasýnýn azalan bir etki göstermesi ya da ayný etkiyi elde etmek için ilaç dozu-nun arttýrýlmasý gereksinimidir. Duyarlýlaþma ya da "ters tolerans" tersi bir durumu ifade eder. Bu durum-da ayný ilacýn sürekli verilmesi etkinin artmasýna yol açar. Ayný ilaç birçok farklý etkilerine ayný zamanda tolerans ve duyarlýlaþma ortaya çýkarabilir. Baðýmlýlýk yoksunluk sendromundan uzak durmak için ilaç kul-lanmaya devam etme gereksinimi olarak tanýmla-nabilir. Sürekli ilaç kullanýlmasýna karþý bu yanýtlarýn tümü ilacýn belli beyin bölgelerinde neden olduðu moleküler ve hücresel uyumlarla gerçekleþir. Tolerans, duyarlýlaþma, baðýmlýlýk ve yoksunluk sadece baðým-lýlýk yapan ilaçlarla deðil, klonidin, propranolol, trisik-lik antidepresanlar gibi baðýmlýlýk yapmayan ilaçlarla da ortaya çýkabilir.
Bu tür klinik sorunlardan sorumlu nörobiyolojik deðiþikliklerin tipleri henüz pek bilinmemektedir. Örneðin ilaç arama ilaç baðýmlýlýðý ve yoksunlukla bir-likte bulunan disfori ve anksiyete gibi belirtilerin altýnda yatan uyumsal deðiþiklikleri kapsar.
Tolerans ve Baðýmlýlýkta Sinaps
Antidepresanlarýn tedavinin belli dönemlerinde et-kisinin kaybolmasýnýn nedenleri tartýþýlýrken kötüye kullanýlan ilaçlarýn beyin üzerindeki farmakolojik et-kilerinin de ele alýnmasý uygun olacaktýr. Bilindiði gibi bu tür ilaçlar ve santral sinir sistemi (SSS) üzerinde etki yapan diðer ilaçlarýn akut etkileri genel olarak sinaps üzerinde olmaktadýr. Bütün bu ilaçlar baþlan-gýçta sinapsta bulunan nörotransmitterin miktarýný deðiþtirerek ya da belli nörotransmitter reseptörleriyle etkileþerek etki yaparlar. Bu ilaçlarýn beyinde baþlan-gýçta farklý nörotransmitter ve reseptör sistemlerini etkilemesi bu ilaçlarýn akut olarak yarattýðý farklý et-kileri açýklar. Örneðin, beyin sapý ve spinal kordda oldukça yüksek opiyat reseptörlerinin bulunmasý opi-yatlarýn neden solunum ve bilinç düzeyi üzerindeki derin etkilerini açýklar. Bunun tersine kardiyak iþlev-lerin düzenlenmesinde noradrenerjik mekanizmalarýn önemi kokainin neden ciddi kardiyotoksik etkiler gösterebileceðini açýklar.
Kötüye Kullanýlan Ýlaçlarýn Uzun Vadeli Hedefleri Olarak Moleküler ve Hücresel Uyum
ilacýn akut farmakolojik etkileri ilacýn uzun vadedeki etkilerini yeterince açýklamaz. Bir nörondaki her süreç nörotransmitter-reseptör aktivasyonundan etkilenebi-lir. Nörotransmitter-reseptör aktivasyonunun bir hedef nöron üzerinde sadece iyon kanallarýný ve anlýk elek-triksel özellikleri düzenlemekten daha fazla etkileri vardýr. Bu tip etkiler nöronda bulunan proteinlerin iþlevsel etkinliðini etkileyerek ya da protein miktarýný etkileyerek düzenlenir. Nörotransmitter-reseptör akti-vasyonu bu farklý etkilerini G proteinleri ve ikincil mesaj taþýyýcýlarý ile protein fosforilasyonu içeren hücre içi mesaj taþýyýcýlarý ile oluþturur (Nestler 1994). Protein fosforilasyon fosfat gruplarýnýn proteinlere protein kinazlar ile eklendiði ya da proteinlerden pro-tein fosfatazlar ile kaldýrýldýðý bir süreci tanýmlar. Nörotransmitter enzimlerinin ve taþýyýcý proteinlerin fosforilasyonunun deðiþmesi presinaptik reseptörler-de etki yapan nörotransmitterlerin hücre terminalle-rinde sentez ve depolanmasýný düzenleme yeteneðini ayarlayabilir. Sinaptik vezikülün eþlik ettiði proteinle-rin deðiþmiþ fosforilasyonu nörotransmitterleproteinle-rin pre-sinaptik sinir uçlarýndan salýnýmýný düzenleme yete-neðini düzenleyebilir. Reseptörlerin ve iyon kanallarý-nýn deðiþmiþ fosforilasyonu nörotransmitterlerin he-def nöronlarýnýn fizyolojik duyarlýlýðýný ayný ya da farklý nörotransmitter uyarýlarýna deðiþtirme yeteneði-ni düzenleyebilir. Son olarak nükleer ya da ribozomal proteinlerin deðiþmiþ fosforilasyonu nörotransmitter-lerin gen transkripsiyonunu ve protein sentezini, dola-yýsýyla hedef nöronlardaki çeþitli protein tiplerinin toplam miktarlarýný deðiþtirme yeteneðini düzenleye-bilir.
Ýlacýn sürekli verilmesine yanýt olarak ilaç baðým-lýlýðýnýn birçok özelliðinin yavaþ yavaþ geliþmesi ve bu deðiþikliklerin ilacýn kesilmesinden çok sonra bile devam etmesi göz önüne alýndýðýnda gen ekspresyonu ve protein sentezi ile ilgili mekanizmalar maddenin sinir sistemi üzerindeki uzun vadeli etkileriyle iliþki-lidir (Nestler 1992, Nestler ve ark. 1993). G protein-lerinin nörotransmitter düzenlemesi ve ikincil mesaj taþýyýcýlarýna baðýmlý protein fosforilasyonu bir nöro-nun hücre içi düzenleyici yapýsýnýn küçük bir parçasýdýr. Nöronlar ayný zamanda nörotrofinler ve diðer büyüme etkenleri için reseptör olarak görev yapan yüksek protein tirozin kinaz düzeylerini ifade eder. Büyüme etkenleri nöronal geliþimde önemli bir rol oynar.
Ayrýca nöronlar hücre dýþý uyarýlarla doðrudan düzen-lenmeyen yüksek protein kinaz düzeyleri içerirler,
fakat bu uyarýlar tarafýndan ikincil mesaj taþýyýcýlarý ve büyüme faktörüne baðýmlý yolaklar aracýlýðý ile et-kilenir.
Ýlaçlarýn sürekli olarak uygulanmasýnýn tolerans, duyarlýlaþma, baðýmlýlýk, yoksunluk ve baðýmlýlýktan sorumlu olan beyindeki birçok moleküler ve hücresel uyumlarý tetiklediði varsayýlan bu hücre içi yolaklarýn sürekli olarak bozulmasýna neden olmasý beklenebilir. Opiyat baðýmlýlýðý ve yoksunluðunda lokus seruleusun (LS) önemli bir rolü hem davranýþsal hem de elektrofizyolojik düzeylerde olur (Nestler 1992, Nestler ve ark. 1993, Rasmussen ve ark. 1990). LS opiyat baðýmlýlýðýnda rol oynayan protein fosforilas-yon sistemleri ve siklik AMP ikincil mesaj taþýyýcýlarýn-da uyum mekanizmalarý geliþir. LS moleküler, hücre-sel ve davranýþsal deðiþikliklerin eþlik ettiði opiyat baðýmlýlýðýnýn olduðu iyi tanýmlanmýþ bir nöral sis-temdir. Kronik ilaç uygulamasýna benzer moleküler uyumlar ilaç pekiþtirmesi ve aramasýna eþlik eden beyin bölgelerinde geliþtiði için LC ilaç baðýmlýlýðýnýn motivasyonla ilgili yönlerinin altýnda yatan moleküler mekanizmalarla ilgili araþtýrmalara rehberlik edecek bir model sistem olarak hizmet edebilir. Akut olarak opiyatlar LS nöronlarýný K+kanalýnýn aktivasyonu ve
Na+ akýmýnýn inhibisyonu ile inhibe eder (Alreja ve
Aghajanian 1991). Her iki etki de G proteinleri ile olur. Opiyatlar akut olarak ayrýca LS'deki adenilat siklaz aktivitesini (Beitner ve ark. 1989) ve siklik-AMP baðýmlý protein fosforilasyonu (Guitart ve Nestler 1989) inhibe eder.
Kronik olarak LS nöronlarý opiyatlarýn bu akut inhibitör etkilerine karþý tolerans geliþtirirken nöronal aktivite ilaçtan önceki düzeylerine doðru düzelme gösterir (Aghajanian 1978, Christie ve ark. 1987). Opiyat tedavisinin ani olarak kesilmesi nöronal ateþleme oranlarýnda ilaçtan önceki düzeylerin üze-rinde bir artýþa neden olur (Aghajanian 1978, Ras-mussen ve ark. 1990). Opiyatlarýn LS nöronlarý üze-rindeki akut elektrofizyolojik etkilerinde G proteinleri ve siklik-AMP yolaklarýnýn rolü düþünüldüðünde, bu yolaklar boyunca bulunan intrasellüler mesaj taþýyýcý sistemlerde uzun-vadeli uyumlar bu deðiþikliklerin tolerans, baðýmlýlýk ve yoksunlukta rol oynayýp oyna-madýðýný belirlemek için çalýþýlmýþtýr. Kronik opiyat uygulamasýnýn LS Gi ve Go düzeylerini (Nestler ve ark. 1989), adenilat siklaz (Duman ve ark. 1988), siklik-AMP baðýmlý protein kinaz (Nestler ve Tallman 1988) ve protein kinaz için çeþitli fosfoprotein substratlarýný arttýrdýðý gösterilmiþtir (Guitart ve Nestler 1989).
Kronik ilaç uygulamasýndan sonra mezolimbik dopamin sistemindeki uyumlar
Farklý beyin bölgeleri ilaç baðýmlýlýðýnýn fiziksel ve motivasyonel belirtilerine aracýlýk eder. Ýlaç baðým-lýlýðýnýn eþlik ettiði motivasyonel belirtiler ventral tegmental alan (VTA) ve nükleus akümbens (Nac) gibi pekiþtirmenin iliþkili olduðu beyin bölgelerinin nor-mal iþlevlerindeki ilacýn indüklediði uyumlardan sonuçlanýr. Kronik ilaç uygulamalarý VTA dopamin nöronlarýnda moleküler ve sellüler düzeylerde ve Nac'deki hedef nöronlarda adaptasyonlar yaratýr. Bu durum ilaç baðýmlýlýðýna eþlik eden davranýþsal
duyarlýlaþma ve toleransýn altýnda yatan mekaniz-malardýr (Nestler 1992, Nestler ve ark. 1993). Klinik Görüþler
Bu gözden geçirme çalýþmasýyla bu konuda çok önem-li araþtýrma alanlarý olduðunu düþünüyoruz. Antide-presanlarda etki kaybýnýn etiyolojisi, gidiþi ve sonuçlarýnýn araþtýrýlmasý için geniþ örneklemlerle yapýlacak laboratuvar, moleküler ve klinik araþtýr-malara gereksinim vardýr. Bu tür çalýþmalar antidep-resan kullanýmý sýrasýnda ortaya çýkan etki kaybýnýn klinik ve farmakolojik nedenleri ile ilgili önemli bil-giler edinilmesi saðlayacaktýr.
Aghajanian GK (1978) Tolerance to locus coeruleus neurons to morphine and suppression of withdrawal response by cloni-dine. Nature, 267: 186-188.
Alreja M, Aghajanian GK (1991) Pacemaker activity of locus coeruleus neurons: whole-cell recordings in brain slices show dependence on cAMP and protein kinase A. Brain Res, 556: 339-343.
Alreja M, Aghajanian GK(1993) Opiates suppress a resting sodium-dependent inward current in addition to activating an outward potassium current locus coeruleus neurons. J Neu-rosci, 13:3525-3532, 1993
Altamura A, Montgomery S, Wernicke J (1988) The evidence for 20 mg a day of fluoxetine as the optimal dose in the treat-ment of depression. Br J Psychiatry, 153 (Suppl 3): 109-112. Beitner D, Duman RS, Nestler EJ (1989) A novel action of mor-phine in the rat locus coeruleus: persistent decrease in adeny-late cyclase. Mol Pharmacol, 35: 559-564.
Brion S, Orssaud E, Chevalier J ve ark. (1987) Interaction between cotrimaxazole and antidepressant agents. Encephale, 13: 123-126.
Byrne SE, Rothschild AJ (1998) Loss of antidepressant effica-cy during maintenance therapy: possible mechanisms and treatments. J Clin Psychiatry, 59: 279-288.
Cain JW (1992) Poor response to fluoxetine: underlying depression, serotonergic overstimulation, or a "therapeutic window". J Clin Psychiatry, 53: 272-277.
Chisholm DD (1986) Change in serum antidepressant level at a constant dose of medication (letter). Am J Psychiatry, 143: 388.
Christie MJ, Williams JT, North RA (1987) Cellular mechanisms of opioid tolerance: studies in single brain neurons. Mol Phar-macol, 32: 633-638.
Cohen B, Baldessarini R (1985a) Tolerance to therapeutic effects of antidepressants. Am J Psychiatry, 142: 489-490. Cohen B, Baldessarini R (1985b) Tolerance to antidepressants (letter). Am J Psychiatry, 142: 1520.
Donaldson SR (1989) Tolerance to phenelzine and subsequent refractory depression: three cases. J Clin Psychiatry, 50: 33-35.
Doogan D, Caillard V (1992) Sertraline in the prevention of depression. Br J Psychiatry, 160: 217-222.
Duman RS, Tallman JF, Nestler EJ (1988) Acute and chronic opiate-regulation of adenylate cyclase in brain: specific effects in locus coeruleus. J Pharmacol Exp Ther, 246: 1033-1039. Fava M, Rappe SM, Pava JA ve ark. (1995) Relapse in patients on long-term fluoxetine treatment: response to increased flu-oxetine dose. J Clin Psychiatry, 56: 52-55.
Fichtner C, Jobe T, Braun B (1991) Does fluoxetine have a ther-apeutic window. Lancet, 338: 520-521.
Guitart X, Nestler EJ (1989) Identification of morphine- and cyclic AMP-regulated phosphoproteins (MARPPs) in the locus coeruleus and other regions of the rat brain: regulation by acute and chronic morphine. J Neurosci, 9: 4371-4387. Hurowitz G, Liebowitz M (1993) Antidepressant-induced rapid cycling: six case reports. J Clin Psychopharmacol, 13: 52-56. Lieb (1990) Antidepressant tachyphylaxis (letter). J Clin Psy-chiatry, 51: 36.
Mann JJ (1983) Loss of antidepressant effect with long-term monoamine oxidase inhibitor treatment without loss of monoamine oxidase inhibition. J Clin Psychopharmacol, 3: 363-366.
McGrath P, Quitkin F, Klein D (1995) Bromocriptine treatment of relapses seen during selective serotonin re-uptake inhibitor treatment of depression. J Clin Psychopharmacol, 15: 289-291. Moldawsky RJ (1985) Tolerance to antidepressants (letter). Am J Psychiatry, 142: 1519.
Montgomery S, Dufour H, Brion S ve ark. (1988) The prophy-lactic efficacy of fluoxetine in unipolar depression. Br J Psy-chiatry, 153: 69-73.
Montgomery S, Baldwin D, Shah ve ark. (1990) Plasma-level response relationships with fluoxetine and zimeldine. Clin Neuropharmacol, 13(Suppl 1): 71-75.
Montgomery SA (1996) Efficacy in long-term treatment of depression. J Clin Psychiatry, 57(Suppl 2): 24-30.
Nestler EJ, Tallman JF (1988) Chronic morphine treatment increases cyclic AMP-dependent protein kinase activity in the rat locus coeruleus. Mol Pharmacol, 33: 127-132.
Nestler EJ, Erdos JJ, Terwilliger RZ ve ark. (1989) Regulation of G-proteins by chronic morphine treatment in the rat locus coeruleus. Brain Res, 476: 230-239.
Nestler EJ (1992) Molecular mechanisms of drug addiction. J Neurosci, 12: 2439-2450.
Nestler EJ, Hope BT, Widnell KL (1993) Drug addiction: a model for the molecular basis of neural plasticity. Neuron, 11: 995-1006.
Nestler EJ (1994) Molecular neurobiology of drug addiction. Neuropsychopharmacology, 11: 77-87.
Pitchot W, Gonzales-Moreno A, Ansseau M (1992) Therapeutic window for 5-HT reuptake inhibitors (letter). Lancet, 339: 689. Post RM, Rubinow D, Ballenger J (1986) Conditioning and sen-sitisation in the longitudinal course of affective illness. Br J Psychiatry, 149: 191-200.
Post RM, Weiss SRB (1989) Sensitization, kindling, and anti-convulsants in mania. J Clin Psychiatry, 50(Suppl): 23-30. Quitkin FM, Rabkin JG, Ross D ve ark. (1984) Identification of true drug response to antidepressants: use of pattern analysis. Arch Gen Psychiatry, 41: 782-786.
Quitkin FM, Rabkin JG, Markowitz JM ve ark. (1987) Use of pattern analysis to identify true drug response: a replication. Arch Gen Psychiatry, 44: 259-264.
Quitkin FM, Rabkin JG, Stewart JW ve ark. (1991a) Hetero-geneity of clinical response during placebo treatment. Am J Psychiatry, 148: 193-196.
Quitkin FM, McGrath PJ, Rabkin JG ve ark. (1991b) Different types of placebo response in patients receiving antidepres-sants. Am J Psychiatry, 148: 197-203.
Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ ve ark. (1993a) Loss of drug effects during continuation therapy. Am J Psychiatry, 150: 562-565.
Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ ve ark. (1993b) Further evidence that a placebo response to antidepressants can be identified. Am J Psychiatry, 150: 566-570.
Rapport DJ, Calabrese JR (1993) Tolerance to fluoxetine (let-ter). J Clin Psychopharmacol, 13: 361.
Rasmussen K, Beitner-Johnson D, Krystal JH ve ark. (1990) Opiate withdrawal and the rat locus coeruleus: behavioral, electrophysiological, and biochemical correlates. J Neurosci, 10: 2308-2317.
Wehr T (1985) Tolerance to antidepressants. Am J Psychiatry, 142: 1519-1520.
Wessner R, Moyes R (1988) Tolerance to the therapeutic effect of phenelzine in patients with panic disorder. J Clin Psychiatry, 49: 450-451.
Young R, Alexopulos G, Shindledecker R ve ark. (1988) Plasma 10-hydroxynortryptiline and therapeutic response in geriatric depression. Neuropsychopharmacology, 1: 213-215.
Zetin M, Aden G, Moldawdsky R (1983) Tolerance to amoxap-ine antidepressant effects. Clin Ther, 5: 638-643.
