Genel Oturum1sunular›

(1)

23.ANKEM ANT‹B‹YOT‹K VE KEMOTERAP‹ KONGRES‹, ÇEﬁME-‹ZM‹R, 28 MAYIS – 01 HAZ‹RAN 2008

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):9-25

Genel Oturum 1 sunular›

B‹LG‹SAYARDAN RAFLARA ANT‹B‹YOT‹K Yöneten: Sercan ULUSOY

•Antibiyotik gelifliminde araflt›rma aflamalar›

Dilek ARMAN

•Beﬂeri t›bbi ürünlerin dünyada ve Türkiye’de ruhsatland›rma süreçleri

Halil KURT

•Biyoyararlan›m, biyoeﬂde¤erlik ve biyobenzerlik M.O¤uz GÜÇ

(2)

ÖZET

Yeni ilaçlar›n sa¤lanabilmesi için belirgin olarak biribirinden ay›r›labilecek iki aflama söz konusudur: ilac›n keflfi ve gelifltirilmesi. Keflif aflamas› kendi içinde hedef saptanmas›, önilaç keflfi ve bunun optimizasyonu aflamalar›n› içerir. Keflif aflamas›n›n son ürünü klinik öncesi bir ilaç aday›d›r. Bu klinik öncesi ilaç aday›n›n kullan›l›ma sunulabilir ilaç haline gelmesi için klinik öncesi ve klinik araflt›rma aflamalar›n› baflar› ile geçmesi gereklidir. Günümüzde keflif aflamas›ndan sonra, klinik aflamalardan önce gerçeklefltirilen mikrodoz ya da Faz 0 araflt›rmalar› yap›lmakta; daha sonra bunu Faz 1, Faz 2, Faz 3 olarak aflamaland›r›lan klinik araflt›rmalar izlemektedir. Bu süreç kimi zaman 10-15 y›l› bulabilmektedir.

Anahtar sözcükler: antibiyotik keﬂfi, klinik fazlar, klinik öncesi fazlar SUMMARY

Research Steps in Antimicrobial Drug Development

Desired process to get a new drug is often viewed as composed of two clearly distinct sequential stages: the discovery and development stages. The discovery stage is dominated by research that includes a target discovery phase and subsequent lead discovery and lead optimization phases. The desired end product of the discovery stage is a preclinical drug candidate.

The preclinical drug candidate must then successfully pass preclinical and clinical phases before becoming a drug suitable for commercialization. Microdose or Phase 0 research is done after the discovery of a drug candidate before the clinical phases, followed by the clinical stages Phase 1, Phase 2 and Phase 3. This entire process may take as long as 10 or 15 years.

Keywords: clinical phases, discovery of antibiotics, preclinical phases

ANT‹B‹YOT‹K GEL‹fi‹M‹NDE ARAfiTIRMA AfiAMALARI

Dilek ARMAN

Gazi Üniversitesi T›p Fakültesi, Enfeksiyon Hastal›klar› ve Klinik Bakteriyoloji Anabilim Dal›, ANKARA [email protected]

ANKEM Derg 2008;22(Ek 2):10-13

‹laç bulma ve gelifltirme yeni ilaç ve teda- vilerin keflfedilmesi demektir. Araflt›rma-gelifltirme (AR-GE) çal›flmalar› sonras›nda hizmete sunulan yeni tedaviler sayesinde, insanlar›n ömürleri uzamakta, yaflam kaliteleri artmakta ve ölümcül hastal›klarla savafl›mda önemli yol- lar katedilmektedir. Gelifltirilen her ilaç veya afl›n›n kullan›m› ile koruyucu, tedavi edici veya hastal›¤›n belirti ve bulgular›n› azalt›c› bir etki- nin elde edilmesi gerekmektedir^(9,14). AR-GE, tedavide kullan›lacak endikasyon alan› ya da alanlar› hedeflenmifl yeni moleküllerin keflfin- den, bunlar›n etkin ve ruhsatl› bir ilaç formu olarak sa¤l›k otoritesince tan›nmas› ve denet- lenmesini içeren her türlü yöntem ve uygulama- y› içinde bar›nd›ran bir süreçtir. Bu nedenle yeni ilaç bulma ve gelifltirme süreci çok pahal›,

uzun, karmafl›k ve çok riskli bir süreçtir. Genel olarak kabul edilen 10,000 kimyasal bileflikten ancak birinin hastaya ulaflabilece¤idir. Bir ilac›n düflünce aflamas›ndan piyasaya ç›kma aflamas›- na kadar geçen süre ortalama 10-15 y›ld›r ve yaklafl›k 1 milyar dolara mal olmaktad›r^(4,13). Örne¤in daptomisin 1980’lerde keflfedilmifl, 1990’lar›n bafllar›nda gelifltirilmifl; 1997’de li- sans alm›flt›r⁽³⁾.

Bakteriyel direnç geliflimi günümüzde yeni antibiyotiklerin gelifltirilmesini gerekli hale getirmektedir. Ne yaz›k ki, yaklafl›k elli y›ll›k bu anlamdaki parlak dönemden sonar, bugün çok az firma antibiyotik gelifltirme çal›flmalar›n› sür- dürmektedir⁽⁴⁾. FDA taraf›ndan onaylanan ilaç- lar›n de¤erlendirildi¤i araflt›rmada 1998-2002 döneminde 1983-1987 dönemine göre % 56

(3)

oranda daha az antibakteriyel ilac›n onayland›-

¤›; onaylanan toplam 506 ilac›n sadece 6’s›n› antibakteriyel ajanlar›n oluflturdu¤u belirlenmifl- tir⁽¹³⁾. Bunda hem bir ilaç eldesi için gereken sü- recin uzunlu¤u, güçlü¤ü ve maliyeti, hem de k›- s›tl› sürelerle kullan›lan antibiyotiklerden bekle- nen kârl›l›¤›n düflük olmas› etkili gibi görün- mektedir⁽⁵⁾.

‹laç geliﬂtirme süreci

Yeni ilaç gelifltirmek için etkin maddenin bulunmas›, bulunan etkin maddenin klinik ön- cesi ve klinik aflamalar›n› geçmesi gerekir. ‹laç gelifltirme süreci birkaç ana aflamadan olu- flur^(9,14):

1. Etkin maddenin bulunmas› (keﬂif) 2. Klinik öncesi çal›ﬂmalar

3. Klinik çal›ﬂmalar 4. Onay.

Etkin maddenin bulunmas›

Rasyonel ilaç gelifltirme; hastal›k veya biyolojik prosesin temel mekanizmalar›n›n anlafl›lmas›, bilinen tedavi araçlar›n›n farmakolojik etkilerinin anlafl›lmas› ve rastgele tarama ve genifl biyolojik tarama ifllemlerinin yap›lmas› ile olur⁽⁹⁾.

‹lac›n keflfinde ilk aflama istenen biyolojik özellikleri gösteren bileflenlerin bulunmas› için birçok maddenin taranarak sonuçta yeni aktif bileflenlerin teflhisidir. Bu aktif bileflenlerin kay- na¤› bitkiler, hayvanlar veya mantarlar gibi do-

¤al veya sentetik olabilir. ‹lac›n keflfinin ikinci aflamas›nda, bilefli¤in biyolojik özelliklerini gelifltirmek için, sentetik olarak de¤ifltirilmesi gerekmektedir. En güçlü, en seçici, en iyi farmakokinetik özelliklere sahip ve en az toksik "bafllan- g›ç bileflikleri"nin bulunmas›nda bu aflama önemlidir ve optimizasyon olarak tan›mlan›r.

Bundan sonra uygun ilaç formülasyonunun ge- liﬂtirilmesi aﬂamas› gelecektir.

Günümüzde mevcut antibiyotikler genel olarak logaritmik olarak ço¤alan mikroorganiz- malar üzerine etkin olan moleküllerdir. Do¤al bileflik olan penisilin bilimsel gözlemleme yolu ile keflfedilmifltir. Bu temel bileflikten yola ç›k›- larak kimyac›lar taraf›ndan amoksisilin geliflti- rilmifltir. Prontosil, metronidazol, izoniyazid,

oksazolidinon gibi do¤al olmayan, kimyasal yolla elde edilen antibiyotikler de söz konusudur⁽⁴⁾. Bugün eldeki antimikrobiyallerden mo- difikasyon yaparak yenilerini elde etmenin ne- redeyse olana¤› kalmam›fl ve son 40 y›lda sadece siklik lipopeptid ve oksazolidinon olmak üzere iki yeni molekül pazara sunulabilmifltir⁽⁷⁾. Günümüzde genom teknolojisi üzerinde çal›fl›l- maktaysa da henüz bu yolla gelifltirilip kullan›- ma sunulmufl bir ajan söz konusu de¤ildir. Bu flekilde kültürde üretilemeyen bakterilerden elde edilen genom parçalar›n›n rekombinan DNA teknolojileri kullan›larak klonlanmas› üzerinde çal›fl›lmaktad›r. Dura¤an fazda bakteriye etkili antibiyotik aray›fl›, hayvanlarda kullan›m alan›

bulan bakteriyofajlar ve sidorofor biyosentez in- hibitörlerinin gelifltirilmesi de farkl› araflt›rma alanlar›n› oluflturmaktad›r^(4,10-12).

Preklinik (klinik öncesi) faz

Keﬂif döneminde seçilen kimyasal bileﬂik- ler “klinik öncesi faz”a al›n›rlar. Sentez veya do-

¤al kaynaklar ile elde edilen herhangi bir ilac›n (kimyasal maddenin), insanlarda ilk kez denen- mesinden önce ilaç deney hayvanlar› üzerinde kullan›l›r. Klinik öncesi fazlardan tarama testle- ri (madde belirleme) izole organlar, reseptör ve enzim preparatlar›nda yap›lan in-vitro deneylerle, farmakolojik, farmakokinetik ve farmasö- tik incelemeler canl› hayvanlarda (in-vivo) yap›- lan deneylerle ve toksisite genellikle s›çan, fare ve köpeklerde yap›lan deneylerle araﬂt›r›l›r.

Amaç, laboratuvarda yap›lan deneylerle kimyasal maddenin insana uygulanmak için uygun olup olmad›¤›n›n belirlenmesidir⁽¹⁴⁾.

Günümüzde “klinik öncesi ve klinik fazlar”da yap›lmas› gereken çal›ﬂmalar yasa koyu- cular taraf›ndan düzenlenmektedir. “Internatio- nal Conference on Harmonization (ICH)”

(Uluslararas› Uyumland›rma Konferans›) olarak bilinen k›lavuz, bu alandaki tüm çal›ﬂmalar›

standardize etmek amac› ile geliﬂtirilmiﬂtir.

Klinik fazlar

Klinik çal›ﬂmalar esas olarak dört fazda yap›l›r⁽¹⁴⁾. Tüm klinik çal›ﬂmalarda “Good Cli- nical Practice-‹yi Klinik Uygulamalar (GCP)”

kurallar›na uyulmas› zorunludur. Ancak kulla-

11

(4)

n›labilme potansiyeli gösteren, preklinik çal›ﬂ- malar› baﬂar› ile tamamlayan ilaçlar (kimyasal maddeler) insanlar üzerinde kullan›labilir.

Faz 0 (mikrodoz çal›ﬂmalar›)

‹laç olmas› amac› ile gelifltirilen her 10 mo- lekülden dokuzu insan çal›flmalar›nda baflar›s›z olmaktad›r. Bu dönemin k›salt›lmas› ve belki de preklinik döneme yans›t›lmas› amac› ile son y›l- larda mikrodoz çal›flmalar› gerçeklefltirilmekte- dir. Faz 0 ya da mikrodoz çal›flmalar›nda amaç ilac› etkisini gösterdi¤i ya da metabolize edildi-

¤i moleküler düzeyde izleyebilmektir⁽¹⁾. Tan›m olarak ilac›n farmakolojik etki gösterdi¤i dozun 1/100’ünün alt›ndaki dozlar (maks <100 μg) kullan›larak ve genellikle 6 sa¤l›kl› gönüllüde gerçeklefltirilmektedir. Karbon 14 iflaretli ilaç aday› moleküllerin kitle spektrofotometre akse- leratörü veya pozitron emisyon tomografisi gibi ileri görüntüleme yöntemleri kullan›larak, insan vücudunda nas›l metabolize oldu¤u gösterile- bilmektedir. ‹ngiltere, ABD ve ‹sviçre’de bu flekilde çal›flmalar henüz bafllam›flt›r. Erken Faz 1 çal›flmalar da denebilmektedir.

Faz 1 (klinik farmakolojik çal›ﬂmalar)

Faz 1 çal›ﬂmalar genellikle sa¤l›kl› 20-80 gönüllüde, 9-18 ay sürede özel hastane birimle- rinde yap›l›r. Güvenlilik ve toksisite yönünden uygun doz aral›¤›n›n saptanmas› amaçlan›r. Bu faz›n ana amac› “güvenlilik ve toksisite yönün- den” uygun doz aral›¤›n›n saptanmas›d›r.

Faz 2 (erken terapötik çal›ﬂmalar)

Faz 2 çal›ﬂmalar genellikle 100-300 aras›

hasta gönüllüde, 1-3 y›l (ortalama 2 y›l) devam eden nispeten k›sa süreli çal›flmalard›r⁽²⁾. Bu fazda esas olarak “etkililik ve güvenlilik” arafl- t›r›lmaktad›r. Çal›flman›n kontrollü olmas› flart de¤ildir. Faz 2a için ”konseptin kan›tlanmas›”

da denilmektedir⁽¹⁴⁾. 25-75 hastada gerçekleflti- rilir. Amaç doz-yan›t iliflkisinin araflt›r›lmas›, doz aral›¤›n›n ve s›kl›¤›n›n saptanmas›d›r. Faz 2b’de ise 50-200 hasta gönüllüde yap›lan kon- trollü çal›flmalar ile ilac›n etkilili¤inin mutlaka gösterilmesi hedeflenir. ”Pivotal” çal›flmalar da denir. Faz 3 çal›flmalar›n fizibilitesini ortaya koymay› da sa¤lar⁽²⁾.

Faz 3 (yayg›n terapötik çal›ﬂmalar)

Faz 3 çal›ﬂmalar, 1000-3000 hasta gönüllü- de 3-4 y›l süren, genellikle çok merkezli, çok uluslu, randomize, çift kör nitelikli çal›ﬂmalar- d›r. Bu faz›n ana amac› “etkinli¤in kan›tlanmas›

ve yan etkilerin izlenmesi”dir. Yeni ilac›n stan- dart tedavi ya da plaseboya karfl› etkilili¤inin araflt›r›ld›¤› çal›flmalard›r.

Faz 4 (pazarlama sonras› çal›ﬂmalar)

Ruhsat alm›fl bir ilaç ile yap›lan genifl amaçl› pazarlama sonras› izlem çal›flmalar›d›r.

Klinik çal›ﬂmalar s›ras›nda ortaya ç›kmayan yan etkiler bu araﬂt›rmalar s›ras›nda rapor edilebilir.

Bu çal›ﬂmalar›n ana amac› “uzun süreli güveni- lirlik” verilerinin toplanmas›d›r.

‹laç gelifltirme süreci ilac›n patent ömrü boyunca sürer. ‹laç kullan›ma girdikten sonra yeni endikasyonlarda kullan›lmas› için yap›lacak çal›flmalar da ayn› kurallara uyularak yap›- l›r. Yeni doz ve formülasyon gelifltirilmesi de onaydan sonra araflt›r›labilir.

Klinik araﬂt›rmalar›n ülkemiz için önemi Türkiye klinik araﬂt›rmalarda, uluslararas›

standartlar› karfl›lamak bak›m›ndan çok uzun bir yol katetmifltir⁽⁶⁾. 1993 klinik araflt›rmalar yönetmeli¤i 1995’te ‹yi Klinik Uygulamalar K›- lavuzu ile desteklenmifltir. Türkiye için yeni ilaç keflfetmek yak›n gelecekte pek olas› görülme- mektedir. Yeterince devlet deste¤inin olmama- s›, ilaç araflt›rma onay süresinin uzun omas›, keflif ve araflt›rmalar›n çok maliyetli olmas›, en- düstrinin araflt›rma için gerekli meslek ihtisas gruplar›na ve teknolojik donan›ma sahip olma- y›fl› gibi nedenler bu olumsuz tabloda pay sahi- bi olabilir.

Ancak gönüllülerin çoklu¤u, ilaç yat›r›m- lar›n›n art›fl›, pazar büyüklü¤ü, uluslaras› stan- dartlara uyum, tesis altyap›s›, araflt›rmac› kad- rosu yönünden Türkiye klinik araflt›rmalar yö- nünden oldukça avantajl› bir ülke konumunda- d›r^(6,8). Türkiye’de y›lda ortalama 300 klinik araflt›rma yürütülmektedir. Türkiye’nin ilaç araflt›rmalar› pazar›nda yeni bir oyuncu olmas›

ve dünya AR-GE bütçesinden 600 milyon eu- ro’luk pay almas› mümkün görünmektedir. Bü- tün bu olumlu noktalara ra¤men klinik araﬂt›r-

(5)

ma konusunda ç›kan “kobay tart›flmalar›”, ça- l›flmalar› olumsuz etkilemektedir. Klinik araflt›r- malar ço¤u kez gönüllü hasta için yararl›d›r. Bir klinik araflt›rmaya gönüllü olarak kat›larak piyasaya sunulmam›fl ilaçlar ile tedavi imkan›, üc- retsiz ve kaliteli t›bbi hizmet, ücretsiz ilaç temi- ni … vb gibi avantajlar elde edilebilir. Ülkemiz- de klinik araflt›rmalar›n art›fl› ile uluslararas›

AR-GE fonlar›n›n ülkemize yönelece¤i, istihda- m›n artaca¤› ve molekül geliﬂtirme çal›ﬂmalar›

için bilginin ve deneyimin artaca¤› düﬂünülebi- lir.

KAYNAKLAR

1. Akan H: Faz 0 ya da mikrodoz çal›ﬂmalar›, ‹yi Kli- nik Uygulamalar 2006;15:27-9.

2. Ayd›nöz SE: Klinik çal›ﬂma dönemleri, ‹yi Klinik Uygulamalar 2006;15:23-6.

3. Baltz RH, Miao V, Wrigley SK: Natural products to drugs: daptomycin and related lipopeptide antibiotics, Nat Prod Rep 2005;22(6):717-41.

4. Coates A, Hu Y: Novel approaches to developing new antibiotics for bacterial infections, Br J Phar- macol 2007;152(8):1147-54.

5. Finch R, Hunter PA: Antibiotic resistance-action to promote new technologies: report of an EU in- tergovernmental conference held in Birmingham, UK, 12-13 December 2005, J Antimicrob Chemo- ther 2006;58(Suppl 1):i3-22.

6. Kansu E, Akbaﬂ O, Hayran M et al: Clinical scien- tific research potentials in Turkey, Monitor 2006;October:51-4.

7. Metlay JP, Powers JH, Dudley MN, Christiansen K, Finch RG: Antimicrobial drug resistance, regu- lation and research, Emerg Infect Dis 2006;12(2):

183-90.

8. Örnek Büken N: Turkey’s position regarding clinical drug trials, Clin Res Regulatory Affairs 2003;20(3):349-55.

9. Pehlivan T: Klinik araflt›rmalar›n ürüne dönüfl- mesi ve ilaç sektörünün araflt›rmalara katk›s›. Na- b›z Derg 19.

( http://www.nabizdergisi.org/klinik-arastirma- larin-urune-donusmesi-ve-ilac-sektorunun-aras- tirmalara-katkisi/)

10. Powledge TM: New antibiotics-resistance is futi- le, PloS Biology 2004;2(2):0151-4.

11. Quadri LE: Strategic paradigm shifts in the antimicrobial drug discovery process of the 21th cen- tury, Infectious Disorders-Drug Targets 2007;7(3):230-7.

12. Salfeld JG: Use of new biotechnology to design ra- tional drugs against newly defined targets, Best Pract Res Clin Rheumatol 2004;18(1):81-95.

13. Spellberg B, Powers JH, Brass EP, Miller LG, Er- wards JE Jr: Trends in antimicrobial drug development: implications for the future, Clin Infect Dis 2004;38(9):1279-86.

14. Üresin Y: ‹laç geliﬂtirme aﬂamalar›, “Akan H (ed.):

Klinik Araﬂt›rmalar” kitab›nda s.25-32, Bilimsel T›p Yay›nevi, Ankara (2006).

13