EMÜLSİYONLAR
Prof. Dr. Ayşegül Karataş
HLB (Hydrophilic lypophilic balance)
Emülgatör seçimi için Griffin tarafından önerilmiştir (1949). Yüzey etkin maddenin hidrofilik kısmının yüzde ağırlığının beşe bölünmesi ile elde edilen bir değerdir.
HLB=11-20 hidrofilik, ≤9, lipofilik
Polihidrik alkollerin yağ asidi esterinin HLB hesabı:
HLB=20(1-S/A)
S=Esterin sabunlaşma sayısı A=Yağ asidinin asit sayısı
Emülgatörlerin hidrofilik ve lipofilik grup sayısı kullanılarak hesaplanması:
HLB= (HGS)- (LGS)+7
HLB sistemi kararlı bir emülsiyon
oluşturmak için gerekli emülsiyon yapıcı
maddenin tipini ve derişimini belirlemek
için kullanılır.
Yağ/su tipi bir emülsiyon formülü
HLB değeri
Balmumu 15 g 9
Lanolin 10 g 12
Katı parafin 20 g 10
Setil alkol 5 g 15
Emülgatör 2 g
Koruyucu 0.2 g
Arıtılmış su y.m. 100 g
Gerekli HLB
Balmumu (15/50) x 9 = 2.70
Lanolin (10/50) x 12 = 2.40
Parafin (20/50) x 10 = 4.00
Setil alkol (5/50) x 15 = 1.50
---
Toplam HLB (Emülsiyon için) 10.60
Emülgatör seçimi ve hesabı
Gerekli HLB değerinin (bu örnekte HLB = 10.6) biri altında ve diğeri üstünde olan iki emülgatör seçilir.
HLB
Tween 80 15
Span 80 4.3
% Tween 80 = (Toplam HLB- HLB düşük) / (HLB yüksek – HLB düşük)
% Tween 80 = (10.6 - 4.3) / (15.0 – 4.3) = 0.59
Formül için 2.0 g emülgatör gerekli idi.
100 g emülsiyon için, 2.0 x 0.59 = 1.18 g Tween 80
0.82 g da Span 80 alınmalıdır
Emülgatör hesabı
Tween 80 : x
Span 80 : 1-x
15x+(1-x)4.3 =10.6
x=0.59; %59 (Tween 80)
1-x= 0.41; %41 (Span 80)
Formülde 2 g emülgatör gerekiyor.
Tween 80= (59x2)/100=1.18 g
Span 80 = (41x2)/100=0.82 g
HLB değerine göre emülgatörlerin kullanım amacı
HLB Suda dağılması Uygulama
1.5-3 yok Köpük kırıcı
3-6 zayıf s/y emülgatör
6-8 Çalkalama ile sütsü dağılım Islatma ajanı 8-10 Dayanıklı sütsü dağılım Islatma ajanı
y/s emülgatör 10-13 Yarısaydam berrak dağılım y/s emülgatör
≥13 Berrak çözelti y/s emülgatör
Çözündürme ajanı
Emülsiyonlarda yeralan diğer formülasyon yardımcıları
Tamponlar: Kimyasal stabiliteyi sürdürmek ve tonisite ayarlayıcı olarak
Dansite ayarlayıcılar: Sedimentasyon ve kremalaşmayı önlemek için
Kitre, agar, jelatin, aljinik asit, killer (toz), lesitin(jel yapıcı)
Hümektanlar (Nem çekiciler): Ürünün kurumasını önlemek için
Gliserol, Propilen glikol, Polietilen glikol
Antimikrobiyal maddeler
Para-hidroksi benzoik asit esterleri, metil ve propil esteri
Antioksidanlar
Butil hidroksi toluen (BHT), BHA, alfa-tokoferol, tiyoglikolik asit (suda çözünür) EDTA (şelat yapıcı)
Renk ve koku vericiler, parfümler
Koruyucunun taşıması gereken özellikler
Tüm bakteri, maya ve küflere karşı geniş bir aktivite spektrumuna sahip olmalı
Bakteriostatik aktiviteden ziyade bakterisit özellikte olmalı
Toksik, irritan olmamalı
Sudaki çözünürlüğü yüksek olmalı, yani düşük y/s partisyon katsayısı olmalı
Diğer yardımcı maddeler ve kap ile geçimli olmalı
Genellikle emülgatörler ile geçimsiz olabilirler. Fenoller ve p-hidroksi benzoik asit noniyonik emülgatörler ile kompleks oluşturur
pH ve sıcaklıktan etkinmemeli
Renksiz ve kokusuz olmalı
Aktivitesini sürdürecek düzeyde yeralmalı
Emülsiyonların kararlılığına (stabilitesine) etki eden faktörler
Disperse fazın hacim konsantrasyonu:
Toplam oranın %60 ‘ ını geçmemeli. Çünkü faz değişimi görülebilir .
Dispers fazın partikül büyüklüğü
Görünür viskozluk globül büyüklüğünün küçülmesiyle artar.
Sürekli fazın viskozitesi
Hidrokolloitler (emülgatör) ve katı parafin gibi yağ fazı oluşturucular viskoziteyi arttırır.
Dispers fazın viskozitesi
Emülsifiye edici ajanın yapısı ve konsantrasyonu
Multimoleküler film oluşturan hidrokolloitler y/s tipinde
viskoziteyi arttırır
Emülsiyonların fiziksel stabilitesi
Fiziksel olarak dayanıklı bir emülsiyonda;
Raf ömrü boyunca faz ayrılması görülmemeli
Eğer varsa az bir çalkalama ile homojen
olarak ilk duruma gelebilmeli ve
kolaylıkla akabilmelidir.
Emülsiyonlarda görülen stabilite sorunları
Kremalaşma
Flokülasyon
Koalesans (Biraraya gelme-yığılma)
Faz ayrışması (Breaking)
Faz dönüşümü (Phase inversion)
Kremalaşma Kremalaşma
Stokes eşitliği ile ilgilidir.
Emülsiyon içindeki globüller yerçekiminin etkisi altında iç ve dış faz arasındaki dansite farkına bağlı olarak dibe çökerler yada üste toplanma eğilimi gösterirler.
Eğer dispers faz, dispersiyon ortamından daha yoğun ise (y/s tipinde böyledir) globüller üstte toplanır.
Bu olay geri dönüşümlü bir olaydır. Çalkalanınca
düzelebilir.!!!
Kremalaşma nasıl önlenebilir?
Küçük damlacık çaplı emülsiyon hazırlanmasıyla
Homojenizasyon işlemi ile damlacıklar küçültülebilir.
Dispersiyon ortamının viskozitesinin artırılmasıyla
Metil selüloz, kitre zamkı, sodyum aljinat, y/s tipi için viskozite arttırıcı olarak ilave edilir.
Yumuşak parafin, s/y tip için
İki faz arasındaki dansite farkının azaltılması ile
Dispers faz konsantrasyonunun kontrolü ile
Dispers faz < %20 kremalaşma olur
Dispers faz > % 60 ise faz dönüşümü görülür
Flokülasyon Flokülasyon
Disperse globüllerin gevşek kümeler şeklindeki agregasyonudur. Her bir küme bir birim olarak hareket eder.
Geri dönüşümlüdür (partiküller arası etkileşime bağlı olarak).
İç faz oranının ve emülgatör konsantrasyonunun fazla olması sebep olabilir.
Kremalaşma ile paralel meydana gelir.
Koalesans Koalesans
Damlacıkların birleşerek büyük damlacıklar oluşturmasıdır. Faz ayrışması ile sonuçlanır.
Ara yüzeyde mekanik bir koruyucu bariyerin
bulunmaması durumunda (yetersiz
emülgatör) oluşur.
Emulsion.jpg zebrayeni2.jpg
Faz ayrışması Faz ayrışması
Fazların geri dönüşümsüz olarak ayrılmasıdır.
Damlacıkları çevreleyen film bozulduğu zaman
karıştırma ile globüller dağılamaz.
Faz dönüşümü Faz dönüşümü
Bir emülsiyonun s/y tipinden y/s tipine dönüşmesi ya da bunun tersinin gerçekleşmesi durumudur.
Hazırlanma sırasında iki fazın karıştırılması, ısıtılması ve soğutulması sırasında görülebilir
Sebebi: Sebebi:
Hazırlandıktan sonra faz hacim oranının değişmesi (>%74),
Elektrolit ilavesi,
Emülsiyonun pH sının zamanla değişmesi dir.
Faz hacim oranının etkisi
Emülsiyonlarda görülen stabilite
problemleri
Emülsiyonların stabilitesinin
değerlendirilmesi için zorlanmış koşullar
Sıcaklık :
4-45 o C arasında stabildirler
Emülsiyonlar 55-60 o C nin üzerinde hemen bozulurlar.
Kremalaşma ve koalesans olur
Viskozitesi değişir.
Dondurma işlemi sonucu da bozulurlar
Emülgatör çözünürlüğüne etki eder
Buz kristalleri damlacıkların küresel şeklini bozar
Santrifüj ve ultrasantrifüj:
Faz ayrışmasını artırırlar. Raf ömrünü önceden tahmin etmek için yararlı bir yöntemdir.
Karıştırma:
Çok hızlı karıştırıldığında emülsiyon oluşabilir
ancak emülsiyonda parçalanabilir.
Emülsiyon Stabilitesi tayin yöntemleri
Makroskobik inceleme:
Globül büyüklüğü analizi:
Globül büyüklüğünün artması koalesansa neden olabilir.
Viskozite tayini:
Elektriksel özelliklerinin tayini:
Stabilite üzerinde yüzey yükü ve zeta potansiyelinin etkisi vardır. Elektrostatik itme kuvveti flokülasyon ve koagülasyonda önemli rol oynar
Küçük damlacıklardan oluşan y/s tipi emülsiyonların
direnci düşüktür. Agregasyon oluştukça direnç te artar
Emülsiyonların imalatı
Eczanede
Kuru zamk yöntemi:
Zamk +yağ +sufazı (hepsi)
Yaş zamk yöntemi
Zamk+su +yağfazı (damla damla)
Şişe yöntemi
In situ emülgatörler için uygundur
Emülsiyon hazırlarken nelere dikkat etmeliyiz
Uygun tipte emülgatör seçilmesi
Sıcaklık (fazlar 70-72 o C’de karıştırılır) ve soğutma hızları (yavaş olmalı)
Emülgatörün arayüzeye göçüne sebep olur
Karıştırma şiddeti ve süresi
Emülsiyonun damlacık büyüklüğüne etki eder
İki fazın birbirine ilave edilme sırası
y/s tipi bir emülsiyonda, maddeler çözünürlüklerine göre fazlara ilave edilir. Yağ fazı yavaş yavaş su fazı üzerine ilave edilir ve karıştırılır.
S/y tipi emülsiyonda, su fazı yağ fazına ilave edilir.
Parfümlerin ürün soğuduktan sonra ilave edilmesi
Endüstride kullanılan aletler
Mekanik karıştırıcılar
Pervane tipi (Düşük viskoziteli emülsiyonlar)
Türbin tipi (Düşük ve orta derecede viskoz olanlar
Homojenizatörler
Kolloit değirmenleri
Ultrasonifikasyon aletleri
Mekanik karıştırıcı
Homojenizatörler
Sıvıları çok küçük bir açıklıktan yüksek basınç ve vakum altında geçiren aletlerdir.
Genellikle damlacık çapını küçültmek
için kullanılır (1 nm’ye kadar)
Gaulin homojenizator
Kolloit değirmenleri : Emülsiyonun değirmenin dönen kısmı rotor ve sabit kısmı stator arasındaki istenen açıklığa ayarlanan boşluktan yüksek hızda geçmesi sonucunda damlacıkların küçültülmesidir.
Ultrasonik aletler : Ultrasonik enerji ile emülsiyon üretiminde kullanılırlar.
Düşük viskoziteli emülsiyonlar için uygundur.
Emülsiyonların özellikleri
Görünüş Görünüş
Partikül büyüklüğü Partikül büyüklüğü
Partikül büyüklüğü (m) Görünüş
> 1 Beyaz
0.1-1 Mavi-beyaz
0.05-0.1 (mikroemülsiyon) Yarışeffaf
< 0.05 Şeffaf
Çoklu emülsiyonlar Çoklu emülsiyonlar
Çevresel ortamda stabilitesi düşük etkin maddeleri korumak için,
Birbiri ile geçimsiz bileşikleri farklı fazlara ilave ederek aynı preparatta biraraya getirmek için,
Sürekli ve kontrollü salım sağlamak için,
Bir bölgeye veya dokuya hedefleme
amacıyla tercih edilmektedir.
Termodinamik açıdan dayanıklı değildir.
Hazırlanmaları zordur ve üretimleri tekrarlanabilir değildir.
Bu nedenlerle büyük ölçekli üretimleri
sınırlıdır.
Çoklu emülsiyonların uygulanması
Aşılar ve Kemotrapötik ajanların taşınmasında
Metotraksat sodyum, vinblastin sülfat
Protein ve peptit yapısındaki
maddelerin oral yoldan verilebilmesi için
Kalsitonin ve insülin
Kozmetik amaçlar için
Güneş, selülit nemlendirici koruyucu el
kremleri
Mikroemülsiyonlar Mikroemülsiyonlar
Termodinamik olarak dayanıklı
Viskozitesi düşük
Saydam
Damlacık büyüklüğü çok küçük (5-140nm)
Genellikle;
Yağ fazı, su fazı, hidrofilik sürfaktan (% 30- 60) ve yardımcı sürfaktan içerir.
Kendiliğinden emülsiyon oluşturabilen
sistemler olarak ta bilinirler (SEDDS)
Mikroemülsiyonların avantajları
Kolay hazırlanıp uygulanmaları
Vücutta kalış sürelerinin uzun olması
İlaç yükleme kapasitelerinin yüksek olması
Sürfaktan ve ko-sürfaktanların etkisiyle hücre permeabilitesini arttırması ve
emilimi kolaylaştırması
Alkoller, propilen glikoller yardımcı sürfaktan
olarak kullanılır
Mikroemülsiyonların oluşması
Mikroemülsiyon formülasyonunda en önemli işlem üçgen faz diagramının çizilmesidir
Yağ ve suyun birbiri içinde kendiliğinden karışarak emülsifiye olması için yağ-su arayüzeyindeki gerilim çok küçük olmalıdır (10 –3 N/m).
Surfaktan konsantrasyonu optimum olmalıdır.
Noniyonik
Polioksietilen türevleri
Fosfolipitler