Dr. Ercan BAŞTU

Dr. Ercan BAŞTU

İ.Ü. İSTANBUL TIP FAKÜLTESİ Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı Reprodüktif Endokrinoloji ve İnfertilite Bilim Dalı

(ACOG, 2002)

1. Weight loss: If BMI >30 kg/m

2. Clomiphene citrate (CC).

3. CC + corticosteroids if DHES > 2ug/ml 4. CC + Metformin

5. Low dose FSH injection

6. Low dose FSH injection + Metformin

7. Ovarian drilling

Hayat tarzı değişikliği ( Diet, egzersiz, farmakolojik tedavi ve bariatrik cerrahi )

Klomifen sitrat (CC)

Insulin duyarlaştırıcı ajanlar ( Metformin)

Aromataz inhibitörleri ( Letrozol)

Gonadotropinler

Laparoskopik overyan drilling (LOD)

Erken menarş

Oligo-amenore, düzensiz sikluslar Kronik anovulasyon

Abortus risk artışı

ART sonrası düşük gebelik oluşumu Gebelikte morbidite artımı

PCOS’ lu obez kadınlarda 6 aylık dönemde

% 5-10 kilo verme üreme fonksiyonlarını

%55-90 oranında düzeltir.

Obesite tedavileri;

Davranış terapileri

Yaşam stili değişiklikleri (diyet ve egzersiz) Farmakolojik tedavi

Bariatrik cerrahi

Minimum %5 kilo

vermesini sağlamak

500 Kcal/eksik, karbonhidrattan fakir diyet.

Egzersizin tek başına etkisi de bilinmiyor.

Orlistat

Sibutramine

Rimonabant

Kilo kaybının uzun süreli kalmasını sağlayan tek yöntem.

Altı hf süre ile egzersiz ve hipokalorik diyet, tek başına ve CC ile ovulasyon olasılığını artırmada

etkin bulunmuştur

Kilo verme ucuz, yan etkisi olmayan, etkili bir yöntem olup PCOS’lu anovulatuar infertilitesi olan obez kadınlarda FIRST LINE tedavi

seçeneği olabilir.

Six weeks of structured exercise training and hypocaloric diet increases the probability of ovulation after

clomiphene citrate in overweight and obese patients with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial.

Palomba S, Hum Reprod. 2010

►

1962’den beri





►

dihydrogen citrate salt (clomiphene citrate)

►

İki stereoisomer: zu-clomiphene

(38%) and en-clomiphene (62%)

 Oral yoldan kullanılan zayıf estrojenik etkili bir ilaçtır

 Estrojen reseptörlerine bağlanır:

reseptörlere bağlı kalır ve yeniden

doldurulmayı engelleyerek reseptör sayısını azaltır.

Klomifen Sitrat ile Ovülasyon Klomifen Sitrat ile Ovülasyon

İndüksiyonu

İndüksiyonu

Etki mekanizması :

Gerçek estrojen sinyallerinde yalancı düşme

GnRH sekresyonunun aktivasyonu

GnRH üzerinden ve doğrudan pitüitere etkiyle FSH ve LH’da yükselme

 Uterus, serviks ve vajene antiestrojen etki

 Servikal mukus ve endometriuma

antiestrojenik etkisi klinik etkinliğine zarar vermez??

 Teratojenitesi yoktur

 Oligoovulasyon veya anovulasyona bağlı infertilite primer endikasyonudur

 Normogonadotropic, normoprolactinemic, euthyroid women (WHO class 2).

 Bu grup polikistik over sendromlu olguları kapsar.

•

Ovulasyonun gebelikle sonuçlanması

•

Düşük abortus oranı olması

•

Çoğul gebeliği önlemek

Amaç Amaç

 Gebeliklerin çoğu ilk 6 ovulatuar sikluste olur

 Yaklaşık %50’si 50 mg doz ile oluşur

 Diğer %25’i 100 mg ile oluşur

 meta-analizde 50 mg dozla %46 ovulasyon bildirilirken,

 %21’de 100 mg ile,

 %8’de ise 150 mg ile ovulasyon sağlanmıştır.

Homburg R. 2005. Human Reproduction.

Homburg R, Human Reprod 2005

KLOMİFEN SİTRAT UYGULAMA GÜNLERİ

5 gün

50-150 mg/gün

ovulasyon

FSH WINDOW

5.

gün

9.

gün

Kullanım:

Kullanım:

Adetin 5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde Adetin 5. Günü başlanarak 5 gün süreyle 50 mg gün şeklinde başlanır.

başlanır.

Hastaların % 50Hastaların % 50’’sinde 50 mg ile ovulasyon sağlanır. sinde 50 mg ile ovulasyon sağlanır.

Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150 mg Ovulasyon olmazsa doz arttırılır.(150 mg ‘ a kadar)‘ a kadar)

Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus Son dozdan 5 gün sonra başlayarak bir hafta süreyle koitus önerilir.

önerilir.

Klomifen Sitrat ile Ovülasyon Klomifen Sitrat ile Ovülasyon

İndüksiyonu

İndüksiyonu

 Ovulasyon tespit edilmiş ise daha sonra da aynı günlerde olma olasılığı yüksektir

 LH piki son CC dozundan 5-12 gün sonra oluşabilir

 Çifte son CC tabletinden 5 gün sonra başlayarak bir hf süre ile günaşırı koitus önerilir

Ovulasyon oranları:

1.Yaş,

2.Vücut kitle indeksi

3.Serbest androjen indeksi arttıkça azalır.

Parametre p değeri AUC*

Parametre p değeri AUC*

Univariate analiz Univariate analiz FAI(T*100/SHBG)

FAI(T*100/SHBG) <0.0001 <0.0001 0.760.76 BMI(kg/m2)

BMI(kg/m2) <0.0001 <0.0001 0.700.70 Ortalama ovarian vol

Ortalama ovarian vol 0.0001 0.0001 0.670.67 Hyperandr(yüksek T ve/veya AD) 0.0007

Hyperandr(yüksek T ve/veya AD) 0.0007 0.640.64 Oligomenore veya amenore

Oligomenore veya amenore 0.0005 0.0005 0.620.62 Ortalama follikül

Ortalama follikül 0.10.1 0.580.58

Kanama intervali

Kanama intervali 0.42 0.42 0.53 0.53 LH(IU/L)

LH(IU/L) 0.5 0.5 0.520.52 Multivariate analiz **

Multivariate analiz **

Prediction model for CRA

Prediction model for CRA 0.820.82

FAI, BMI, siklus hikayesi, FAI, BMI, siklus hikayesi,

ortalama ovaryen volümortalama ovaryen volüm

Imanı et al. 1998; J Clin Endocrinol Metab 83:2361

PCOS trial, (^{Rausch et al}., 2007 J Clin Endocrinol Metab.)

baseline free androgen index (FAI),

baseline proinsulin level,

body mass index (BMI)

duration of attempting conception

were significant predictors of ovulation, conception, pregnancy and live birth,

CC ile Ovulasyon İndüksiyonu Sonrası CC ile Ovulasyon İndüksiyonu Sonrası

Canlı Doğum Oranı Canlı Doğum Oranı

OC/CC grup Kontrol grup POC/CC grup Kontrol grup P Ovulasyon (No)

Ovulasyon (No) 17/24 (71%) 2/24 (8 %) 0.00117/24 (71%) 2/24 (8 %) 0.001 Ovulatuar siklus (No)

Ovulatuar siklus (No) 40/62 (64.5%) 3/27 (11%) 0.00140/62 (64.5%) 3/27 (11%) 0.001 Endometrium (mm)

Endometrium (mm) 9.4 9.4 ±± 2.4 7.1 2.4 7.1 ±± 2 NS 2 NS Gebelik oranı (No)

Gebelik oranı (No) 13/24 ( 54%) 1/24 ( 4%) 0.001 13/24 ( 54%) 1/24 ( 4%) 0.001

Branigan FE. 2003 Am J Obstet Gynecol. 188:1424

Androjen LH

Estradiol

Dexamethazon Dexamethazon

Hiperandrojenik kadınlarda DHEAS

CC+Dexamethason 0.5 mg/yatmadan önce

Adrenal androjen sekresyonu

CC cevabı İştah

Kilo alımı

Daly et al., 1984

CC kullanımı 12 siklüsten daha az kullanım ile sınırlanmalıdır

PCOS ta kümülatif olarak %80

ovulasyon ve %30 - 40 gebelik beklenir .

Aromataz İnhibitörleri

Aromataz İnhibitörleri



Letrozole (Femara), anastrozole (arimidex) potent aromataz

inhibitörleridir.



Siklusun 3-7. günleri arası letrozole 2.5- 5 mg/gün kullanılır

Mitwally and Casper, 2001 Al-Omari et al., 2004

• CC ye rezistan olgularda etkili olabilir

(Mitwally et al. 2001)

• Endometrıuma olumsuz etkisi izlenmemekte (Cortinez et al. F&S 2005)

•Benzer abortus, ektopik gebelik oranları ve daha düşük çoğul gebelik oranları

görülmektedir (Mitwally et al. Am J Obstet Gynecol 2005)

Aromataz inhibitörleri (AI) ovulasyon

indüksiyonunda CC ile yarışabilecek tedavi seçeneğidir.

Randomize ve non randomize çalışmalara göre aromataz inhibitörleri PCOS ta ovulasyon

indüksiyonunda rol oynayabilir

Aromatase inhibitors for female infertility: a systematic review of the literature.

Polyzos NP, .Reprod Biomed Online. 2009

Öneriler:

Weight loss, exercise, and lifestyle modifications should be the first-line option for these women.

Clomiphene citrate has been proven effective in

ovulation induction for women with PCOS and should be considered the first-line therapy.

Patients should be informed that there is an increased risk of multiple pregnancy with ovulation induction using clomiphene citrate. (I-A)

Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome

The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group* March 2–3, 2007, Thessaloniki, Greece

Teşekkürler…