Pemfigus: Epidemiyoloji ve Patogenez
Pemphigus: Epidemiology and Pathogenesis
Yelda Kar›ncao¤lu
‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, Malatya, Türkiye
1
Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Yelda Kar›ncao¤lu, ‹nönü Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, 44315 Malatya, Türkiye Tel.: 0422 341 06 60 Faks: 0422 341 10 58 E-posta: yeldakarincaoglu@hotmail.com - ykarincaoglu@inonu.edu.tr
Özet
Pemfigus, otoantikorlar›n desmogleinler (Dsg) ve desmozomal transmembran glikoproteinlerle reaksiyona girerek akantolizis oluflturmas› sonucunda oral mukoza ve deriyi etkileyen bir grup büllöz hastal›kt›r. Pemfigus dünyan›n her yerinde görülmesine ra¤men Yahudi ›rk›nda daha fazlad›r. Hastal›k 4. ile 6. dekadlar aras›nda görülür. Çeflitli tetikleyici çevresel faktörler suçlanm›fl ol-sa da HLA ile iliflki muhtemelen en önemli predispozan faktördür. Pemfigus Dsg 1, Dsg 3 ve kadherinlerin antikor iliflkili otoim-mun reaksiyon sonucu meydana gelir. Son dönem çal›flmalarda 9α nikotinik asetilkolin reseptörüne karfl› antikorlar›n varl›¤›n›n da akantolizise neden oldu¤u gösterilmifltir. Günümüzde pemfigus klinik özellikleri, epidermisteki ayr›flma seviyesi ve antijenlerin im-münolojik karakteristi¤ine göre pemfigus vulgaris (PV), pemfigus foliaseus (PF) ve di¤er varyantlar› olmak üzere üç farkl› tipe ay-r›lm›flt›r. Bül oluflma patogenezi her bir pemfigus tipinde farkl›d›r. IgG otoantkorlar› Dsg 3’e karfl› olmas› PV karekteristi¤i iken PF’de Dsg 1’e karfl›d›r, bununla birlikte PV’li hastalar›n yaklafl›k %50’de ayr›ca Dsg 1 otoantikorlar› vard›r. Lezyon da¤›l›m› antijen-lerin (Dgs 3 ve/veya Dgs 1) epiteldeki da¤›l›m› ve spesifik otoantikorlar›n üretimi ile iliflkilidir. Bu derlemede pemfigus epidemiyo-lojisi ve patogenezi gözden geçirilmifltir. (Turkderm 2008; 42 Özel Say› 1: 1-4)
Anahtar Kelimeler: Pemfigus, epidemiyoloji, patogenez
Summary
Pemphigus, a group of bullous diseases affecting the oral mucosa and the skin, is caused by antibody-mediated autoimmune re-action to desmogleins (Dsg), desmosomal transmembrane glycoproteins, leading to acantholysis. Pemphigus has a worldwide dis-tribution but the incidence in patients of Jewish origin is higher. The disease has a peak incidence of occurrence between the 4th and 6th decades.
While various environmental factors have been implicated as triggering agents, HLA association is probably the most important predisposing factor. Pemphigus, is caused by antibody-mediated autoimmune reaction to desmosomal cadherins, Dsg1, and Dsg3. Recent molecular studies have shown that acantholysis can occur also in the presence of antibodies against 9α nicotinic acetyl-choline receptor. Pemphigus is currently divided into three distinct varieties, i.e., pemphigus vulgaris (PV), pemphigus foliaceus (PF) and other variants of pemphigus, depending on clinical features, the level of separation in the epidermis, and immunologic characteristics of auto-antigens. Blistering pathogenesis differ for each of the types of pemphigus. PV is characterized by IgG au-toantibodies against Dsg 3, whereas the target of PF is Dsg1, although about 50% of PV patients also have Dsg1 autoantibodi-es. Lesion distribution is related to the location of the antigen (Dgs 3 and/or Dgs 1) in the epithelium and specific autoantibody production. This article reviews the epidemiology and pathogenesis of pemphigus. (Turkderm 2008; 42 Suppl 1: 1-4)
Key Words: Pemphigus, epidemiology, pathogenesis
‹çi su dolu baloncuk veya kabarc›k anlam›na gelen Yu-nanca pemphix kelimesinden kaynaklanan pemfigus intraepidermal bül ile karakterize hayat› tehdit eden bir grup otoimmün büllöz hastal›kt›r. Bül oluflumunun moleküler temelini serumdaki otoimmün antikorlar›n keratinositler aras› ba¤lar› yok etmesi oluflturur. ‹ntra-epidermal ayr›flman›n seviyesine göre birkaç pemfigus tipi tan›mlanm›flt›r. Hemen bazal tabaka üzerinde bül oluflumu ile seyreden pemfigus vulgaris (PV),
epider-misin üst katlar›ndaki ayr›flma sonucu oluflan tipine ise pemfigus foliaseus (PF) denir. Bu iki temel pemfigus ti-pi d›fl›nda di¤er formlar ise; pemfigus erytematosus (PE) PF’nin, pemfigus vejetans ise PV’nin varyantlar›d›r. Fogo-selvagem klinik, histolojik ve immünopatolojik olarak PF’a benzeyen ve Güney Amerika’da endemik olan bir formdur. Paraneoplastik pemfigus (PNP), pem-figus herpetiformis (PH), ilaç ile indüklenen pempem-figus
ve IgA pemfigusu di¤er nadir formlard›r1-3.
www.turkderm.org.tr
Sürekli E¤itim
Continuing Medical Education
Epidemiyoloji
Pemfigus dünyan›n her yerinde görülen bir hastal›kt›r. ‹nsidan-s› ile ilgili ‹nsidan-s›n›rl› veriler olmakla birlikte, genel olarak yeni vaka-lar y›lda 0.076 ile 2.7/100.000 oranvaka-lar›nda bildirilmifltir(1,2,5,6).
Hastal›¤›n insidans› Avrupa ülkelerinden Finlandiya’da 100.00’de 0.076, Almanya’da 0.098, Akdeniz k›y›lar›ndaki ülke-lerden Fransa’da 0.17, Yunanistan’da 0.93, ‹talya’da 0.25, Tu-nus’ta 0.67 iken Bulgaristan 0.47, Suudi Arabistan’da 0.16/100.000 oran›ndad›r (7-11). Ülkemizde ise Uzun ve ark. ça-l›flmalar›nda insidans 0.24/100.000 oran›nda olup, en s›k tan› konulan büllöz hastal›k olarak bildirilmifltir(2).
Finlandiya, Tunus ve Brezilya d›fl›nda bir çok ülkede PV, PF’den daha s›kt›r. Örne¤in Japonya’da (pemfigus insidans› 3.5/mil-yon) PV’nin PF’ye oran› 2:1’dir. Fransa’da Bulgaristan’daki gibi PV oran› %73 ile hastalar›n büyük ço¤unlu¤unu oluflturmakta-d›r (pemfigus insidans› 1.7/milyon). Ülkemizde ise PV en s›k görülen klinik tip olup (%83.1) PF’den 9.5 kat kadar daha s›k saptanm›flt›r. Bu sonuç ‹talya, Yunanistan, Bulgaristan, Alma-ya, Fransa ve H›rvatistan sonuçlar›na benzerdir. Farkl› olarak Finlandiya (insidans: 0.76/milyon) ve Tunus’ta (insidans: 6.7/mil-yon) PF, PV’den iki kat kadar s›kt›r(2,3,11,12).
PV ve PF’un kad›n ve erkekteki prevelans› hemen hemen eflit ol-makla birlikte baz› bölgelerde kad›n olgular hafif üstünlük gös-terebilmektedir, ülkemizde Uzun ve ark. çal›flmalar›nda er-kek:kad›n oran›n› (E : K) 1 : 1.35 olarak saptam›fllard›r. Benzer sonuçlar ‹talya (E : K = 1 : 1.6), Kuveyt (E : K = 1 : 1.7), Güney Amerika (E : K = 1 : 1.5) ve H›rvatistan’da da (E : K = 1 : 2) bu-lunmufltur. Bununla birlikte hastal›k Tunus (E : K = 1 : 4.1), Ma-li (E : K = 1 : 4) gibi baz› ülkelerde kad›nlarda daha fazla oran-da saptanm›flt›r1,2,13-15.
Pemfigus en s›k 50 ile 60 yafllarda bafllamakla birlikte yafl
aral›-¤› genifl olup, çocuk ve yafll›larda da tan›mlanm›flt›r(3,4).
Ülke-mizden yap›lan tek epidemiyolojik çal›flmada ise hastalar›n ço-¤u 40-50 yafl aras›nda olup ortalama yafl 43 olarak bildirilmifl-tir. Benzer sonuçlar Güney Afrika’da ortalama 46 yafl, Suudi Arabistan’da 43.1 yafl ve Mali’de 46.7 yafl olarak bildirilmifltir. Ancak Tunus 36.7 yafl ve Kuveyt’te 35.8 yafl gibi daha düflük or-talamalar tespit edilmifltir. Ülkemizde ise PF hastalar› (52 yafl), PV hasta (43 yafl) grubuna göre 9 y›l gibi daha ileri yaflta tespit
edilmifltir(2,12,15). Fogo selvagem sporodik PF’den farkl› olarak
genç eriflkin ve çocuklarda daha fazlad›r ve cinsiyet fark› gözet-meksizin yerel ekolojik k›rsal alanlarda fazlad›r3,4.
Pemfigusun HLA s›n›f II Allellerle ‹liflkisi
Yap›lan epidemiyolojik çal›flmalar göstermifltir ki pemfigus has-talar›nda baz› HLA allelleri daha s›kt›r. Yahudi olan, Yahudi
ol-mayan ve Japon PV’li hastalarda HLA-DRβ1*0402 ve
HLA-DRβ1*1401 allellerinin PV hastalar›nda oldukça yüksek s›kl›kta
oldu¤u gösterilmifltir. Bir baflka çal›flmada ise DQβ alleli
(DQβ1*0503) ile güçlü bir birliktelik gösteren DR14
yatk›nl›¤›-n› ve bu DQ allelinin PV için temel yatk›nl›k oluflturdu¤u bulun-mufltur. Ayr›ca Pakistan’l› PV hastalar›nda otoantikor cevab›n›n
yine DQβ1*0503 ile iliflkili oldu¤u ve PV hastalar›n›n sa¤l›kl›
ak-rabalar›nda HLA-DR4/DQ8 ve DR14/DQ5 gibi PV yatk›nl›¤› olufl-turan haplotiplerin de düflük titrede Dsg3-spesifik otoantikor
üretti¤i saptanm›flt›r1,16-18. Ek olarak HLA s›n›f II alleler
HLA-DRβ1*0402 ve β1*1401 ilaç ile indüklenmifl pemfigusta da s›k
oldu¤u gösterilmifltir1,18,19.
Patogenez
Pemfigusun temel özelli¤i intraepidermal bülün moleküler te-meli olan akantolizis, serumdaki otoantikorlar arac›l›¤›yla epi-dermal keratinositler aras›ndaki intersellüler ba¤lar›n kaybol-mas› sonucu olur. PV ve PF’de otoantikor üretimi poliklonaldir ve aktif PV’de ço¤u otoantikor IgG4 alt grubundand›r. Remis-yondaki PV’li hastalarda ve sa¤l›kl› akrabalar›nda ve PV’de s›k rastlan›lan HLA s›n›f II allelini tafl›yan sa¤l›kl› bireylerin serum-lar›nda düflük titrede IgG1 otoantikoru vard›r. Sirkülasyondaki otoantikorlar›n patojenik oldu¤una dair kan›tlar flu gözlemler-le sa¤lanm›flt›r; PV’nin aktivitesi otoantikor titresi igözlemler-le uygunluk göstermesi, aktif PV’li annenin yeni do¤an bebe¤inde trans-plasental geçen otoantikorlar ile geçici olarak PV büllerinin gö-rülmesi ve PV’li hastalardan transfer edilen IgG’nin yeni do¤an farelere enjeksiyonuyla pemfigus benzeri lezyonlara neden ol-mas› say›lmaktad›r1,3.
Desmogleinlere karfl› otoantikor reaktivitesi pemfigus patoge-nezinin temelini oluflturur. ‹mmunopresipitasyon veya immu-nobloting yöntemlerde PV ve PF antijenlerinin s›ras›yla 130kDa
ve 160kDa oldu¤u gösterilmifltir(3,4). PV epidermal keratinositler
üzerinde bulunan bir desmosomal adezyon molekülü olan desmoglein 3’ün (Dsg3) ekstrasellüler parças›na karfl› otoanti-kor geliflmesiyle meydana gelir. PF’da Dsg3 ile homolog ama tamamen benzer olmayan farkl› desmosomal adezyon protei-ni olan desmoglein 1’e (Dsg1) karfl› geliflen otoantikorlar sonu-cu meydana gelir. Dsg3 PV’de majör hedef antijendir, son dö-nem çal›flmalarda PV’li hastalarda s›kl›kla, PF’in otoantijini Dsg1’e, desmokollinlere ve desmosomlar›n di¤er transmem-branöz komponentlerine de karfl› otoantikorlara sahip oldu¤u gösterilmifltir. Aktif PV’li hastadan yeni do¤an fareye transfer edilen IgG akantolizise neden olurken, remisyondaki PV’li has-talar›n›n ve PV’e ait HLA allellerini tafl›yan normal sa¤l›kl› bi-reylerden al›nan serumlardaki IgG’i ise akantolizise neden ol-maz. Rekombinant yöntemle oluflturulmufl Dsg3 proteini ç›kar-t›lm›fl PV-IgG’nin preabsorsiyunu sonucunda tüm patojenik otoantikorlar›n bül oluflumunda Dsg3 otoantikorlar› ile iliflki-li oldu¤u gösterilmifltir. PV hasta serumundan elde edilen eks-traselüler alan (ES)1-2‘e yatk›nl›¤› olan IgG otoantikorlar›n›n, PV’nin tipik histopatolojik bulgusu olan suprabazal akantolizi-se neden oldu¤u görülmüfltür. Farkl› olarak Dsg3’ün ES3-5’e karfl› IgG yeni do¤an farelerde akantolize neden olmaz. Aktif PV’li hastadan IgG1 ve IgG4, ES1 ve ES2’deki epitoplar› tan›r. Ek olarak in vitro veriler akantolizise neden olan IgG4 direkt ola-rak ES2’ye ve daha az olaola-rak ta ES1’e karfl› oldu¤u göstermifl-tir. Özet olarak Dsg3’ün ES2 epitopuna karfl› IgG4 otoantikoru temel akantolik antikor olurken, ES1’e karfl› IgG4 otoantikoru bu süreçte kolaylaflt›r›c› veya güçlendirici rol oynad›¤› bu göz-lemlerle güçlü bir flekilde desteklemektedir.
Son çal›flmalarda PV hasta serumda Dsg3’ün intrasellüler epi-toplar›n›n oldu¤u tan›mlanm›flt›r. Bunun önemi henüz net an-lafl›lmam›flt›r. Ayr›ca Dsg1 ile %41 ve Dsg3’le de %50 oran›nda özdefllik gösteren yeni desmosomal kadherin olan Dsg4 tan›m-lanm›flt›r. Bundan baflka PV’li hastalar›n bir alt kümesinden olan antikorlar›n da Dsg4 ile reaktivitede oldu¤u gösterilmifltir. Ancak anti-Dsg4 antikorlar›n›n PV’nin patogenezindeki yeri ta-mamen aç›klanamamaktad›r, varl›¤› mukokutanöz PV ve PF’de Dsg1’e karfl› antikor ile iliflkili gibi görünmektedir (1).
Çeflitli çal›flmalarda PV-IgG antikorlar›n›n epidermal keratino-sitlere ba¤lanmas›yla h›zl› ve geçici [Ca++] yükselmesine ve bu
Yelda Kar›ncao¤lu
Pemfigus: Epidemiyoloji ve Patogenez
Türkderm 2008; 42 Özel Say› 1: 1-4
2
sayede de antikor-geçiren sinyalin neden oldu¤u hücre adez-yon kayb›yla sonuçlanabilece¤i gösterilmifltir. Akantolizis plas-minojen aktivator gibi proteazlar›n keratinositlerin üzerine ba¤lanm›fl otoantikorlar› indüklenmesiyle de meydana gelmifl olabilir. Son çal›flmalarla transmembran sinyalde önemli role sahip fosfolipaz C’nin hücreler aras› ayr›flmada kullan›lan pem-figus IgG otoantikorlar›n›n hücre yüzeyine ba¤lanmas›nda ro-lü oldu¤u desteklenmifltir1,21,22.
Klasik PV temel olarak mukozal lezyon ve Dsg3’e karfl› IgG oto-antikorlar›n varl›¤› ile karakterizedir. Mukokutanöz lezyonlu PV serumlar›nda farkl› olarak Dsg3 ve PF otoantijeni olan Dsg1’e karfl›, IgG4 daha fazla olmak üzere ayr›ca IgG1 otoanti-korlar›n› da içerirler. PV serumundan tan›mlanm›fl Dsg1’in epi-toplar› NH2 terminal bölgede lokalizedirler. PV’de karakteris-tik otoankarakteris-tikor profili ile farkl› klinik varyantlar›n bulunmas› Dsg1 ve Dsg3’ün kornifiye olan ve olmayan çok katl› epitelde farkl› paternde sunulmalar›yla aç›klanmaktad›r. Deride Dsg1 granüler tabaka gibi üst epidermal tabakada bulunur, oysaki Dsg3 belirgin bir biçimde subrabazal tabakada bulunur. Kera-tinize olmayan çok katl› epitelde, örne¤in oral mukozada, Dsg3 tüm epidermis boyunca eksprese edilirken Dsg1 zay›f ola-rak eksprese edilir. Böylece Dsg3 oral mukozada lezyon olufl-mas›nda çok önemli bir hedef antijen iken PV’nin kutanöz lez-yonlar›nda daha az miktarda etkilidir. Farkl› olarak PF’de Dsg1’e karfl› otoantikor varl›¤› mukozal bül oluflumuna neden olmaz. Anti-Dsg1 ve anti-Dsg3 otoantikorlar›n ayn› anda var-l›¤› hem mukozal hem de kutanöz büllerin oluflmas›na neden olur (fiekil 1). Bir çal›flmada büllöz impetigonun selektif bir proteaz olan toksininin Dsg1 azaltarak PF için karakteristik olan subkorneal ayr›flmaya neden oldu¤u gösterilmifltir. Bu bulgular PF lezyonlar›n›n patolojisinde yaln›zca anti-Dsg1’in
sorumlu oldu¤unu desteklemektedir1-4, 23,24.
Son dönem bulgular PV’in hedef antijenlerinin beklenenden daha fazla heterojen oldu¤unu göstermifltir (Tablo 1). Pek çok otoimmün büllöz hastal›kta dolafl›mdaki farkl› IgG altgruplar›-n›n otoantikorlar› taraf›ndan ekstra sellüler antijenler kadar plakoglobin gibi intrasellüler epidermal antijenleri de tan›m-land›¤›ndan dolay› hastal›¤›n seyri s›ras›nda antijen yay›l›m› gözlenebilir. ‹mmunoelektron çal›flmalarda PV otoantikorlar›-n›n sadece desmosomlar›n ekstrasellüler desmoglein (ESD)
bölgesine de¤il ayr›ca keratinositlerin desmosomal yap›lar›n›n d›fl›ndaki büyük parçalar boyunca da ba¤land›¤› gösterilmifltir. PV’li hastalar›n sirkülasyonundaki IgG’nin Dsg3 ve Dsg1’e ek olarak insan desmokollinleri ve s›¤›r desmokolin 2 ile reaksi-yona girdi¤i saptanm›flt›r. PV antijenlerinin Dsg3-/- farelerde intersellüler boyama oluflturdu¤u gösterilmifltir, bu durum Dsg1 veya Dsg3 keratinosit proteinlerini d›fl›nda di¤er desmo-somal kadherinler veya sinyal reseptörlerinin de PV IgG’i için hedef antijen oldu¤unu desteklemektedir. Son zamanlarda kolinerjik reseptörler grubu aras›nda yer alan iki yeni potan-siyel hedef antijenler tan›mlanm›flt›r. Pemfaksin bir anneksin homolo¤u olup asetilkoline ba¤lan›r. ‹kincisi ise PV’li hasta-dan serum IgG ile hedef olunan keratinositler üzerinde
bulu-nan α9 asetilkolin reseptörüdür, bununla birlikte asetilkolin
reseptörlerine karfl› otoantikorlar›n PV patogenezindeki
ke-sin rolü hala aç›klamaya ihtiyaç duymaktad›r1.
Bugünkü kavramlar otoreaktif T hücrelerinin hem antikor hem de hücre iliflkili otoimmün hastal›klar›n bafllang›c›nda ve idamesinde önemli role sahip oldu¤unu göstermektedir. PV’de B hücreleri taraf›ndan patojenik otoantikor üretiminin deva-m›nda otoreaktif T hücreleri kritik destek sa¤l›yor olabilir. PV’de CD+4 T lenfosit tutulumunun patogenizi PV ile güçlü
birlikteli¤i olan HLA-DRβ1*0402 ve HLA-DRβ1* 0503 ile
ilgili-dir. PV’li hastalardan oluflturulan T hücre dizin ve klonlar› CD+4 reseptörlerinin ço¤unlukta CD+8 reseptörlerinin ise az›nl›kta ekspresse oldu¤u gösterilmifltir. Hem TH1 ve TH2-benzeri Dsg3-spesifik T hücreleri PV hastalar›nda belirlenmifltir. TH2 sito-kinlerden interlökin (IL)-4 ve IL-13, aktive B hücreleri taraf›ndan
Resim 1. Dsg 1 ve Dsg 3’ün epitel hücrelerindeki da¤›l›m›
Mukokutanöz P. vulgaris P. foliaseus Mukozal P. vulgaris Anti Dsg3 IgG P. vulgaris Anti Dsg3 IgG Granüler tabaka Spinal tabaka Bazal tabaka P. vulgaris Anti Dsg1 IgG Anti Dsg1 IgG
Tablo 1. Pemfigus tiplerinin antijenleri
PEMF‹GUS tipleri HEDEF ANT‹JEN Pemfigus vulgaris Desmoglein 3
Desmoglein 1
Desmoglein 4 Desmokollinler Pemfigus vejetans Di¤er kadherinler (?)
Kolinerjik reseptör Pemfaksin
α9 asetilkolin reseptör Pemfigus foliaseus Desmoglein 1
Di¤er kadherinler (?) Periplakin/envoplakin Paraneoplastik pemfigus Desmoplakinler I, II
BP230 Desmoglein 1 Desmoglein 3 Periplakin/envoplakin HD1/plektin IgA pemfigus -SPD tipi Desmokollinler Desmokollin 1 -IEN tipi Desmoglein 1
Desmoglein 3 ‹laçla indüklenmifl pemfigus Desmoglein 3 Desmoglein 1 Pemfigus herpetiformis Desmoglein 1 Desmoglein 3 Pemfigus eritematozus Desmoglein 1 (Senear Usher) Nükleer antijenler
Yelda Kar›ncao¤lu Pemfigus: Epidemiyoloji ve Patogenez Türkderm
2008; 42 Özel Say› 1: 1-4
3
salg›lanan IgG4 ve IgE sal›n›m›n› düzenledi¤i gösterilmifltir.
Ay-r›ca TH1 sitokini olan interferon-γ, IgG1 sekresyonunu uyar›r.
PV serumunda Dsg3’e karfl› TH1 ile düzenlen IgG1 ve TH2 ile düzenlenen IgG4, IgA (ve IgE) oto antikorlar›ndan dolay›, oto-reaktif TH1 ve TH2 hücrelerinin her ikisi de direkt B hücrelerin-den patojenik oto antikor üretiminin düzenini sa¤l›yor görün-mektedir. Dsg3’e spesifik otoreaktif T hücreleri spesifik hedef olarak, PV ve PF’de T hücre ba¤›ml› patojenik otoantikor üre-timini düzenini sa¤l›yor olabilir. PV hastalar›ndan otoreaktif T hücreleri ve sa¤l›kl› bireylerde Dsg3 benzer epitoplar›n tan›m-lamas› kuvvetle desteklemektedir ki PV, B hücre seviyesine to-lerans kayb› sonucudur. Bu sonuç Dsg3-reaktif sa¤l›kl› bireyler-de PV hastalar›na göre daha yüksek say›da Dsg3-spesifik T re-gülatör hücrelerine sahip oldu¤u saptanm›flt›r ki bu Dsg3’e karfl› periferal tolerans›n devam› için gerekli olabilece¤ini des-teklenmektedir1,25,26.
Anhalt ve ark. yeni do¤an BALB/c farelerine PV’li serumun pa-sif trasferi ile PV’ye benzer klinik tabloyu oluflturduklar›n› gös-termifllerdir. PV-IgG bu farelerde subrabasiller akantolizise ne-den olur ve insanlardaki tipik intersellüler boyama özelli¤inde de rol al›r. Pasif transfer modelini kullanarak rekombinant Dsg3 ile oluflan PV-IgG preabsorbsiyonlu farelerde anti-Dsg3 ile akantolizisi oluflturdu¤u gösterilmifltir. Hayvan modeli kul-lan›larak anti-Dsg1 otoantikorunun PF’de anti-Dsg IgG’in PV ve ayn› zamanda PNP serumunda bül formasyonu için kritik ol-du¤u da gösterilmifltir1,27.
Tümör nekroz faktör (TNF)-α ve IL-1 gibi farkl› sitokinler
pem-figus otoantikorlar›n›n desmozomal hedef antijenlere ba¤lan-mas›nda önemli inflamatuar mediatör olarak görünmektedir.
Feliciani ve ark., IL-1 ve TNF-α eksik olan farelere pasif
trans-fer yöntemi yapt›klar› çal›flmalarda TNF-α ve IL-1’in
pemfigus-taki rolünü do¤rulam›fllard›r. TNF-α eksik fareler pemfigus
oto-antijenlerinin pasif transferine azalm›fl duyarl›l›k göstermifltir
ki bu durum TNF-α’›n PV patogenezinde kritik rol oynad›¤›n›
göstermifltir1,27,28.
Kaynaklar
1. Hertl M. Autoimmune Diseases of the skin. Second, Revised and Enlarged edition. Pathogenesis, Diagnosis, Management. Sprin-ger-Verlag Wien. Printed in Austria. 2005:45-71.
2. Uzun S, Durdu M, Akman A, Gunasti S et al. Pemphigus in the Me-diterranean region of Turkey: a study of 148 cases. Int J Dermatol. 2006;45:523-8.
3. Amagai M. Pemphigus. Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP Eds. Der-matology. Mosby. Printed in Spain. 2003:449-462.
4. Pemphigus Freedber MI, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI Eds. Fitzpatrick’s Dermatology in General Medicine. Sixth Edition. The McGraw-Hill Companies. Printed in United Sta-ted of America. 2003;558-567.
5. Hietanen J, Salo OP. Pemphigus: an epidemiological study of pa-tients treated in Finnish hospitals between 1969 and 1978. Acta Derm Venereol 1982;62:491-6.
6. Pisanti S, Sharav Y, Kaufman E, Posner LN. Pemphigus vulgaris: in-cidence in Jews of different ethnic groups, according to age, sex, and initial lesion. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. 1974; 38: 382-7. 7. Micali G, Musumeci ML, Nasca MR. Epidemiologic analysis and cli-nical course of 84 consecutive cases of pemphigus in eastern Sicily. Int J Dermatol 1998;37:197-200.
8. Kyriakis KP, Vareltzidis AG, Tosca AD. Environmental factors influ-encing the biologic behavior of patterns of pemphigus vulgaris: epidemiologic approach. Int J Dermatol. 1995;34:181-185.
9. Tsankov N, Vassileva S, Kamarashev J, Kazandjeiva J et al. Epide-miology of pemphigus in Sofia, Bulgaria. A 16-year retrospective study (1980-1995). Int J Dermatol 2000; 39:104-8.
10. Hahn-Ristic K, Rzany B, Amagai M, Bröcker EB, et al. Increased in-cidence of pemphigus vulgaris in southern Europeans living in Germany compared with native Germans. J Eur Acad Dermatol Venereol 2002;16:68-71.
11. Bastuji-Garin S, Souissi R, Blum L, Turki H, et al. Comparative epi-demiology of pemphigus in Tunisia and France: unusual inciden-ce of pemphigus foliainciden-ceus in young Tunisian women. J Invest Der-matol 1995;104:302-5.
12. Simon DG, Krutchkoff D, Kaslow RA, et al. Pemphigus in Hartford County, Connecticut, from 1977 to 1977. Arch Dermatol 1980;116:1035-7.
13. Tallab T, Joharji H, Bahamdan K, Karkashan E, et al. The inciden-ce of pemphigus in the southern region of Saudi Arabia. Int J Der-matol 2001;40:570-2.
14. Mahe A, Flageul B, Cisse I, Kéita S, et al. Pemphigus in Mali: a study of 30 cases. Br J Dermatol 1996;134:114-9.
15. Alsaleh QA, Nanda A, Al-Baghli NM, Dvorak R. Pemphigus in Ku-wait. Int J Dermatol 1999;38:351-6.
16. Aboobaker J, Morar N, Ramdial PK, Hammond MG. Pemphigus in South Africa. Int J Dermatol 2001; 40:115-9.
17. Ahmed AR, Yunis EJ, Khatri K. Major histocompatibility compleks haplotype studies in Ashkenazi Jewish patients with pemphigus vulgaris. Porc Natl Acad Sci USA 110; 88: 7658-62.
18. Ahmed AR, Mohimen A, Yunis A. Linkage of pemphigus vulgaris antibody to the major histocompatibility complex in healthy rela-tives of paitents. J Exp Med 1993;177:419-24.
19. Kricheli D, David M, Frusic-Zlotkin M. The distribution of pemphi-gus vulgaris IgG subclasses and reactivity with desmoglein 3 and 1 in pemphigus patients and first-degree relatives. B J Dermatol. 2000; 143:337-42.
20. Matzner Y, Erlich HA, Brautbar C, Sanilevitch A, et al. Identical HLA class II alleles predispose to drugütriggered and idiopathic pemphigus vulgaris. Acta Derm Venereol 1995;75:12-4.
21. Seishima M, Kitajima Y, Hashimoto T, Mori S, et al. Pemphigus IgG, but not bullous pemphigoid IgG, causes a transient increase in in-tracellular calcium and inositol 1,4,5-triphophate in DJM-1 cells, a squamous cell carcinoma line. J Invest Dermatol 1995;104:33-7. 22. Esaki C, Kitajima Y, Osada K, Osada K, et al. Pharmacologic
eviden-ce for involvement of phospholipase C in pemphigus IgGüindueviden-ced inositol 1i4,5-triphosphate generation, intracellular calcium in-crease, and plasminogen activator secretion in DJM-1 cells, a squ-amous cell carcinoma line. J Invest Dermatol 1995;105:329-33. 23. Amagai M, Koch PJ, Nishikawa T, Stanley JR. Pemphigus vulgaris
antigen (desmoglein 3) is localized in the lower epidermis, the si-te of blissi-ter formation in patients. J Invest Dermatol. 1996;106:351-5.
24. Shimizu H, Masunaga T, Ishiko A, KitkuchiA, et al. Pemphigus vul-garis and pemphigus foliaceus sera show an inversely graded bin-ding pattern to extracellular regions of desmosomes in different layers of human epidermis. J Invest Dermatol 1995;105:153-9. 25. Sinha AA, Brautbar C, Szafer F, Freidmann A, Tzfoni E, et al. A
newly characterizd HLA-DQB allele associated with pemphigus vulgaris. Science 1988;239:1026-9.
26. Veldman C, Hohne A, Dieckmann D, Schuler G, et al. Type I regu-latory T cells specific for desmoglein 3 are more frequently detec-ted in healthy individuals than in patients with pemphigus vulga-ris. J Immunol 2004;172:6468-75.
27. Anhalt, GJ, Labib KS, Vorhees JS, Beals TF, et al. Induction of pemphigus in neonatal mice by passive transfer of IgG from pati-ents with the disease. N Engl J Med 1982;306:1189-92.
28. Feliciani C, Toto P, Amerio P, Pour SM, et al. In vitro and in vivo ex-pression of interleukin-1 alpha and tumor necrosis factor-alpha mRNA in pemphigus vulgaris: interleukin- alpha and tumor nec-rosis fator-alpha are involved in acantholysis. J Invest Dermatol 2000;114:71-7.
Yelda Kar›ncao¤lu
Pemfigus: Epidemiyoloji ve Patogenez
Türkderm 2008; 42 Özel Say› 1: 1-4
