Pemfigus: Güncel Tedavi, Karfl›lafl›lan
Zorluklar ve Klinik Deneyimlerimiz
Pemphigus: Current Treatment, Challenges in the
Treatment and Our Clinical Experience
Dilek Seçkin, Zeynep Demirçay
Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye
8
Pemfigus vulgaris (PV) nadir görülen bir hastal›kt›r. Siste-mik kortikosteroidler tedavinin temelini oluflturmas›na ra¤men, bu ilaçlar›n uzun süreli ve yüksek doz kullan›m-lar›, çok say›da ciddi yan etkiye sebep olmaktad›r. Son y›llarda PV tedavisinde prednizon bafllang›ç dozu 1 mg/kg/gün olarak önerilmektedir1-4. Bu doz yeterli
ol-mazsa, hastal›k kontrol alt›na al›nana kadar her hafta %50 oran›nda artt›r›labilir. Yeni lezyon ç›k›fl› durup, va-rolan lezyonlar epitelize olduktan sonra steroid dozu 2-4 haftada bir 10-20 mg azalt›l›r. Doz 40 mg/gün’e dü-flüldü¤ünde alterne gün tedavisine geçilebilir. Bu doza düflüldükten sonra 2-4 haftada bir 5-10 mg olacak flekil-de doz yavafl olarak azalt›l›r1-4. Steroid gereksinimini
azaltabilmek için, hastalar›n ço¤unda steroidlerle birlik-te adjuvan birlik-tedaviler de verilmekbirlik-tedir1-4. Ancak,
hastal›-¤›n nadir görülmesi, fliddetinin ve tedaviye yan›t›n›n de-¤iflken olmas› ve randomize, kontrollü çal›flma say›s›n›n s›n›rl› olmas› nedeniyle, bu adjuvan tedavilerin etkinlik-lerini de¤erlendirmek güçtür. Azatiopurin,
siklofosfa-mid, metotreksat ve siklosporin gibi immünsupresif lar, alt›n, dapson ve tetrasiklin gibi antiinflamatuar ilaç-lar, plazmaferez, fotoferez, yüksek doz intravenöz im-münglobulin ve son dönemde de rituksimab (anti CD-20 monoklonal antikor), TNF-α antagonistleri gibi immün-modulatuar tedaviler pemfigus vulgariste adjuvan teda-vi olarak kullan›lmaktad›r1-8.
Herbst ve arkadafllar› PV hastalar›ndaki remisyon tiple-rini tan›mlam›fllard›r9. Bu s›n›flamaya göre tam
remis-yon, sistemik tedaviler kesildikten sonra hastan›n 1 ay-dan uzun süreli lezyonsuz olmas›, k›smi remisyon ise maksimum 15 mg/gün prednizon, 100 mg/ gün azati-opurin veya siklofosfamid tedavisi ile 1 aydan uzun sü-reli lezyonsuz olmas› olarak tan›mlanm›flt›r. Belirtilen bu tedavi ile hastal›¤›n kontrol alt›nda olmas› ise hafif hastal›k olarak kabul edilmifltir. PV tedavisini irdeler-ken irdeler-kendi hasta grubumuzun tedavi sonuçlar›na da yer vermek istedik. Bu sonuçlar› sunarken Herbst ve arka-dafllar›n›n s›n›flamas›n› kullanmay› uygun gördük.
Bu-Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii//AAddddrreessss ffoorr CCoorrrreessppoonnddeennccee:: Dr. Dilek Seçkin, Marmara Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal›, ‹stanbul, Türkiye Tel.: 0216 428 45 97 E-posta: seckin_dilek@yahoo.com
Özet
Pemfigus vulgaris nadir görülen bir hastal›kt›r. Sistemik kortikosteroidler tedavinin temelini oluflturmas›na ra¤men, bu ilaçlar›n uzun süreli ve yüksek doz kullan›mlar›, çok say›da ciddi yan etkiye sebep olmaktad›r. Steroid gereksinimini azalta-bilmek için, hastalar›n ço¤unda steroidlerle birlikte adjuvan tedaviler de verilmektedir. Adjuvan tedaviler aras›nda bafll›ca azatiopurin, siklofosfamid, metotreksat ve siklosporin gibi immünsupresif ilaçlar, alt›n, dapson ve tetrasiklin gibi antiinfla-matuar ilaçlar, plazmaferez, fotoferez, yüksek doz intravenöz immünglobulin ve son dönemde de rituksimab (anti CD-20
monoklonal antikor) ve TNF-α antagonistleri gibi immunmodulatuar ilaçlar say›labilir. Burada, pemfigus vulgarisli toplam
36 hastan›n 8 y›ll›k izlem sonuçlar› tart›fl›lmaktad›r. (Turkderm 2008; 42 Özel Say› 1: 8-9)
Anahtar Kelimeler: Pemfigus, güncel tedavi, tedavi, klinik deneyim
Summary
Pemphigus vulgaris is a rare disease. Systemic corticosteroids are the mainstay of therapy, however, long-term treatment with high-dose steroids may be associated with many serious side effects. Majority of patients are prescribed adjuvant treatments in order to reduce the need for steroid use. Immunsuppressive agents like azathioprine, cyclophosphamide, methotrexate and cyclosporine, antiinflammatory drugs such as gold, dapsone and tetracycline, plasmapheresis, photopheresis, high dose intra-venous immunglobuline and recently, immunmodulatuar agents like rituximab (anti CD20 monoclonal antibody) and TNF-α antagonists are among the adjuvant treatments. We report here the results of 8-years of follow-up in 36 patients with pem-phigus vulgaris. (Turkderm 2008; 42 Suppl 1: 8-9)
Key Words: Pemphigus, current treatment, treatment, clinical experience
Sürekli E¤itim
Continuing Medical Education
rada PV’li toplam 36 hastan›n 8 y›ll›k izlem sonuçlar› tart›fl›lm›fl-t›r. Hastalar›n 16’s› kad›n, 20’si erkektir. Ortalama yafllar› 52’dir (16-90). Tam remisyon 12 hastada elde edilmifltir. Ortalama re-misyona girme süresi 14 (2-60) ay olarak bulunmufltur. On has-tada k›smi remisyon olmufl, 8 hasta ise hafif hastal›k ile seyret-mifltir. ‹ki hasta tedavilere yan›t vermemifl, 4 hasta sepsis nede-ni ile kaybedilmifltir. Bu hastalardan 9’u sadece sistemik stero-id ile tedavi edilmifltir. Bu hastalarda adjuvan tedavi eklenme-mesinin nedenleri 5 hastan›n yafll› olmas› (65 yafl üstü), 3 has-tada hafif hastal›k olmas›, 1 hastan›n hepatit B tafl›y›c›s› olma-s›d›r. Sadece steroid tedavisi alan 2 hastada tam remisyon, 4 hastada k›smi remisyon elde edilmifltir. Bir hasta hafif hastal›k-la izlenmekte olup, 2 hasta sepsis nedeniyle kaybedilmifltir. Re-misyona girme süresi 14.4 (3-60) ay olarak bulunmufltur. Azatiopurin, pürin sentez inhibisyonu yapan immünsupresif bir ajand›r. Pemfigusun adjuvan tedavisinde en s›k tercih edilen bu ilac›n günümüzde daha yüksek dozda (3-4 mg/kg/gün) kullan›-m› önerilmektedir. Bu dozda antikor yan›t›n› daha iyi bask›la-maktad›r.1-4,10Azatiopurin, tiopurinmetil transferaz (TPMT)
mi ile y›k›lmaktad›r. Normal popülasyonun % 0,3’ünde bu enzi-mi kodlayan gende mutasyon saptanm›flt›r. Bu hastalarda ilaç y›-k›lamad›¤› için, ilac›n kemik ili¤inde toksik etkileri ortaya ç›k-maktad›r. Bu nedenle, enzim eksikli¤i olan hastalarda azatiopu-rinin kullan›lmamas› önerilmektedir. Toplumun yaklafl›k % 90’›nda ise TPMT aktivitesi yüksektir ve azatiopurin yüksek doz-da verilebilir10. Hasta grubumuzda toplam 12 hasta sistemik
ste-roid ve azatiopurin ile tedavi edilmifltir. Bu hastalardan 5’inde tam remisyon, 4 hastada k›smi remisyon elde edilmifltir. Bir has-tada karaci¤er enzim yüksekli¤i nedeniyle tedavi kesilmifl, iki hasta sepsis nedeniyle kaybedilmifltir. Ortalama remisyona gir-me süresi 13 (2-60) ay olarak bulunmufltur.
Mikofenolat mofetil, pürin sentez inhibisyonu yapan yeni bir immunsupresif ajand›r1-4. B ve T lenfosit proliferasyonunu ve
an-tikor yan›t›n› bask›layarak etkisini gösterir. Pemfigusta, 35-45 mg/kg/gün (2X1000-1500 mg) dozunda kullan›lmaktad›r. Etkisi 2-3 ayda bafllar. Mikofenolat mofetilin ciddi hepatotoksik ve nefrotoksik etkisi yoktur. Bu nedenle, azatiopurini yan etkileri nedeniyle tolere edemeyen hastalarda önerilmektedir. En s›k yan etkisi, gastrointestinal irritasyondur. Kemik ili¤i bask›lanma-s› ve infeksiyon riskinde art›fl di¤er yan etkileridir1-4. Bu ilaç
aza-tiopurine göre daha pahal›d›r. Mimouni ve arkadafllar› toplam 42 pemfigus hastas›n› mikofenolat mofetil ile tedavi etmifller ve PV’li hastalar›n %71’inde, pemfigus folyaseuslu hastalar›n % 45’inde tam remisyon elde etmifllerdir11. K›rk pemfigus hastas›n›
içeren farkl› bir çal›flmada mikofenolat mofetil ile azatiopurin adjuvan tedavi olarak karfl›laflt›r›lm›flt›r12. Mikofenolat mofetil
grubunda tam remisyon oran› % 95, azatiopurin grubunda ise % 72 olarak bulunmufltur. Her iki grubun remisyona girme süre-leri karfl›laflt›r›ld›¤›nda mikofenolat mofetil grubunda 91±113 gün, azatiopurin grubunda 74±127 gün olarak bulunmufltur. Bi-zim grubumuzda 7 hastada mikofenolat mofetil kullan›lm›flt›r. Üç hastada tam remisyon, 3 hastada k›smi remisyon elde edil-mifl, 1 hastada yan›t al›namam›flt›r. Remisyona girme süresi 5 (4-6) ay olarak bulunmufltur.
Metotreksat›n düflük dozlarda (psoriasisde kullan›lan dozda) pemfigusta etkili oldu¤u bildirilmifltir. Yan etkileri azaltabilmek için, metotreksat›n, prednizolon dozu 60 mg/gün’e düflüldükten sonra tedaviye eklenmesi önerilmektedir. Smith ve arkadafllar› 9 dirençli PV hastas›ndan 6’s›nda (% 67) metotreksat› etkili bul-mufltur13. Onüç PV hastam›zda metotreksat adjuvan tedavi
ola-rak kullan›lm›flt›r. Bu hastalardan 5’inde tam remisyon, 3’ünde k›smi remisyon elde edilmifltir. ‹ki hasta hafif hastal›kla seyreder-ken, 2 hastada yan›t elde edilememifltir. Bir hastada yan etki ne-deniyle ilaç b›rak›lm›flt›r. Ortalama remisyona girme süresi 4.8 (2-6) ay olarak bulunmufltur.
‹ntravenöz yüksek doz immünglobulin, standart tedaviye yan›t
vermeyen, standart tedavinin kontrendike oldu¤u veya ciddi yan etkiler ortaya ç›kan hastalarda denenebilecek yeni bir teda-vi yöntemidir. Hasta serumundaki antikor düzeyini azaltt›¤› gös-terilmifltir. Bu tedavi, böbrek yetmezli¤i ve tromboembolik has-tal›¤› olan hastalarda kontrendikedir. 0.25-0.4 mg/kg/gün do-zunda 5 gün boyunca verilir ve 3-6 haftada bir tekrarlan›r. Etki-sinin h›zl› bafllamas› ve güvenli olmas›, yüksek doz intravenöz immünglobulinin en önemli avantajlar›d›r. Ancak çok pahal› ol-mas›, bu tedavinin kullan›m›n› s›n›rland›rmaktad›r. Ayr›ca, erken kesildi¤inde hastal›kta aktivasyon olabilece¤i için, tam remisyon için tedaviye uzun süre devam etmek gerekmektedir. ‹mmüna-ferez, immünablatif yüksek doz siklofosfamid, leflunamid, rituk-simab ve TNF-α antagonistleri, pemfigusta gelecekte uygulana-bilecek yeni tedavilerdir. Az say›da hasta üzerinde denenmifl bu tedavilerin etkinliklerinin, daha çok say›da hasta üzerinde gös-terilmesi gerekmektedir1-4.
Pemfigusta hangi hastalarda adjuvan tedavi gerekti¤i konu-sunda tam bir görüfl birli¤i yoktur. Hastal›k fliddetli ve ilerleyici ise, hastal›¤› kontrol alt›na almak için prednizolon dozunu 100 mg/gün’ün üzerine ç›kmak gerekiyorsa, steroid dozu düflülür-ken aktivasyon oluyorsa, hastada steroid tedavisini engelleyen baflka bir hastal›k varsa (diyabet, hipertansiyon, …) ve tedavi ile ilgili ciddi yan etkiler ortaya ç›km›flsa, hastalara adjuvan te-davi önerilmektedir1. Pemfigusta çok say›da adjuvan tedavi
se-çene¤i vard›r. Hangi adjuvan›n seçilece¤ini, hastan›n yafl›, kli-nik bulgular› ve doktorun deneyimi belirleyecektir. Azatiopu-rin, mikofenolat mofetil, siklofosfamid, metotreksat gibi im-münsupresif ilaçlar›n ve antiinflamatuar ilaçlar›n etkisi yavafl bafllamaktad›r. E¤er hastal›k fliddetli ve ilerleyici ise, intravenöz pulse steroid ve/veya yüksek doz siklofosfamid, plazmaferez ve intravenöz immünglobulin gibi etkisi h›zl› bafllayan bir te-davi yöntemi tercih edilebilir1.
Kaynaklar
1. Bystryn JC, Steiman NM. The adjuvant therapy of pemphigus: Arch
Dermatol 1996;132:203-12.
2. Toth GG, Jonkman MF: Therapy of pemphigus. Clin Dermatol 2001;19:761-7.
3. Mimouni D, Anhalt GJ: Pemphigus. Dermatol Ther 2002;15:362-8.
4. Yeh SW, Sami N, Ahmed RA: Treatment of pemphigus vulgaris: Current and emerging treatment options. Am J Clin Dermatol 2005;6:327-42.
5. Arin MJ, Engert A, Krieg T, Hunzelmann N: Anti-CD20 monoclonal
antibody (rituximab) in the treatment of pemphigus. Br J Dermatol 2005;153:620-5.
6. Dupuy A, Viguier M, Bedane C, Cordoliani F, Blaise S, Aucouturier F,
Bonnetblanc JM, Morel P, Dubertret L, Bachelez H: Treatment of refractory pemphigus vulgaris with rituximab (anti-CD20 monoclo-nal antibody). Arch Dermatol 2004;140:91-6.
7. El Tal AK, Posner MR, Spigelman Z, Ahmed AR: Rituximab: a mo-noclonal antibody to CD20 used in the treatment of pemphigus vulgaris. J Am Acad Dermatol 2006;55:449-59.
8. Pardo J, Mercader P, Mahiques L, Sanchez-Carazo JL, Oliver V,
For-tea JM: Infliximab in the management of severe pemphigus vulga-ris. Br J Dermatol 2005;153:222-3.
9. Herbst A, Bystryn JC: Patterns of remission in pemphigus vulgaris.
J Am Acad Dermatol 2000;42:422-7.
10. el-Azhary RA: Azathioprine: current status and future considerati-ons. Int J Dermatol 2003;42:335-41.
11. Mimouni D, Anhalt GJ, Cummins DL, Kouba DJ, Thorne JE, Nousari HC: Treatment of pemphigus vulgaris and pemphigus foliaceus with mycophenolate mofetil. Arch Dermatol 2003;139:739-42. 12. Beissert S, Werfel T, Frieling U, Böhm M, Sticherling M, Stadler R,
Zil-likens D, Rzany B, Hunzelmann N, Meurer M, Gollnick H, Ruzicka T, Pillekamp H, Junghans V, Luger TA: A comparison of oral methy-lprednisolone plus azathioprine or mycophenolate mofetil for the treatment of pemphigus. Arch Dermatol 2006;142:1447-54. 13. Smith TJ, Bystryn JC: Methotrexate as an adjuvant treatment for
pemphigus vulgaris. Arch Dermatol 1999;135:1275-6. Seçkin ve ark. Pemfigus: Güncel Tedavi Türkderm
2008; 42 Özel Say› 1: 8-9
