Akut Hipoksik Pulmoner

FABAD J. Pharm. Sci., 23, 119-125, 1998

BiL1MSEL TARAMALAR/ SCIENT!FIC REVJEWS

Akut Hipoksik Pulmoner

Vazokonstriksiyonun Mekanizması

Özge UZUN'^0, A. Tuncay DEMiRYÜREK', İlker KANZIK'

Akut Hipoksik Pulnıoner Vazokonstriksiyonun

iVJekaniznıası

Özet : Hipoksik pıılmoner vazokonstriksiyon (HPV) ak·

ciğerlerde ventilasyon-peıjiizyon oranının en iyi şekilde sür~

diiriilnıesini sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır. Konu üzerindeki yoğun çalışnıalara rağmen pulmoner da-

nıarlarda hipoksiye bağlı vazokonstriksiyonun nıekanizması

ve neden sistemik dolaşundan farklı olduğu tam olarak an·

laşılamanuştır. HPV nıekanizınası üzerinde yapılan araş­

tınnalar iki varsay11n üzerine yoğıınlaşnııştır. Bunlardan biri HPV'nin endotel bağunlı, diğeri düz kas üzerine doğ­

rudan bir etki ile gerçekleştiği şeklindedir. Ancak araş­

tırmalar hipoksinin henı endotel henı düz kas hücrelerinde, hücre nıetabolizınasını ve enzinı aktivitelerini de-

ğiştirebildiğini göstennektedir. Parsiyel oksijen basıncının düşınesi iyon kanallarının fonksiyonlarını da et- kilemektedir. HPV'nin nıekaniz1nasın1n aydınlatılnıası, pııl­

nıoner vazokonstriksiyonun eşlik ettiği hastalıkların te- davisine de yenilikler getirecektir.

Anahtar kelİmeler: Hipoksi, pulmoner arter, pulnıoner ven, endotel, düz kas, ikinci haberciler

GtR!Ş

10.2.1998 19.3.1998

Arteriyel oksijen basıncının 40mmHg'nin altına düş­

mesi sistemik dolaşımda vazodilatasyona neden olur. Oysa bu durum pulmoner dolaşımda va- zokonstriksiyon nedenidirı. Konu üzerindeki yoğun çalışmalara rağmen pulmoner damarlarda hi- poksiye bağlı vazokonstriksiyonun mekanizması ve neden sistemik dolaşımdan farklı olduğu tam ola- rak anlaşılamamışhr. Bugünkü bilgilerimiz, hl- poksik vazokonstriksiyonun lokal homeostatik bir mekanizma olduğunu göstermektedir'. Pulınoner

hipoksik vazokonstriksiyon akciğerlerde ven-

Mechanism of Acute Hypoxic Pulmonary Vasoconstriction Su1nn1ary : Hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) is a physiological nıechanism that optilhizes the nıatching ofper~

fusion to ventilation in the lungs. Despite intensive studies, underlying nıechanisnı of HPV and its difference fTom sis-

tenıic circulation remain unknown. Jnvestigations of HPV

mechanisnıs intensify on two hypothesis: HPV, whiclı de- pends on endothelium, is indirect hypothesis. The direct hy- pot!ıesis, on tlıe other hand, is that HPV is caused by a direct

action on vascular smooth nıuscle cells. Ho}vever, studies

denıonstrate that hypoxia can ınodify celi metabolisnı and enzyme activity. Decrease in oxygen pressure alsa affects the functions of ion channels. Detennination of the underlying

ınechanisms of HPV may provide new approaches far the

treatnıent of pulmonary diseases associated with hypoxic vasoconstriction.

Key words: Hypoxia, pulmonary artery, pubnonary veİlı, endotheliunı, smooth nıuscle, second

nıessengers

tilasyon-perfüzyon oranının en iyi şekilde sür- dürülmesini sağlayan fizyolojik bir mekanizmadır!.

Ancak sürekli bir durum haline gelmesi pulınoner

hipertansiyona yol açmaktadır.

İZOLE PUIMONER ARTER VE VEN

PREP ARATLARINDA HİPOKSİNİN ETKİSİ

Araştırıcılar bir arterin yapısının farklı hücre po-

pülasyonlarının mozayiği olduğunu gös-

termişlerdir3. Buna bağlı olarak pulınoner damar ya-

tağının da vazodilatör ve vazokonstriktör mad- delere yanıt verirlilik açısından bölgesel özellikler

o

Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabilim Dakıı, Ankara.

Yazışma adresi

Uzun, Demiıyürek, Kanzık

taşıdığı gösterilıniştir3. Farmakolojik uyaranlar gibi, fizyolojik uyaranlara yanıt açısından da pulınoner

arter ve venler arasında farklar dikkat çekmiştir4.

Kato ve Staub adlı araştırıcılars hipoksik pulınoner

vazokonstriksiyonun (HPV) ^başlıca etki bölgesinin terminal bronşiyoller çevresindeki dar çaplı pul- moner arterler olduğunu göstermişlerdir. Bu ar- terler, alveolar oksijen konsantasyonundaki de-

ğişiklikten en kolay etkilenebilecek bölgededir. Pul- moner venler de hipoksiye kasılma ile yanıt ver- mektedir6. Kedilerde yapılan bir çalışma hipoksiye

bağlı direnç artışının pulınoner arterlerde venlere göre üç kat fazla olduğunu göstermiştir7. Bununla birlikte kuzularda yapılmış bir çalışmada pulrnoner arter ve venlerde hipoksiye bağlı direnç artışının eşit düzeyde olduğu bildirilıniştirB.

HİPOKSİK V AZOKONSTRİKSİYONUN MEKANİZMASI

Pek çok mediyatör ve vazoaktif maddenin (ka- tekolaminler, histamin, angiotensin, pros- taglandinler, serotonin) HPV'deki rolü ^araş­

tırılınıştır ve bunlardan hiçbiri HPV'nin başlıca me- diyatörü olarak kabul edilınemektedir. Olaya ancak modülatör olarak katılabilecekleri öne sü- rülmektedir. HPV mekanizması üzerinde yapılan araŞtırmalar iki varsayım üzerine yoğunlaşmıştır:

l.HPV endotel bağımlı bir olaydır: Endotel hüc- releri değişik fizyolojik ve farmakolojik uyaranlara

yanıt olarak vasküler fonksiyonun düzenlenınesi

için vazokonstriktör ve vazodilatör maddeleri sen- tezleyebiJir9. Ayrıca bu hücrelerin pulmoner damar

yatağının oksijene olan duyarlılığını ayarlamada gö- revlerinin olduğu da bilinmektedir.

2.HPV doğrudan düz kas üzerine etkiyle oluş­

maktadır: Akut hipoksinin düz kas hücrelerine Ca+2 girişini arttırdığı saptanmıştırıo. Bu artışın sıçan pulmoner arterinde voltaj bağımlı kalsiyum

kanalları (VBKK) aracılığı ile olduğu belirlenıniştir.

Buna _dayanarak araştırıcılar, hipoksinin membran depolarizasyonuna neden olduğunu gös-

termişlerdirıo. Hipoksiye bağlı depolarizasyonda K+

kanallarının da rolüne dikkat çekilmektedir. Pul- moner arter düz kas hücrelerinde hipoksiye ^bağlı olarak K+ akımının azaldığı gösterilmiştirl1.

Sonuç olarak hipoksi hem endotel hücrelerinde,

hem de düz kas hücrelerinde bazı işlevsel de-

ğişikliklere neden olınaktadır. Akut hipoksik va- zokonstriksiyonun mekanizmasını araŞtırmaya yö- nelik çalışmaların önemli bir kısmı da izole damar

preparatlarında ya da hücre kültürlerinde hipoksiye

bağlı olarak oluşan değişikliklerin incelenınesine yö- neliktir.

HİPOKSIN1N ENDOTEL HÜCRELERi ÜZERİNDEKİ ETKİSİ

1. Stres proteinleri: Akciğer harabiyeti ve çeşitli has-

talık durumları pulınoner damar endotel hücrelerini

düşük parsiyel oksijen basıncı ile karşı karşıya ge- tirmektedir. Bu durum, endotel hücrelerinde pek çok metabolik özelliğin değişmesine neden ol-

maktadır. Böylece hipoksiye maruz kalınış hücreler

yapılarını ve yaşamsal işlevlerini sür-

dürebilmektedirlerı2. Hipoksik koşullara uyumun

sağlanmasında, endotel hücrelerinde hangi me- kanizmalarm aktive olduğu kesin olarak bi-

linınemekle birlikte, bazı spesifik proteinlerin sen- tezinde artış olduğu saptanmıştır13. Hipoksik ko-

şullara uyumda rol alan stres proteinlerinin etki me-

kanizmaları bilirımemektedir. Bununla birlikte, stres proteinlerinin etkilerini, hipoksiye maruz kalan hücrede protein degredasyonunu ve fosfolipaz ak- tivasyonunu engellemek ve aşın 1<alsiyumun hücre içine girmesini önlemek yoluyla gösterebildikleri sa-

rnlınaktadır.

2.Kalsiyum: İntraselüler serbest kalsiyum, endotel hücrelerinin fonksiyonlarının sürdürülınesinde

önemli bir göreve sahiptir14. Endotel hücrelerinde kalsiyum homeostazı dinamik bir olaylar dizisidir15 ve büyük ölçüde plazmalemmadan kalsiyum ^girişi ile yürütülür. Parsiyel oksijen basıncındaki akut bir

düşüş pulmoner arter düz kas hücrelerini de- polarize eder. Bu hücrelerin depolarizasyonu, L tipi kalsiyum kanallarını aktive ederek hücre içi kal- siyum düzeyini arttırmaktadırıo. Endotel hüc- relerinde de parsiyel oksijen basıncındaki akut

düşme membran depolarizasyonuna neden ol-

maktadır16. Bu hücrelerde depolarizasyonun, hücre içi kalsiyum düzeylerinin düşmesine neden olduğu belirlenıniştir. Oysa endotel hücrelerinde va- zodilatör madde üretimi kalsiyum ^bağımlı me- kanizmalarla yürümektedir. Bu bulguya dayanarak, hipoksi boyunca endoteldeki Ca+2 düzeylerinin

FABAD J. Pharm. Sci., 23, 119-125, 1998

düşmesinin, Nü üretiminde azalmanın bir ı:edeni olabileceği öne sürülmektedirı•.

3.Prostaglandin sentezi: Akciğerlerde PG!ı üre- timinin, özellikle vasküler endotelde olduğu bul- gular arasındadır. Bu durum, parsiyel oksijen ba-

sıncındaki değişikliklerin PGl2 sentezini ^doğrudan

etkileyebileceğini düşündürmektedir. Akut hipoksi ile endotel hücrelerinin PGI2 üretimi arasındaki iliş­

ki yeni doğmuş kuzuların pulmoner arterlerinde in-

celenmiştirı7. Araştırmanın bulguları, parsiyel ok- sijen basıncında düşmenin vazodilatör pros- taglandin sentezini arttırdığını göstermektedir. PGl2 sentezi üzerindeki bu etki sikloksijenaz (COX) enzim düzeyi, PGI2 sentetaz ve PGErPGH2 izo- meraz aktivitesindeki değişiklikler yoluyla ola- bilmektedir. Majör etkinin COX üzerinden ol-

duğuna dikkat çekilmektedir. Sonuç olarak akut hi- poksi, COX-1 adlı proteinin endotel hücrelerindeki sentezini arttırmaktadır. Bu artış COX aktivitesinin

artmasına yol açarak PGl2 ve PGE sentez ^hızını yük- seltmektedir. COX-1 pulmoner arterlerde Üze bağlı yanıt değişikliklerinde önemli bir modüle edici fak- tör olarak değerlendirilmektedirı7.

4.Endotel kaynaklı gevşetici (EDRF) ve kastıncı fak- tör (EDCF): Endotel hücrelerinin pulmoner da-

marların oksijene duyarlılığını ayarlamada da gö- revleri vardır. Bu hücrelerden salınan EDRF /Nü ve EDCF'nin hipoksik vazokonstriksiyondaki rollerini

araştırmaya yönelik bir çalışmada, pulmoner ar- terlerde hipoksinin EDCF aktivitesini arttırdığı,

EDRF /Nü etkinliğini ise azalttığı saptanmıştırıs. Sı­

çanlarda bifazik olan HPV yanıtının ilk gevşeme fa-

zında EDRF /Nü etkinliğinin arttığı, ama son- raki kasılma fazında EDRF /Nü etkinliğinin in- hibe olduğu gösterilmiştirı•. Bu çalışmayı yapan

araştırıcılar, EDRF /NO'nun nedensel değil, ama hipoksiye yanıtı etkileyen bir faktör olarak de-

ğerlendirilmesi gerektiği sonucuna varmışlardır.

Domuz pulmoner arterlerinde metilen mavisi, ok- sihemoglobin, L-NNMA ön uygulaması ve endotel harabiyeti hipoksiye bağlı kasılmaları arttırmıştır.

EDRF /NO'nun bazal salınımının baskılanması ise hipokside kontraktil bir etkiye neden olmamış,

ancak endotel tabakasının tahrip edilmesi HPV'yi

arttırmıştır2D. Bulgular EDRF /Nü salınımının

HPV'yi etkilediğini göstermektedir. Nitekim, hi- poksinin EDRF /Nü sentaz aktivitesini azalttığı da

saptanınıştırzı. EDRF /Nü' nun düz kasta sGMP dü-

zeyini arttfrarak etki gösterdiği bilinmektedir•. Kedi pulmoner arterlerinde sGMP düzeylerinin hi- poksiye bağlı olarak düştüğü gösterilıniştir22. Bu durum HPV'de sGMP aracılığının sözkonusu ola-

bileceğini düşündürmektedir. Hipoksiye alınan ya-

nıtta EDRF /NO'nun modülatör rolü gösterilmiş ol- makla birlikte, düz kastaki sGMP azalmasının

EDRF /NO'dan bağımsız bir mekanizma ile ola-

bileceği de bilinınektedir23.

Oksijen konsantrasyonundaki değişikliklere yanıtta,

kan akımının kontrolünde endotelden salınan kas-

tırıcı faktör (EDCF) de önemli bir madde olarak de-

ğerlendirilmektedir. Çünkü hipoksinin endotel hücre kültürlerinde EDCF gen ekspresyonunu ve sekresyonunu arttırdığı saptanınıştır24. Ancak bu ça-

lışmalarda_ kronik hipoksi uygulaması söz ko- nusudur. ET'nin akut HPV' deki rolü önemli gö- rülmemektedir.

5.Nitrik oksit sentaz ve siklooksijenaz enzimleri:

Pulmoner arterlerde NOS ve COX enzimleri ara-

sında karşılıklı bir etkileşim olabileceği, birinin in- hibisyonunun diğerinin aktivitesini değiştirebileceği varsayımı da değerlendirilmiştir25. Bu çalışmada

normoksik koşullarda izole perfüze gelincik ak-

ciğerinde NOS aktivitesinin COX blokajından sonra arttığı gösterilmiştir. İzole perfüze sıçan akciğerinde ise COX aktivitesi NOS blokajından sonra art-

maktadır. Hipoksik koşullarda bu enzimlerin kar-

şılıklı etkileşiminin nasıl olduğu ise henüz de-

ğerlendirilmemiştir.

HİPOKSİNİN DÜZ KAS HÜCRELERİ ÜZERİNE ETKİSİ

Son yıllarda yapılan çalışmalar, damar düz kası hüc- relerinde fonksiyon ve morfoloji açısından seg- mentten segmente, hücreden hücreye birtakım farklılıklar olduğunu ortaya koymaktadır. Bu hem pulmoner hem de sistemik damarlar için söz- konusudur3. Fötal, yeni doğan ve yetişkin sığır pul- moner arter düz kas hücrelerinde 4 ayrı hücre po- pülasyonu saptanınıştır26. Pulmoner damar di- rencinin kontrolünde dar çaplı distal arterler, geniş çaplı elastik pulmoner arterlere göre daha önemli bir fonksiyona sahiptirler. Dar çaplı arterlerde hi- poksinin, hücrelerde Ca+2 düzeyini yükselttiği gös-

terilmiştir. Oysa geniş çaplı arterlerde bu gös-

terilememiştir27. Son yıllarda yapılan çalışmalarda,

Uzun, Demkyürek, Kanzık

direnç arterlerinde 0 2'ye ^duyarlı K+ kanallarının ol-

duğu ortaya konmuştur. Hipoksi bağımlı K+ kanal inhibisyonunun ve/veya membran de- polarizasyonunun sistemik arterlerde olınayışı sis- temik dolaşımda neden HPV gelişmediğini açık­

lamaktadır28.

1.Kalsiyum: Sıçan pulmoner arterlerinde akut hi- poksi, düz kas hücrelerine Ca+2 girişini art-

tırmaktadır!O. Bu artışın sıçan pulınoner arterinde voltaj bağımlı kalsiyum kanallan (VBKK) aracılığı

ile olduğu belirlenmiştir. Üstelik hipoksiye bağlı olarak hücrede oluşan Ca+2 düzeyinin arhşı BAY K 8644 (VBKK'dan Ca+2 girişini kolaylaştıran bir madde) ile potansiyalize olmaktadır. Fakat insan ve koyun pulmoner arterlerinde Ca+2 girişinin en- gellenmesinin etkisi anlamlı bulurunaıruştır3ü,31.

Köpek pulmoner arterlerinde ise pOz'nm düşmesi

sonucu oluşan vazokoı1striksiyonda, kafein ve rya- nodine duyarlı sarkoplazmik kalsiyum ka-

nallarından salman Ca+2'nm önemli olduğu be-

lirtilınektedir32. Bu sonuçlar, vazokonstriksiyonun tamamen Ca+2 bağımlı bir mekanizma olmadığım vurgulamaktadır.

2.Potasyum: Son yıllarda yapılan pek çok ça-

lışmada, hipoksiye bağlı depolarizasyonda K + ka-

nallarının rolüne dikkat çekilmektedir. Dinlenme membran potansiyelinin sürdürülmesi pek çok hüc- rede K + iyonu geçirgenliği ve dağılımı tarafından sağlanmaktadır. Düz kas hücre kültürlerinde ya-

pılan bir çalışmada, hipoksinin elektriksel aktiviteyi

arttıdığı ve bu artışın Ca+2'dan bağımsız olduğu gösterilmiştir28. Pulınoner arter düz kas hüc- relerinde hipoksiye bağlı olarak K + akımının azal-

dığı saptamnıştırl1.

3.Sodyum pompası: Parsiyel oksijen basıncında düş­

menin düz kas hücrelerini depolarize ettiği ve bunun da Ca+2 homeostazmı değiştirerek va- zokonstriksiyona neden olduğu bilinmektedir29. Hi- poksinin neden olduğu depolarizasyon sodyum

pompasının işlevini de etkilemektedir. Oabain gibi sodyum pompasını inhibe eden ilaçların HPV'yi

şiddetlendirdiği gösterilıniştir33. Buna karşılık,

sodyum pompası aktivitesinin artmasının, düz kasta aşın duyarlılık gelişmesine neden olduğu

bulgular arasmdadır34. Ancak bu konudaki ça-

lışmaların sonuçlan birbiriyle çelişmektedir. Köpek

pulınoner arterlerinde hipoksinin sodyum pom-

pasını aktive etliği gösterilmekle birlikte33 tam ter- sini bulan araştırmacılar da vardır35.

HİPOKSİK PULMONER

V AZOKONSTRİKSİYONDA İKİNCİ HABERCİLERİN ROLÜ

1. Fosfoinozitol hidrolizi : G proteinlerine bağlı re- septör stirnulasyonu sonucu fosfolipaz C (PLC) ak- tivasyonuyla fosfoinozitol bifosfat hidrolize ol- makta, bu_da ikinci habercilerin oluşumuna neden

olmaktadır. Bu haberciler inozitol trifosfat (IP 3) ve diaçilgliseroldür (1,2 DAG)dir. IP₃ intraselüler de- polardan Ca+2 salırumına neden olınakta ve bu olayı

Ca+2/kalmodulin bağımlı rniyozin hafif zincir ki-

nazı (MHZK) aktivasyonu izlemektedir. Sonuçta düz kas kasılınaktadır36. Oysa DAG, protein kinaz C'yi (PKC) aktive etmektedir. Pek çok hürnoral madde ve mediyatör pulınoner tonüsü G pro- teinlerine bağlı reseptörleri etkileyerek de-

ğiştirmektedir37. IP 3 oluşumunun hipoksiye bağlı

olarak değil de noradrenaline bağlı olarak arttığının

izole pulınoner arterlerde gösterilıniş alınası, IP3ün

geniş çaplı pulmoner arterlerde HPV'ye ka-

tılmadığıru düşündürrnektedir38.

2, Protein kinazlar : Pek çok fizyolojik olayın dü- zenlenmesinde önemli rol oynayan sAMP ve sGMP

bağımlı protein kinazlar pulrnoner damarların gev-

şemesine de katılmaktadırlar. PKC ise, DAG ta-

rafından akli ve edilınekte ve düz kasta· yüksek kon- santrasyonda bulurımaktadır39. PKC sinyal ile- timine ve pulınoner damar düz kasının uyarırn­

kasılına olayına katılınakta ve düz kas kasılınasma katılan substratlarm fosforilasyonunu sağ­

lamaktadır. PKC aktivasyonunun sıçan izole pul- rnoner arterlerinde kasılma oluşturduğu40, perfüze pulmoner damar yatağında ise pulınoner perfüzyon

basıncım arttırdığı saptamnıştır41.

3. Tirozin kinazlar: Tirozin kinaz enzimi pek çok va- zoaktif maddenin etkinliğinde önemli bir . en- zimdir. Serotonin, anjiotensin, endotelin ve kar- bakolün protein tirozin fosforilasyonunu arthrdığı gösterilmiştir42.43. Hücreye C:a+2 girişi ve int- raselüler depolardan Ca+2 boşalınasının dü- zenleyicisi olarak da tirozin kinazm rolüne ilişkin

bulgular vardır44.

Prekontrakte izole pulmoner arterlerde hipoksi uy-

FABAD J. Pharm. Sci., 23, 119-125, 1998

gulaması vazokonstriksiyona neden olmaktadır.

Oysa tirozin kinaz inhibitörleri ile inkübasyon son-

rası hipoksiye bağlı vazokonstriksiyon tamamen or- tadan kalkmaktadır45,46.

Bu bulgu, HPV' de tirozin kinaz enziminin rolü ol-

duğunu göstermektedir. Hipoksiye bağımlı ka-

sılmanın MHZ fosforilasyonu ile orantılı olduğu gösterilmiştir47. Sıçan pulmoner arterlerinde HPV'nin endotel bağımlı olan fazı için araştırıcılar,

endotelden salınan kastırıcı faktörlerin arteriyel düz kas hücrelerinin Ca+2'a duyarlılığını arttırdığını saptamışlardır. Buna bağlı olarak, MHZ fos- forilasyonu da artmaktadır. Araştırıcılar sıçan pul- moner arterlerinde hipoksiye bağlı kasılmanın en- dotel bağunlı fazının, PKC etkinliğinin in- hibisyonundan etkilenın~diğini ve MHZ fos- forilasyonunun hipoksiye bağlı yanıtın ortaya çık­

masında son basamak olduğunu bil- dirmektedirler47, Tirozin kinaz aktivasyonundaki

artışın düz kasın kasılmasına neden olduğu ve ti- rozin kinaz yalağının aktivasyonu ile MHZK yolağı arasında karşılıklı bir iletişim olduğu da bi-

linınektedir4B.

Ortovanadatla yapılan deneylerin bulguları da ti- rozin kinaz inhibitörleri ile yapılan çalışmaları des- teklemektedir46. Ortovanadat protein tirozin fos- fataz aktivitesinin inhibisyonuna neden olmakta ve tirozin kinaz etkinliğini artırmaktadır. Bu bulgular tirozin kinaz/tirozin fosfataz dengesinin düz kas geriminin kontrolünde önemli bir rol oynadığına

dikkat çekmektedir.

SONUÇ

Akut hipoksik vazokonstriksiyon, yalnızca endotel ve endotelden salman vazoaktif maddeler ya da düz kas hücrelerinde kalsiyum homeostazının değişmesi

gibi olaylarla açıklanamaz. Çünkü hem endotel hem düz kas hücrelerinde pek çok işlevsel değişiklik ol-

maktadır. Hipoksi, hücre metabolizmasını ve enzim aktivitelerini etkilemektedir. Parsiyel oksijen ba-

sıncının düşmesi ile birlikte endotel hücrelerinde stres proteinleri sentezlenınekte, hem endotel, hem düz kas hücrelerinin kalsiyum dengesi de-

ğişmektedirı6,29. Hipoksi iyon kanallarının fonk-

siyonlarını da etkilemekte, pulmoner arterin va- zodilatörlere verdiği yanıtı da değiştirebilmektedir.

Bu, pulmoner hipertansiyonda vazodilatör ilaçların

kullanımı açısından üzerinde durulması gereken bir

noktadır. Pulmoner damar yatağının fizyolojik ve farmakolojik uyaranlara verdiği farklı yanıtların,

damar yatağının bölgesel özellikleri ile olan iliş­

kisinin. aydınlatılması, pulmoner hipertansiyonun

eşlik ettiği akut solunum yetınezliği sendromu,

astına ve atelektazi gibi hastalıkların tedavisinde o bölgelere spesifik ilaçların geliştirilmesinde yarar

sağlayacaktır.

KAYNAKLAR

1. Wadsworth RM. Vasoconstrictor and vasodilator ef- fects of hypoxia, TIPS., 15, 47-53, 1994.

2. Anand IS. Hypoxia and the pulmonary circulation, Thorax .,49, 519-524, 1994.

3. Archer SL Diversity of phenotype and function of vascular smooth muscle cells, j,Clin. Med,, 12, 524-529, 1996.

4. Kemp BK, Smolich Jj, Cocs TM. Evidence lor specific regional patterns of respones to different va- soconstrictors and vasodilators in sheep isolated pul- monary arteries a.rıd vein, Br. J Pharmacol., 121, 441- 450, 1997.

5. Kato M, Staub NJ, Response of small pulmonary artery to unilobar hyfıoxia and hype:tcapnia, Circ. Res., 19, 426-439, 1966.

6. Zhao Y, Packer S, Rhoades RA. Pulmonary vein cont- racts in response to 1zypoxia, Am.]. Phyşiol., 265, L87- L92, 1993.

7. Nagasaka Y, Bhattacharya J, Nanjo S, Gropher MA, Staub NC. Micropuncture measurements of lung mic- rovascular pressure profile during hypoxia in cats, Circ. Res,, 54, 90-95, 1984.

8. Raj UJ, Chen P. Micropuncture measurernents of mic- rovascular pressures isolated lamb lung during hypo- xia, Circ. Res., 59, 398-404, 1986.·

9. Vanhoutte PM. Endotheliurn derived relaxing and contracting factors and coronary vasospasm, Adv.

NephroL, 19, 3-16, 1990.

10. Salvetera GC, Goldman FW. Acute hypoxia increases calcium in cultured pulmonary arterial myocytes, Am.

j, Physiol,, 264, L323-L328, 1993.

11. Yuan XJ, Goldman WF, Tod M, Rubin Lj. Blaustein M.

Hypoxia- reduced potassium .ç.urrents in cultured rat pulmunary but not mesenterical arterial myocytes,

Anı. j, Physiol,, 264, L116-Ll23, 1993.

12. Subject JR, Thung-Tai S. Stress protein synthesis of mammalian cells, Am. j, Physiol,, 250, Cl-C7, 1986.

13. Ogawa SM, Kuwabara K, Shereeniavas C, Butura, SK, Stem, D. Hypoxia induced endothelial cells synthesis of rnernbran-associated proteins, Proc. Nat1. Acad. Sci USA., 88, 9897-9901, 1991.

14. Bucley Bj, Barhowsky A, Dolor JR, Whorton AR Re- gulation of arachidonic acid in vascular endothelium Ca+2 dependent and independent pathways, Biochem ,f., 280, 281-287, 1991.

15. Demirel E, Laskey E, Purkerson S, Breemen VC. The

Uzun, Demiıyiirek, Kanzık

passive calcium leak in cultured porcine aortic en- dothelial cells, Biochem. Biophys. Res. Commun., 3, 1197-1203, 1993.

16. Stevens T, Comfield DN, McMurty IF, Rodman D.

Acute reduction in p02 depolarises pulmonary artery endothelial celi and decrease [Ca+2]i, Am. ]. Physiol., 266, H1416-1421, 1994.

17. North Aj, Braaon TS, Wells LB, Campbell WB, Shaul WP. Hypoxia stimulates prostacyclin in newbom lamb pulmonary artery endothelium by increasing cyclo- oxgenase-1 protein, Circ. Res., 75, 33-40, 1994.

18. Kowitz LK, Aleskowitch TD, Sylvester JT, Flavahan NA. Endothelium derived contracting factor and re- laxing factors contribute to hypoxia response of pul- monary arteries, Am. ]. Physiol., 265, H1139-H1148, 1994.

19. Greenberg B, Kishyiamama S. Endothelium de- pendent and independent responses to severe hypoxia in rat pulmonary artery rings, Am. ]. Physiol., 265, Hl712-Hl720, 1993.

20. Ogata, M, Ohe M, Katayose D, Takiıshiıma T. Mo- dulatory role of EDRF in hypoxic vasoconstriction of isolated porcine pulmonary arteries, Am. J. Physiol., 262, H691-H697, 1992.

21. Rengasamya A, johns RA. Charederization EDRF / NO synthase activity from havine cerebellum and mechanisms of modulation by high and low oxygen tension, ]. Pharmacol. Exp. Ther., 259, 310-316, 1991.

22. Hyman AL, Lippton LH, Kadowitz PJ. Methylene blue prevents hypoxic pulmonary vasoconstriction in cats,J. Appl. Physiol.,66, 1513-1517, 1991.

23. Mathew R, Omar HA, Chery PD, Gewitz HM, Wolin MS. Role of cGMP mechanisms in response of rat pul- monary arteries to hypoxia, Am. J Physiol., 263, Hl41-Hl46, 1992.

24. Kourembanas S, Masden PA, McQuillan PL, Faller DV. Hypoxia induced endothelin gene expression and secretion in cultured humarı endothelium, ]. Clin. Jn- vest., 88, 1054-1057, 1991.

25. Liu X, BeE D, Emery CJ, Barer GR. Possible interaction between NO synthase and cyclo-oxygenase in sus- taining pulmonary vasodilation in isolated perfused rat and ferret lungs,]. Physiol., 494. P, 92P-93P, 1996.

26. Frid MG, Moisseva EP, Stenmark KR. Multiple phe- notypically distinct smooth muscle cell populations exist in the adult and devoloping bovine pulmonary arterial media in vivo, Circ. Res., 75, 669-681, 1994.

27. Vadula MS, Kleinman JG, Madden JA. Effect of hypo- xia and norephinephrine on cytoplasmic free Ca+2 in pulmonary and cerebral arterial myocytes, Am. ].

Physiol., 265, L591-L597, 1993.

28. Post J, Hume ), Archer S, Weir E. Direct role lor p·o- tassium channel inhibition in pulmonary hypoxic va- soconstriction, Am.]. Physiol., 262, C882-C890, 1992.

29. Cornfieta DN, Stevens T, MeMurty JF, Abman SH, Rodman DM. Acut hypoxia causes membrane de- polarization and calcium influx in fetal pulmonary ar- tery smooth muscle cells, Am.]. Physiol., 266, Hl 416- H1421, 1994.

30. Demiryürek AT, Wadsworth RM, Kane KA. Effects of hypoxia on isolated intrapulmonary arteries from sheep, Pulm. Pharınacol., 4, 158-164, 1991.

31. Demiryürek AT, Wadsworth RM, Kane KA, Peacock AJ. The role of endothelium in hypoxic constriction of human pulmonary artery rings, Am. Rev. Respir. Dis., 147, 283-290, 1993.

32. jabr R. Toland H, Gelband CH, Wang XX. Prominent role of intracellular Ca+2 release in hypoxic va- soconstriction of pulmonary artery, Br. ]. Pharmacol., 122, 21-30, 1997.

33. Haas F, Foster WM, Bergofsky, EH. Direct effect of oa- bain on the pulmonary vasculature and its en- hancem~nt of the vasoconstricfor response to hypoxia, Prog. Respir., 9, 273-284, 1975.

34. Fleming WW. The electrogenic Na-K pump smooth muscle: Physiologic and pharmacologic significance, Annu. Rev. Pharınacol. Toxicol., 202, 129-149, 1980.

35. Hoshio Y, Morrison K, Vanhoutte MP. Mechanisms of hypoxic vasoconstriction in the canine isolated pul- monary artery: Role of endothelium and sodium pump, Am.]. Physiol., 267, L120-Ll27, 1994.

36. Berridge MJ. lnositol triphosphate and calcium sig- nalling, Nature., 361, 315-325 1993.

37. Binbaumer L, Brown AM. G proteins and mechanisms of action of hormones, neurotransmitters and au- tocrine and paracrine regulatory factors, Am. Rev.

Respir. Dis., 141, S106-sl14, 1990.

38. )in N, Packer CS, English D, Rhoades RA. Inositol triphosphate is involved in norephinephrine but not in hypoxia_induced pulmonary arterial contraction, Am.

]. Physiol., 264, Ll60-L164, 199:i.

39. Kariya K, Takai Y. Distinct function of down re- gulation sensitive and resistant type of protein kinase C in rabbit aortic smooth muscle cells, FEBS Lett., 219, 119-124, 1987.

40. Orlon EJ, Raffestin B, McMurty IF. Proteioe kinase inf- luences rat pulmonary vascular reactivity, Am. Rev.

Respir Dis., 141, 654-658, 1990.

41. Michail JR, Yang J, Farrukh IS, Gurther GH. Protein kinase C mediated pulmonary vasoconstriction in rab- bit: Role of Ca+2, AA methabolites and vasodilators, ].

Appl. Physiol., 74, 1310-13191993.

42. Koide MY, Kawamara T, Tsuda Y, !shida KS, Ya- koyama M. Endothelin-1 stimulates tyrosine phosp- horylation and activates of two mitogen-activated pro- tein kinases in cultured vascular smooth muscle cells, ]. Hypertens., 10, 1173-1182, 1992.

43. Tsuda T-Y, Kawahara K, Shii MK, Koida M, lshida Y,

FABAD J. Pharm. Sci., 23, 119-125, 1998

Yokoyama M. Vasoconstrictor induced protein- tyrosine phosphorylation in cultured vascular smooth muscle cells, FEBS Lett .. , 285,44-48, 1991.

44. Vostal JG, jacson WL, Shulman NR. Cytosolic and sto- red Ca+2 antagonistically control tyrosine phosp- horylation of spesific platelet proteins, J Biol. Chem., 266, 16911- 16916, 1991.

45. Uzun Ö, Demiryürek AT, Kanzık İ. Tirozin kinaz in- hibitörü genisteinin koyun izole pulmoner ar- terlerinde hipoksik vazokonstriksiyon üzerine etkisi, Türk Farmakoloji Derneği, 14. Ulusal Farmakoloji Kongresi Program ve Bildiri Özetleri., 5105, 4-8

Kasım, Tekirova -Antalya, 1996.

46. Uzun Ö, Demiryürek AT, Kanzık. Prekontrakte koyun izole pulmoner arterlerinde akut hipoksik pulmoner vazökonstriksiyonda tirozin kinaz enziminin rolü, Türk Farmakoloji Derneği, 15. Ulusal Farmakoloji Kongresi. Program ve Bildiri Özetleri., 588, 2-7 Kasım,

Tekirova -Antalya, 1997. ·

47. Zhao Y, Packer S, Rhoades RA. Hypoxia-induced pul- monary arterial contraction appears to be dependent on myosine light chain phosphorylation, Anı. ]. Physi- ol., 15, L768-L774, 1996.

48. )in N, Rafat A, Siddiqui A, English D, Rhoades AR.

Communication between tyrosine kinase pathway and myosin light chain kinase pathway in smooth muscle, Am.]. Physiol., 271, Hl348-H1358, 1996.