Spirobenzilizokinolein Türevi AlkaloiUer

(1)

FABAD Farm. Bil. Der.

14, 255-263, 1989

FABAD J. Phann. Sci.

14, 255-263, 1989

Spirobenzilizokinolein Türevi AlkaloiUer

Bilge ŞENER (*) Hülya _TEMİZER(*)

Özet: Bu çalışmada Papaveraceae familyasının Fumarioideae alt

familyasında bulunan Corydalis ve Fumaria türleri için karakteristik olan spirobenzilizokinolein türevi alkaloit/erin, kimyasal yapıları, biyogenezleri, spektra/ özellikleri ve farmakolojik aktiviteleri verilmiştir.

Sl'IROBENZYLISOQUINOUNE DERIVA TIVE ALKALOIDS Summary: Chemical structures, biogenesis, spectral properties and pharmacological activities of the spirobenzylisoquinoline derivative alkaloids, which are characteristic for the species of Fumaria and Corydalis be/ong- ing to Fumariodeae subfami/y of the Papaveraceae family are investigated in this study.

Başvuru Tarihi: 2.2.1989 Kabul Tarihi: 9.7.1989

(*) Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi, Farmakognozi Anabilim Dalı 06330, Ankara.

(2)

GİRİŞ

Spirobenzilizokinolein alkaloitleri bitkiler aleminde Papaveraceae famil-

yasının Fumarioideae altfamil- yasmdaki bitkilerde bulunan izokino!e- in türevleridir. Protoberberinlerden hareketle teşekkül eden spirobenzilizo- kinoleinlerden bugüne değin 40 kadar

bileşik izole edilmiş ve yapısı tayin

edilmiştir.

B

4 \

\

Tetrasildik bir yapıya sahip olan bu grup alkaloitler C-9, 10 veya C-11, 12 konumlarında metilendioksi grubu

taşımaktadır (l, 2). C-2 ve C-3'de ise hidroksil, metoksil ya da metilendioksi gibi değişik oksijenli gruplar bulun-

maktadır.

Azot atomu genellikle metil grubu ile sübstitüe halde tersi yer, bazı

türevlerde sekonder (norspirobenzilizo- kinoleinler) ya da N-oksit şeklinde

olabilir. C halkası C-8 ve C-13 ko-

numlarında değişik gruplar

taşımaktadır. Bazı türevlerde bir hidroksil (öm. Fumaritin), bazılarında

bir karbonil (örn. Fumarilin) buluna-

bildiği gibi; iki hidroksil (örn. Dihidro sibirisin) ya da biri hidroksil diğeri

karbonil (öm. Sibirisin) olmak üzere iki oksijenli grup ta bulunabilir. Bazı

türevlerde hidroksil grubu asetillen-

miştir (örn. Fumarofisin). Sadece Okotensin ve Okotensimin'de bu oksijenli grupların yerinde ekzosiklik me-

tilen grubu bulunmaktadır.

Spirobenzilizokinolein iskeletinde- ki sübstitüentlerin tespitinde UV, IR, NMR ve MS gibi spektral analizlerden

yararlanılmıştır. Ketonik spiroben- zilizokinoleinler ketonik olmayan türevlerden UV ve lR spektrum- lanndaki farklılıklar nedeniyle aynlabilmektedir. Karbonilli türevlerin IR spektrumlarmda 1705 ya da 17 lO cm- 1 de bu gruba ail bir gerilim bantı

bulunmaktadır (3). Karbonil grubu içermeyen türevler UV'de 290 nm ci-

varında bir maksimum absorpsiyon gösterirken, karbonilli türevler 240, 290 ve 315 nm civarında üç maksimum absorpsiyon bandı vermektedir (4).

1 H-NMR spektrumlarında C-l ve C-4 'deki protonlar 6.4-6.6 ppm

arasında birer singleı, D halkasındaki

orta protonlar ise 6.67-6.49 ppm

arasında J

=

8 Hz olan birer duble! halinde izlenmektedir. C-8 ya da C- 13'deki geminal protonlar 3.2-3.5 ppm

arasında J = 18 Hz olan bir dublet ve- rirken, hidroksile komşu olan metil

protonları 5-5.7 ppm'de genişlemiş

singlet halinde ortaya çıkmaktadır. A

halkasındaki mctilcndioksi protonları

5.85-5.88 ppm; D halkasındaki ise 6.0-6.2 ppm arasında birer dublet- dublet şeklinde görülmektedir. C- 2'deki metoksil 3.67 ppm; C-3'deki metoksil ise 3.85 ppm civarında birer singlet vermektedir (5).

Ayrıca kütle spektrumlarında

görülen yanıma ürünleri de yapıların

tayininde yararlı olmaktadır. Kütle

spektrumları C halkasındaki oksijenli gruplara bağlı olarak değişmektedir

(6).

- - - · - - - /

(3)

a) C lıalkasmda bir karbonil grubu varsa (örıı. Parfumin) temel pik, mo- leküler iyondan -CHO grubunun

rnp

"

Parfumln

M 0 , m/tJ 3ş3 mi<> J53

111

rnp

HO

m/o :ı S J

m/e 117

ayrılması ile oluşan (M-29)+ iyonu

(A)'dır (Şema!)

Şema 1. Parfumin'in kütle yarılma ürünleri

b) C lıalkasmda bir hidroksil grubu

taşıyanlarda (Fumaritin) temel pik mo- lekülün parçalanması ile oluşan izokinolein çekirdeğine (A) aittir (Şema 2).

c) C halkasında bir karbonil ve bir hidroksil grubunun bulunduğu

türevlerde (örn. Sibirisin) temel pik, moleküler iyondan karbonil ve hidroksil kaybı ile teşekkül eden bileşiğe (A) aittir (Şema 3). Aynca spektrumdaki moleküler iyon pikinin intensitesi de oldukça yüksektir.

d) C halkasında iki hidroksil grubunun ^bulunması halinde (örn.

Dihidrosibirisin) temel pik, moleküler iyondan H20 ve -CHO ^ayrılmasıile

teşekkül eden A iyonudur ^(Şema4).

e) C halkasında oksijenli grup ihtiva etmeyenlerde (örn. Okotensin) mo- leküler iyon aynı zamanda temel piktir

(Şema 5).

Spirobenzilizokinolein grubu alkaloitler optikçe aktif bileşiklerdir. D

halkasındaki metilendioksi grubunun yeri, yani C-9,10 ya da C-1 l,12'de bu-

lunması molekülün absolut kon- figürasyonu ^açısındanönemlidir (7).

Absolut konfigürasyonlarının açıklanmasında, son yıllarda geliştirilen NMR teknikleri (örn. NOE gibi), ya da sirküler dikroizm spek-

trumları yararlı olmaktadır.

Chiral bir molekül olan spirobenzilizokinolein iskeletinde A ve D hal-

(4)

Slblrlsln

"

0 ^,^mı•³⁶¹

111

O·

\,

HO:c-H _o

o \

la

^;;

ınl.. ::ı il 1

-CO

m/• 1 11 ,..,, .. 11 ~

Şema 2. Furnaritin'in kütle yanlma ürünleri

~

^mı"'^J^e⁷

<:w.

_©

H-C:::-011 mı• 20-1

<XJ00

^~ ^~f'i:CHJ

⁺

"'''" 1 90

°lJC) l

C~ ~

¹

~N~CHı

"'J. \ il u

< om

^O. ^;;_-... ¹y N - C H ] O ⁰

1-CO•OH 1 ) {

)=~()

" ' ' . 1 7 7

~

m/• J l :;ı

•

Şema 3. Sibirisin'in kütle yarılma ürünleri _) 1

'-~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~·~

(5)

o=CO

¹ ⁰

<O "-~

^N-CHl

HOHi:Sp. ;/"

mı'" :ısı

o-\ /;

l

o

Dlhldroslblrisln (

0 ~o

M 1 ^mı^..^::ıaı;ı. ^'..::::

_-H,O. <:

OH ---"-+

mı• ::ı 2 2

• ı-

e><O

Şema 4. Dihidrosibirisin'in kütle yarılma ürünleri

Ole.eten sın Ok.otensimin

mf• 3SI IM,ıcD'll.)

.

_rnf• _{~E'6 !M}

.

₁_ıoC'O.)

Şema 5. Okotensin ve Okotensimin kalarındaki benzi! kromoforları

arasındaki etkileşme sonucu meydana gelen CD bantlarından kısa dalga boyunda (274-297.5 nm) görülen ilk bant absolut yapı için karakteristiktir ve bandın işareti D halkasındaki

sübstitüsyonun yerine bağlı olarak

değişmektedir. Spirobenzilizokinolein-

!erin CD spektrumları C halkasında ^j karbonil, ekzosiklik metilen ya da al- 1

kol grubunun bulunmasına göre

değişir. Alkol grubu ihtiva eden spiro- benzilizokinoleinlerdc en iyi sonuçlar

J!

elde edilmektedir. Bu nedenle, C hal-

kasında CO grubu taşıyan spirobenzilizokinolein alkaloitlerinin CD spek-

~--- --~ ·--·-·---· ----- - - - · · · - -

(6)

trumlan redüksiyon ürünleri ile

alınmaktadır (örn. Parfumin'de olduğu

gibi, Spektr. 1).

Corydalis ve Fumaria türlerin- den elde ettiğimiz spirobenzilizokinolein alkaloitleri•. ve ^bunlarıntürevleri

Spektr. 1. Parfumin ve Dihidroparfumin'in CD spektrumlan üzerinde sürdürdüğümüz sistematik

çalışmalar sonucu, bu grup alkaloitlerin absolut konfıgürasyonları ile CD

spektrumları arasında aşağıda belirtilen

ilişkiler tespit edilmiştir:

ı. C halkasında karbonil grubu

ıaşımayan spirobenzilizokinoleinlerde;

1.1. Molekül levojir ise ve CD spektrumunda 276-297.5 nm arasında

bir maksimum gösteriyorsa (örn. (-) - Fumaritin, (-) -Fumarofisin asetat), metilen dioksi C-9,10 konumundadır

(Spektr. 2).

1.2. Dekstrojir ve CD spektrumunda 274-288 nm ^arasındabir minimum

gösterenlerde (örn. (+)-Fumaritin) metilendioksi C-11,12 de bulunmaktadır

(Spektr. 3).

2. C halkasında karbonil grubu

taşıyan spirobenzilizokinoleinlerde;

2. 1. Molekül dekstrojir ise ve NaBH₄ile redüksiyon sonucu alınan

CD spektrumlarında 276-297.5 nm

arasında bir maksimum gösteriyorsa (öm. (+)-Fumarilin) metilendioksi grubu C-9,10 konumundadır (Spektr. 4).

2.2. Levojir ise ve NaBH4 ile redüksiyon sonucu ^alınan CD

spektrumlarında 277-292 nm arasında

bir minimum gösteriyorsa ( öm. (-) -

- - - · · - - · - ---~---~

(7)

Spektr. 2. (-) -Fumarofisin aselat'ın CD spektrumu

Spektr. 3. (+) - Fumaritin'in CD spektrumu

Korpain) metilendioksinin yeri yoksa ışık reaksiyonu ile meydana C-l 1,l2'dir (Spcktr. 5, 6). gelir (8).

Spcktr. 5, Spcktr. ⁶

Eğer alkaloit rasemikse, CD spcktrumu düz bir çizgi ^şeklinde

olacağı için, spin etkileşmelerini

gösteren NMR spektrumlarından yararlanılmaktadır.

Biyogenezi: C halkasındaki

sübstitüyona ^bağlı olarak spirobenzilizokinolein türevlerinin biyogenezi için ^değişikmetabolik yollar vardır. Eğer C-l3'de ekzosiklik metilen grubu mevcutsa, prekürsör C-13 metil dihidroprotoberberin N-meto tuzudur. Böyle bir tuz, D

halkasında fenolik gruplar varsa, kinonmetio aracılığı ile spiro yapısını teşkil edebilir; eğer feno!ik gruplar

C halkasında bir veya iki oksijenli grup taşı yanlar oksijenli protoberberin tuzundan oluşmaktadır.

Spirobenzilizokinolein alkaloitleri üzerinde ^yapılan farmakolojik

araştırmalar sonucunda bu grup alkaloitlerin değişik etkilerinin olduğu görülmüştür. örneğin, ( +) -Fumarilin antikonvülzan, analjezik ve santral sinir sistemi depresanıdır (9); aynca fenobarbitalin hipnotik etkisini

arttırıcı özelliğe sahiptir. Okotensin barsak ve uterus stimülanıdır.

Farmakolojik etkisi incelenen bir ^diğer spirobenzilizokinolein alkaloiti olan Yenhusomin ise spazmolitiktir.

(8)

Spektr. 4. (+) - Fumarilin ve(-) -Dihidrofumarilin'in CD spektrumlan

Spektr. 5. (-) - Korpain'in CD spektrumu

(9)

Spektr. 6. (-) - Dihidrokorpain'in CD spektrumu KAYNAKLAR

1. Shamma, M., "The Spirobenzylisoquinoline Alkaloids"

Manslce, R.H.F. (ed.), The Alkaloids, New York, Academic Press, Yol. XII, 1960.

2. Preisner, R:M., Shamrna, M .•

"The Spirobenzylisoquinoline Alkaloids" J. Nal. Prod., 43 (3).

305-9, 1980.

3. Israilov, I.A., Melikov, F.M., Yunusov, M.S., Muraveva, D.A., Yunusov, S.Y., "Structure of Lederine",

Klılm. Prlr. Soedln., 4, 540-42, 1980.

4. Lu, -S.T., Su,- T.L., Kametani, T ..

Ihara, M., Structural Elucidation of Two New Spirobenzylisoquinoline Alkaloids Yenhusomine and Yenhusomidine'', Helerocycles, 3 (4), 301-5, 1975 ..

5. Shamma, M., The Isoquinoline Alkaloids, New York, Academic Press, 1972.

6. Yu. -C.K., Mac Lean, D.B., "Mass Spectra of Spirobenzylisoquinoline Alkaloids", Can. J. Chem. 49, 3025, 1971.

7. Şener, B., Spirobenzylisoquino- line Alkaloids from Corydalis caucasica D.C .• Inl. J. Crude Drug Res. (in pre:;s)

8. Manske, R.H.F., The Biosynthe- ses of Isoquinolines in 'The Alkaloids"

(Manske, R.H.F .. ed.), Yol IV .• Acade- mic Press. New York (1954).

9. Kumar, A., Pandey, V.B., Seth, K.K., Dasgupta B., Bhattacharya, S.K .•

"Pharmacological Actions of Fumariline Isolated from Fumaria indica Seeds", Planla Med., 324, 1986.

Akıllı

ve seçme insanlar alçak gönüllü olurlar.

Meyvası

olgun olan ağaç başını eğer.

Şeyh SADi