Bazlarının Analjezik Etkileri Üzerinde Çalışmalar

FABAD ^Farın. Bil. Der.

13, 319. 325, 1988

F ABAD J. Pharm. Sel.

13, 319 - 325, 1988

Benzoksazolonların Mannich

Bazlarının Analjezik Etkileri Üzerinde Çalışmalar

Hakkı ERDOGAN ^(*)

~--- --·-··---···---^-

Özet: Daha önceki çalışmalarımızda 6-açil-2(3H)~benzoksazolon tü- revlerinin piperazin türevleriyle ^Manniıdh reaksiyonuna sokulmasıyla,

6-açil-3-.(piperazin-1-dl}metil-2{3;H)-tbenzoksazulon ^yapısında yedi bileşik

sentez eıdilm¹iış, bunların antifun'gal etkileriyle antibakteriyel e:tkileri in-

celenmiştir (1).

Bu çalışmada, hazırlanan yedi bileşiğin değiştinilmiş ~OSTE·R tes- ti ile analjezik etkileri incelenmiş; referans bileşik olarak aspirin alın­

mıştır. Bileşiklerin gözlenen analjezik etkileri genellikle aspirinden da, ha yıüksek bulunmuştur. Bu bileşikler arasında 5-kloro-6-(2-kloro-benzo- il )-3-[( 4~floro f enilpip e razin-1-il) metil ]-2( 3 H)-be nzo ks azol onun. ana! j ezik

eİ'ki Yönünden, a¹spirine oranla daha etkili olduğu gözlenmiştir.

STUDIES ON ANALGESIC ACTIVITY OF 6-ACYL-2(3H)- BENZOKSAZOLİNONE MANNICH BASES

Summary: In Our previous srt:udies, seven new benzoxazolones were synthestzed by ^tlıe Mannich reaction of 6-acyl-2(JH)~benzoxazolone witlı piperaz:ine derivati;ves ^(1).

In thls study, ^u:sh:ıjg aspirin as reference anaLgesic acti;vity of

synt'hesizeıd seven compounds have becn ^examineıd with modifüed K!OS1lEJR's test. Observed analgesi.c acti:vity of the compounds have been found 'higher than that of asptrin generally.

(*} ·H.Ü. Ecza·cılı!k Fakülteısi, Farmaısötik Kimya Anabilim Dalı, Hacette~

pe. Ankara

Am'Ong these cornpounds, S~chloro-6-(2-chlorobenzoyl)-3-[.(4-fluorop- .

henylpiperazine-1-yl)m·ethyl]-2'(3,H)~benzvxazolone hc_cve ·been found more active than aspirin.

Key Words: 6-Acyl-3-arylpiperazinonıethyl-2(3·H)-bcnzoxazolones, Ana~gesic Acti¹vity.

GİRİŞ

BenzoksazolDn türevleri üzerin- de yapılan çalışmalarda, bileşikle­

rin ana yapısını oluşturan yapı, 2(3H)~benzoksazolon, üzerinde araş­

tırıcılar tarafından yapılan değişik­

likler daha çok molekülün 3 numa-

ralı kDnumundan olmuş.tur. Ayrı­

ca, 5 ve özellikle 6 numaralı ko- numlar sistematik olarak değiş'tiri­

ler~k, bu değişikliklerin neden ol-

duğu bi·yolojıik özellikler incelen-

miştir. ;Bu çalışmalar sonucu 2(3H)-

benz:okısazolon ve türevlerinin deği­

şik bazı etkileri yanısıra analjezik

Bileşik No RI - - - -

R2

- ---- - ---

(2-11) antipiretik (4,12) antiromatiz.

mal (4) antibakteriyel (13-22) ve an- Uungal (23-27) etkiye sa'llip olduk-

ları da gözlenmiştıir.

2(3H)-B·enzoksazolonlarda göz- lenen analjezi·k etkinin, özellikle 3

numaralı konuma piperazinilalkil siibstitüenti getirilmi'Ş bileşiklerde

daha yüksek olması ilgi çekicidir (9 ,28). Bu ıbıileşiklerin yanısıra çe-

şitli. ara,ştırıcılar tarafından hazır­

lanan 6-açi,1~2(3H)~benzokısazolon tü- revlerinde gözlenen analjezik etki- nin, .genellikle a·spirinin analjezik etkisinden daha yüksek olduğu bi.

dirilmiştir (6,8,11).

R3

I H -OCH₃(p) H

Il cı H -F (p)

ııı cı -Cl (o) -F (p)

IV

v

VI

VII

Bu çalışmada, yukarıda belir- tilen .lıiteratür bi1gilerine c:Iayana- rak,. daha. önce s-entezleri ve anti- mikrobiyal etkileri tarafımızdan ya-

pılan ve yayınlanan (1) 6-açil-2(3H)- benzok'sazolon türevlerinin Man- nich ·bazlarının analjezik etkileri yönünden incelenmesi an1açlanm1ş.

tı~·.

GEREÇ VE YÖNTEM

1°) Kimyasal Çalışmalar :

Çalışmalarımızda kullanılan

fenilpiperazin, 1-(2-metoksifendJ) pi- perazin, 1-(4-florofen'il) piperazin,

1-[3-(triıflorometil)] fenil piperazin ve diğer kimyasal maddeler Aldrich, Merek ve Fluka A.G. firmalarının

ürünleridir.

6-Açil-2(3H)"benzoksazolonla_r : 0.1 mol 2(3H)-benzoksazolon ^tıü­

revi .iki boyunlu bir balona konup, 200 g polirfosforik asit ilave edilir.

Üzerine açille·me ajanı olarak kulla-

nılacak asit (0.1 mol) azar azar ve mekanik karıştırıcıda karıştırılarak

ilave edilir. Karışım termostatlı yağ

banyosunda, ·renk koyu ·kahverengi oluncaya .ka-dar ısıtılarak karıştırı­

lır. Karışıın 900 ml buzlu su içeri- sine karıştırılarak ilave edilir ve ye- dri saat karıştırılmaya bırakılır. Çö- I(en madde su ile ^yıkanıp kurutul- duktan sonra, uygun çözücülerle

kriıstallendirilerek temizlenir.

6-Açil-3-[ ( 4-aril piperazin-1-il )me- til ]-2(3H)0benzoksazolonlar (1-Vll):

O.Ol mol 6-açil-2(3H)~bezoksazolon

ve 0.01 m'Ol-1-arilpiperazinin 30 ml

metanoldeki çözeltisine, su banyo- su üzerinde ısıtarak, ayırma ·huni- sinden 1 mi (O.Ol mol) % 30 (a/a)'- lu:k forn1aldehit damla damla ve

karıştırılara'Jc ila.ıve edilir. Birkaç dakika karıştırıldıktan sonra çöken

bileşik uygun çözücülerle kristal- lendirilerek temizlenir.

Hazırladığımız bile'şiklerin sen·

tezlerinde uygulanan tcmperatür ve süre giıbi reaksıiyon şartları ile saf-

laştırına yöntemleri, «Bulgular» ^kıs­

mında bileşiklere ait monograflar- cl2. belirtilmiştir.

Erin1e derc-cesi tayinleri :

Bılesıklerin erime dereceleri,

«·BUCHİ SM'P-20» erin1e derecesi ta-

yı:n cihazı ile .saptanmıştır. Verilen

criıTie dereceleri tashih ^edilmemiş

değerlerdir.

Spektral analizler :

Bileşiklerin UV spektrumları

metanoldeki 10-⁴ M çözeltilerinden PYE Unicam 18'80 spektrofotomet- resinde alınmıştır. IR spektrumları ya'klaşı'k ⁰/o 1-1.5 madde içeren po- tasyum bromürle hazırlanıl'lış disk- ler kullanılarak B,ECKMAN Accu- ]ab 4 IR sıpektrofotometresin;de;

NMR spektrumları bileşiklerin klo- roform-d veya dıimetilsülfoksit-d6 deki yaklaşık ⁰1o lO'luk çözeltileri

kullanılarak C-60 HL JEOL NMR spektrom·ertresi ile alınmıştır.

Elcmenter · Analizler :

Büeşiklerin elementer analizle- ri, «Le ·Centre de Microanalyse du C.N.R.S de Villeurborne-Fransa>>da

yaptırıln1ıştır.

2°) Farrnakolojik Çalışmalar('):

a) Toksi¹site çalışmaları Çalışmamızda hazırladığımız bi-

leşikler üzerinde yapılan toksisite

çalışmalarında her maıddenin Med- yan Letal Dozu (LD₅₀₎ yaklaşık ola- rak saptanmıştır. Çalışmalarda

«·Swiss E.0.P.S.» dişi fareleri kul-

lanılmıştır.

Deney Şartları : Bileşiklerin

LD50'ni yaklaşık olarak sapta:mak için, ortalama 25-30 g ağırlığında

8'er fareiik gr·uplar kullanılmıştır.

Bileşiklerin O/o 50 (a/a)'Hk basit şu­

rupdaki sü.<.pansiyonları, farelere oral olarak tek dozda verilmiştir.

L¹D₅₀ brileşiğin deney hayvanına verilişini takiben 3 gün içerisinde deney hayvanlarının °Aı SO'sini öl~

düren doz olarak tesbit edilıniştir.

b) Analjezik Etkinin Nicel Ola- rak Saptanması

Materyal: Çalışmalarımızda,

IFA CR·EDO hayvan yetiştirme mer- kezinden sağlanan, ortalama 22

+

şi fareler kullanılmıştır.

Yöntem: «Asetik asit testh) (de-

ğiştirilmiş KOSTER testi) uygulan-

mıştır. Referans analjezik olarak aspirin alınmıştır (29).

Bileşiklerin verilişi: Referans ve etkiısi araştırılan bileşikler fare-

(*) Bu çalışmada Farrr;akolojik etki deneyleri Lille-11 Eczacılık Fa- kültesi (Fransa) Farmakoloji

Kürsüsü'ııde yapılmıştır.

lere 4 mg/ml bileşik içeren <VQ 5 (a/a)'lik zamk şurubundaki süspan~

si-yonları halinde, oral yolla veril-

miştil'.

Dozaj : Bıileşikler, kısmında Ta;blo II'de dozlarda uygulanmıştır.

Deneyin yapılışı :

«Bulgular}>

gösterilen

Her biri 6'şar fareden oluşan

gruplara bileşiklerin veril.işinden

(hesap edHen dozlarda ve oral yol- la) bir saat sonra, farelerin her bi- rine O/o 3 (a/h)'lük asetik asit çözel- tisi 300 mi/kg dozda intraperitoneal yolla veııilerek ağn oluşturulmuş.

tur. Diğer taraftan 3'er fareden

oluşan iki ayrı kontrol grubuna ise, aıynı hacımda o/o S'Hk zamk ŞU·

rubu verilmesinden 1 saat sonra,

aynı dozda oıo 3'1ük asetik asit uy-

gulanmıştır. Daha sonra özel ka·

feslere konan bütün hayvan grup-

larında 10 dakika süresince (asetik asit enjeksiyonundan sonra 5. daki- ka ile 15. dakika arasında ortalama ({Streching» sayısı ayrı ayrı belir-

lenmiş ve ⁰ıo analjezik etkıi aşağıda­

ki formüle göre hesaplanmıştır.

n-n' Yüz.de Analjezik ·etki --xlOO

n n=,Kontrol grubunun oDtalama

<( S treching)> sayısı

n' =¹Deneme grubunun ortala·

ma ({Streching}} sayısı

BULGULAR

1°) Kimyasal Çalışmalar

Tablo 1 : Sentezi Yapılan Bileşiklerin E.d.1 Kristallendir:me Çözücüsü ve Elementeı' Analiz ^Sonuçları

- - - - ·

Bileşik E.D. Krist. Elementer Analiz

no

oc

-- - - -

I 160-61 A,setonitril H·esap. 70.41 5.64 9.47

Bul.

II 149-50 »

III 182 Etanol

iV 188 »

v

VI 188-89 »

vır 151 »

Tablo 2 • 6·Açil-3-Arilpiperazinilme.

til-2(3H)-lknzoksazolon

Bileşik

Türevlerinin Etkileri

Doz

Analjezik

% no mg/kg Analjezik Etki

1 100 51.60

II 100 76.30

llI 100 84.50

25 62.00

iV 100 64.70

---·--·-·----.-··

v

vı 100 56.80

- - - · - - - - .. ---

VII ¹⁰⁰ 61.50

- - - · · ---·---

Aspirin 100 58.09

- - - -

70.33 5.62 9.41

64.45 4.69 7.48 4.08 9.15 64.45 4.54 7.61 4.08 9.02 60.01 4.20 14.17 3.76 8.40 58.95 4.07 14.23 3.83 8.21

67.67 5.20 4.07 9.11

67.89 5.05 4.00 9.12

68.48 5.70 8.87

68.09 5.65 8.58

60.53 4.07 6.87 11.04 8.14 60.10 4.15 6.86 11.04 8.12

63.40 4.69 11.03 8.22

63.55 5.07 11.17 8.18

SONUÇ VE TARTIŞMA:

Daha önce tarafı·mızdan sen- tezi yapılan 6-açil-3-arilpiperazinil- metil-2(3H)4benzoksazolon yapısın­

daki bileşiklerin ergime derecele- ri, kristallendirme çözücüleri ve elementer analizleri Tablo l'de gös-

te:rıilmişıtir,

Sentezini yaptığımız bileşikle~

!"in s,pektrat karakteristikleri ve

elenıenter analiz sonuçları yapıla·

rını kanıtlamaktadır. IR ve spekt·

rurnlarında keton, laktam ve sübsti.

tüe benzen halkasına özgü pikler uygun frekans değerlerinde göz-

lenmiştir (1). NMR spektrumlarında

ise benzen halkası, piperazin hal.

kası ve alkil protonları beklenen

kin1yasal kayma ve uygun entegr8.1

değerlerindedir (4).

Hazırlanan bdleşiklerin yalda-

şık olarak tayin edilen M.edıyan Le- ta! Dozları (LD₅₀₎ 3000 mg/fog'ın

üzerinde bulunmuştur. Bulgular

krsmında Tablo 2'de de gösterildiği

giibi bu bileşiklerin analjezik etkile- ri genellikle aspirinden daha yük"

sek olarak gözlenmiştir. Bu bileşik­

ler arasında özelLikle S-kloro-6-(2-

klordbenzoH)-3-[ı(4-fluorofeni1pipera­

ziın-l~il) metil] -2(3H)-ibenzoksazo- lon yapısındaki bileşiğin (Bil'eşik

no: 3) aspirine oranla çok daha yüksek bir analjezik etkiye sahip

olduğu gözlenmiştir. (<}O Analjezik etfoi: 84.50 mg/kg).

KAYNAKLAR

L Erdoğan, H., Yuluğ, N., «2(3H)-

B·enzoksazolonların Mannich ,Bazları Üzerinde Çalışmalar»

Balka_n Tıp Kongresi, İstanbul, 1986.

2. Close, W.J. Tiffany, B.D., Spiel- man, ıM .. A., «'I'he A:naJJgesic Acti- vity of Some BenzoxaZiolone Derivatirves)), J. Am. Chem. Soc,.

71, 1265, 19*9.

3. Lesıpagnol. C., Cazin, M., Cazin, J.C., Lesieur, D., Dupont, C.,

«Analgesic Activity of Some Benzoxazolinone Dertvatives», Chem. Ther., 2. 347, 19'67.

4. Aries, R., «3-Acylbenzoxazolino- ne Denivatives Having Antiinf- lammatory, Athirhaumatic, A- nalgesic, Antipyretic and Mus-

cular Relaxative PropertieS>>, Fr. Pat., 1.593. 066 03 Jul 1970.

5. Oxford, J.S., Richmond, C.V.,

«3-Piperazinoalkyl-2-Benioxazo-

linoıte», U.S. Pat., 3.369.022 13 Feb. 1968.

6. Bunte, J.P., Lesieur1 D., Lespag- nol, C., Cazin, J.C., Caz,in, M.,

«Acyl-6-Bcnzoxazolinones)), Eur.

J. Med. Chenı-Chim. Ther.1

9, 491, 1974.

7. Erdoğan, H., «3-Kloroasetil-6-

Açil~2(3H)-Benzoksamlon Tü- revleri Üzerinde Çalışmalar», FABAD Farın. Bil. Der. 9, 119, 1984.

8. Erdoğan, H., «3,6-Dıiaçil-2(3H)­

Benzoksazolon- Türevleri Üze- rinde Çalışmalar», H.Ü. Ecz.

Fak. Der., 4,1,1984.

9. Erdoğan, H., ((3-~riLpiperazino­

alkil-2(3H)- ·Benzoksazolon Tü·

revleri Üzeriınde Çalışmalar», Doğa Bil. Der. C 8 (3), 340, 1984.

1 O. Erdoğan, H., «Reduction de chloro-5 Benzoyl-6 Benzoxazo- linone·s en Aloools Secondaires», H.Ü. Ecz. Fak. Der., 4, 31, 1984.

11. .E,rdoğan, H., (<6-Açilbenzoksfi- zolonl'ar Üzerinde Çalışmalar»,

Türk Farın. ve Klin. Araş. Der., 3, 12,1985.

12. Leıspagnol, A., Mercier, J., Ses- tier, R., Marinaıece, P., {<Etude de la Benzoxazolinone et de Certains de ses Derives», Bu11.

Soc. Chlm. Biol., 34, 397, 1952.

13. Martin, J.G., ~Ioss, N,J., «In Vitro Effects of Metoba1ite Dis- placers on Pseudomonas Acru-

ginosa)>, Anı. J. Pharm., 121, 169, 1969.

14. Tacquet, A., Lespagnol, C., Bce.

rens, H., Lesieur, D., Devulder, B., «Antimicrobial Activity of Benzoxa:zolinones Derivaties», Ann. Inst. Pasteur Lille, 22, 189, 1971.

15. Varma, R.S., Nobles, W.L.,

«Syrİthesis and Antibacterial Activity of· Certain 3-Substitu·

ted Benzoxazolinones)>, J. Pharm.

Sci., 57, 39, 1968.

16. Varma, R.S., «Substituted 3-Ary-

laminoniethy]benzoxazolin~2- o- nes», J. Prakt. Chern.1 3, 350.

1979.

17. Varma, R.S., Imam, S.A., <{An- timicrobial A'C'tivity of 3-'subs:ti- tuted 6-Nitrobenzoxazolinone:s-2, 6-chlorobenzoxazolinones-2 and

Benzo::\azolin-2-thionesı>, Def.

Sci. J., 25, 67, 1985.

18. Sengupta, A.K., Chandra, U.,

<(New Mannich Ba:s·es Derived from Substituted Benzimidazo- le, Benzoxazole-2-one, benzoxa- zol-2-thione and their Antibac- terial and İnsecticidal Activity»

lndian J. Pharm. Sci.1 40, 197, 1978.

19. Erdoğan, H., Yuluğ, N., {{Stu- dies on Antibacterial Acti;vity of 6-Acyl-2(3H)-Benzoxazo!ino- ne Derirvatıives». H.Ü. Ecı!. Fak.

Der., 4, 19, 1984.

20. Erol, D.D., Erdoğan, H., Yuluğ,

N., «3-Piperidinometil-2(3H) Ben- zoksazolon Türevleri Üzerinde

Çalışrnalar», FAB.ı\D Farın. Bil.

Derg., 10, 118, 1985.

2L Cesur, A., Erdoğan, H., Yuluğ,

N., «2(3¹H)~Benzoksazolon Türe- vi Yeni Mannich Bazları ve

Bunların Antibakteriyel Etkin-

likleriıı FABAD, Farın. Bil. Der., 10, 58, 1985.

22. Erdoğan, H., Yuluğ, N., «3,6-Dia- çil-2(3H)-Benzoksazolonlar1n An- tibakteriyel Etkıileri Üzerinde

Çalışmalar», FABAD Farın. Bil.

Dor. 10, 201, 1985.

23. Virtanen, A.I., Hietala, P .K., {{An Antifungi Factor in Rye

Seedlingsı>, Suomen Kimistil, 28B, 165, 1955.

24. Bindler, J., Model, E., «Fungizi- de Mit,tel», Ger. Pat. 1. 023. 627 17 Jul. 1958.

25. Eektein, E., Zukowski, E., «The Fungucidal Properties of Cer- tain Deni¹vatives of Benzoxazo- lone», Przemysl. Chem.₁ 37, 418, 1958., ref. C.A. 53, 5346, 1959.

26. Cesur, A., Erdoğan, H. Yuluğ,

N., <~Bazı 2(3'H)-Benzoksazolon 'Türevlerinin Antifungal Etkile-

rinin Araştırılması» DOGA Bi·

!im Der. C 10, 3, 1986.

27. Erol, D.D., Erdoğan, H., Yuluğ,

N., «3-Piperidinometil 2(3H)·

Benzoksazolonların Antifungal Etkileri», DOGA Bilim D-er., CIO, 141, 1986.

28. Oxford, J-5., Richmond, C.W.,

«3-Piperazinoalkyl-2-'Benzoxazolıi­

nones", U.S. Pat. 3.369. 022 13 Feb. 1968.

29. Koster, R., Anderson, M., De- ber, E.J., «Acid Acetic for Anal.

ıgesic Screening», Fed. PrOc.

18, 4,JZ, 1959.