Serebral Malarya: Olgu Sunumu
Cerebral Malaria: Case Report
ÖZET
Serebral malarya Plasmodium infeksiyonunun ender görülen bir komplikasyonudur. ‹nfekte eritrositlerin yapt›¤› kapiller blokaj, sitokin- lerin parankime s›zmas› sonucu oluflan mikroglial aktivasyon ve astrositlerin apopitozu etyopatogenezde suçlanan ana nedenlerdir.
Son zamanlarda metabolik de¤iflikliklerin de ensefalopati ve epilepsi patofizyolojisinden sorumlu olabilece¤i belirtilmektedir. Yirmi befl yafl›nda erkek hasta epileptik nöbet ve ensefalopati klini¤i ile baflvurdu. Serebral malarya tan›s› konan hastan›n klini¤i antiödem, an- tiepileptik ve antimalaryal tedavi ile düzeldi. Literatür eflli¤inde hastal›¤›n patofizyolojisi, klini¤i ve laboratuvar özellikleri tart›fl›ld›.
Anahtar Kelimeler: Malarya, serebral, epilepsi.
ABSTRACT
Cerebral Malaria: Case Report
Serhat Tokgöz1, Esra Eruyar1, Ayflegül Ö¤megül1, ‹brahim Erayman2
Faculty of Meram Medicine, University of Selcuk,
1Department of Neurology, 2Department of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Konya, Turkey
Cerebral malaria is a rare complication caused by Plasmodium infection. Capillary blockage caused by infected erythrocytes, microg- lia activation and apoptosis of astrocytes as a result of cytokine leakage to the parenchyma are cited in the pathogenesis. Recently, a concept has evolved that metabolic changes in the brain in malaria infection may also be responsible for the epilepsy and encep- halopathy pathogenesis. A 25-year-old male was admitted to our clinic for seizures and encephalopathy. The patient, diagnosed with cerebral malaria, recovered with antiedema, antiepileptic and antimalarial therapy. The pathophysiology and clinical and laboratory findings are discussed in light of the literature.
Key Words: Malaria, cerebral, epilepsy.
Serhat Tokgöz1, Esra Eruyar1, Ayflegül Ö¤megül1, ‹brahim Erayman2
Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi,
1Nöroloji Anabilim Dalı, 2İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Konya, Türkiye
Turk Norol Derg 2010;16:149-153
G‹R‹fi
Serebral malarya genellikle Plasmodium falciparum in- feksiyonunun neden oldu¤u, hayat› tehdit eden bir komp- likasyon olup tüm s›tma olgular›n›n %2’sini teflkil eder (1,2). Klinik triad›; bilinç bozuklu¤u, di¤er akut ensefalo- pati nedenlerinin olmamas› ve P. falciparum parazitemisi bulunmas›d›r (3). Bilinç de¤iflikli¤i parazitin neden oldu¤u hipoksik beyin tablosu ile aç›klan›lmaya çal›fl›lsa da son za- manlarda metabolik bir ensefalopati oldu¤u yönünde gö- rüfller de vard›r (2). Erken tan› ve düzenli tedavi ile baflar›
sa¤lan›rken, aksi durumda ise %11-24 oran›nda h›zla geli- flen irreversibl komplikasyonlar ve %10-20 oran›nda mor- talite görülebilmektedir (1,4-6).
OLGU
S›k yurt d›fl›na ç›kma öyküsü olan (en son Mali) 25 ya- fl›nda erkek hasta yüksek atefl, üflüme, titreme flikayetle- riyle infeksiyon hastal›klar› ve klinik mikrobiyoloji klini¤i- ne baflvurdu. Kal›n damla yaymas›nda P. falciparum pa- razitine ait trofozoitlerin görülmesi üzerine s›tma tan›s›
konularak klorokin ve primakin tedavisi baflland›. Üçüncü günde yap›lan periferik yaymada trofozoit say›s›n›n art- mas› üzerine hastada klorokin direnci oldu¤u düflünüle- rek tedavi doksisiklin + kinin + primakin fleklinde de¤iflti- rildi. Hasta bir gün içinde 0.5-1 dakika süren alt› kez je- neralize tonik klonik karakterli epileptik nöbetlerin olma- s› ve sonras›nda bilincin düzelmemesi üzerine serebral malarya ön tan›s› ile nöroloji klini¤ine devral›nd›. Nörolo- jik muayenede bilinç kapal›, sözlü uyarana yan›t yok, a¤- r›l› uyarana deserebre postür yan›t› vard›. Glaskow koma skoru 5 idi. Bilateral taban derisi yan›t› ekstensör olan hastan›n di¤er nörolojik muayene bulgular› normaldi. Bi- yokimyasal tetkikleri karaci¤er fonksiyon testlerinde mi- nimal yükseklik d›fl›nda normaldi. Beyin omurilik s›v›s›
(BOS) incelemesi normaldi ve endokrin bir patoloji tespit edilmedi. Kraniyal manyetik rezonans görüntüleme (MRG)’de frontal santral girusta iskemik gliotik de¤iflik- likler gözlendi (Resim 1a,b). Elektroensefalografi (EEG)’de yayg›n orta derecede zemin aktivite düzensizli-
¤i, çekim süresince toplam befl kez ortaya ç›kan her iki hemisfer anterior kesimlerinde belirgin parietooksipital bölgelere yay›l›m gösteren keskin-yavafl dalga deflarjlar›
görüldü. Kontrol EEG hafif orta derecede ensefalopatik tutuluflu göstermekle birlikte önceki traseye göre belir- gin düzelme tespit edildi (fiekil 1a,b). Antiödem (manni- tol), antiepileptik (fenitoin) ve antimalaryal tedaviyle has- tan›n bir hafta içinde bilinci giderek aç›ld›. Özel izolas- yonlu yo¤un bak›mda bir ayl›k takip sonras›nda flifa ile taburcu edildi. Uzun dönem kontrollerinde bir patoloji tespit edilmedi.
TARTIfiMA
Serebral malarya terimi hipoglisemi, menenjit ve ense- falit gibi bilinç bozuklu¤una neden olacak di¤er sebepler- le aç›klanamayan ensefalopati tablosunda kullan›l›r ve ma- laryan›n ciddi bir nörolojik komplikasyonudur (3). Bu tab- loda en çok suçlanan patojen P. falciparum formudur (6).
Serebral malarya patofizyolojisinde iki majör teori bu- lunmaktad›r;
1. Parazite olmufl eritrositin serebral mikrovasküler en- dotele adherensi sonucu kapiller blokaj oluflur ve beynin oksijen tüketiminde lokal azalma meydana gelir (7).
2. Malarya taraf›ndan üretilen interferon gama ve tü- mör nekroz faktör gibi sitokin ve kemokinlerin sal›n›m›
nonspesifik immün inflamatuvar yan›t ve endotelyal aktivas- yona neden olur (8,9). Son çal›flmalarda CD8CT lenfositleri- nin mikrovasküler endotelde hasar yaparak sitokinlerin, ma-
Resim 1. Kraniyal MRG’de frontal santral girusta iskemik gliotik de¤ifliklikler görüntülenmektedir.
A B
fiekil 1. EEG’de yayg›n orta derecede zemin aktivite düzensizli¤i, bifrontal kaynakl› jeneralize olma e¤ilimli keskin-yavafl dalga deflarj- lar› görülmektedir (A). Kontrol EEG: Hafif orta derecede ensefalopatik tutuluflu göstermekle birlikte önceki traseye göre belirgin dü- zelme vard›r (B).
A
B
laryal antijenlerin ve di¤er zararl› moleküllerin kan-beyin ba- riyerini geçip parankim içine s›zmas›n› kolaylaflt›rd›¤› vurgu- lanmaktad›r. Bu durum da mikroglialar›n aktivasyonuna ve astrositlerin apopitozuna neden olmaktad›r (10).
Yukar›daki iki durum da serebral kan ak›m›nda azalma sonras›nda vasküler konjesyon ve vazodilatasyon ile öde- me yol açar ve perivasküler halka benzeri hemorajiler ve beyaz madde nekrozlar› görülür (11).
Son zamanlarda serebral malaryal› hastalarda beyin- de metabolik de¤iflikliklerin oldu¤u yönünde bir görüfl belirmifltir. Sitopatik hipoksi terimi oksijen deste¤inin normal fakat kullan›m›n›n suboptimal oldu¤u tablo için kullan›lmaktad›r (12). Sitokinlerin, eksitatör aminoasitle- rin ve nöroeksitotoksinlerin “poli ADP riboz polimeraz›”
(PARP) aktive etti¤i, aktive PARP’nin ise spesifik olma- makla birlikte hayvan modellerinde azalm›fl NAD/NADH seviyeleri ve azalm›fl mitokondriyal fonksiyon ile birlikte görüldü¤ü bildirilmektedir (13). Böylece PARP aktivasyo- nu iliflkili sitopatik hipoksinin serebral malaryada doku metabolik de¤iflikli¤inde önemli rolünün oldu¤u ileri sü- rülmektedir (14). Suçlanan bir baflka metabolik yol ise triptofan metabolizmas›n›n kynurenine yoludur. Kynure- nine triptofan›n bir metaboliti olup eksitatör etkileri inhi- be etmek için glisinin ba¤lanma bölgesine ba¤lanarak nöroprotektan etki gösterir. Metaboliti olan quinolinic asit ise glutamat, NMDA ve kainik asit gibi eksitatör nö- rotransmitterler üzerinden nöroeksitotoksik etkiye sahip- tir. Dengenin quinolinic asit lehine bozulmas› ile eksito- toksisite ortaya ç›kmaktad›r (15). Nöronal eksitasyon le- hine olan bu metabolik de¤iflikliklerin sonucu olarak epi- leptik aktivite ortaya ç›kabilir.
Bu mekanizmalar›n etkilenmesi sonucu oluflan sereb- ral malarya genellikle akut bir ensefalopati tablosudur. Bu tablo; difüz petefliyal kanama, serebral ödem nedeniyle oluflan fliddetli bafl a¤r›s›, deliryum, stupor ve komaya ka- dar ilerleyen jeneralize nöbetler fleklinde genifl bir yelpaze- ye sahiptir (6). Multipl nöbetler, derin veya uzam›fl koma, hipoglisemi, kafa içi bas›nç art›fl› ve kognitif bozukluklar serebral malaryan›n ciddiyetini gösterir. Yetiflkinlerde iyi- leflme çocuklara nazaran daha geç olabilmektedir (16).
Sonuçta nörolojik ve kognitif fonksiyonlarda kal›c› bozuk- luklar ortaya ç›kabilir. Mortalite yaklafl›k %10-20 oran›nda- d›r (6). Ayr›ca literatürde kanda malarya negatiflefltikten yani akut hastal›k düzeldikten sonra iki ay içinde nörolojik veya psikiyatrik semptomlar›n ortaya ç›kmas› durumu ise postmalaryal nörolojik sendrom (PMNS) olarak adland›r›- l›r. PMNS’de ise konfüzyonel durum veya psikoz, jenerali- ze nöbetler, tremor, serebellar semptomlar, postüral hipo- tansiyon, beyin sap› disfonksiyonu ve malaryal polinörit görülebilir (17). Mekanizmas› halen bilinmemekle birlikte nörolojik sendrom ço¤u olguda ortalama 60 saat (24-240
saat) içinde kendini s›n›rlar. Bununla birlikte akut dissemi- ne ensefalomiyelit ve geç dönem serebellar ataksi de göz- lenebilmektedir (17,18).
Hastam›zda nörolojik tablo uzam›fl epileptik nöbetlerle bafllam›fl, difüz serebral tutulum ve ensefalopati klini¤i ge- liflmifl ve EEG’sinde bifrontotemporal kaynakl› jeneralize e¤ilimli keskin-yavafl dalga deflarjlar› ve yayg›n zemin akti- vitesi düzensizli¤i gözlenmifltir. Literatürde belirtilen nö- betlerin büyük bir bölümü temporopariyetal kaynakl›d›r (6). Epilepsi patogenezinde infekte eritrositlerin sekestras- yonu veya parazit kaynakl› toksinler rol oynayabilmekte- dir. Bunlar›n d›fl›nda nöbet geçiren a¤›r serebral malaryal›
çocuklarda voltaj kap›l› kalsiyum kanallar›na karfl› yüksek antikor titrelerinin bulunmas› immün mekanizmalar›n da nöbetlerden sorumlu olabilece¤ini düflündürmektedir (19). Ayr›ca eksitotoksisite lehine metabolik de¤ifliklikler de nöbet etyolojisinde suçlanmaktad›r (14). Ancak, ço¤u ateflsiz olan nöbetlerin etyolojisi halen tam bilinmemekte- dir. Nöbet sonras›nda bilincin aç›lmama nedeni intrakrani- yal bas›nç art›fl› ve beyin ödeminin efllik etmesidir. Nöbet oluflumu hipoglisemi veya elektrolit bozuklu¤u ile iliflkili de¤ilmifl gibi görünmektedir (20).
Sunulan olguda bilateral frontotemporal bölgelerde kortikal ve subkortikal iskemik alanlar izlendi. Bu alanlar obstrüksiyon veya sitopatik hipoksi nedeniyle hipoperfüz- yonun s›k görüldü¤ü “watershed” alanlar›d›r. Beyin SPECT’i de azalm›fl oksijenizasyon ve serebral hipoperfüz- yon paterni ile bu bulguyu desteklemektedir (21). Litera- türlerde belirtilen kraniyal MRG bulgular›; fokal kortikal ve subkortikal infarktlar, difüz serebral ödem, ayr›ca beyaz maddede, sentrum semiovalede ve korpus kallozumda fo- kal veya difüz de¤iflikliklerdir. Sonuç olarak; MRG serebral malaryan›n nörolojik manifestasyonlar›n›n de¤erlendiril- mesi için sensitif bir yöntemdir (22). Olguda da lezyonla- r›n tespit edilmesi MRG’nin sensitif bir yöntem oldu¤unu ancak görülen iskemik gliotik alanlar MRG’nin özgünlü¤ü- nün düflük oldu¤unu düflündürmektedir.
Serebral malaryal› olgularda BOS incelemesi genellikle normaldir. Ancak net olmamakla birlikte beyin doku hi- poksisi veya sitokinleri etkileyen immünpatolojik süreç ne- deniyle BOS ve kanda laktat seviyesinde art›fl tespit edil- mifltir. Hatta yüksek laktat seviyesinin prognozu kötülefltir- di¤i de bildirilmifltir (10).
Hastan›n antimalaryal, antiödem ve antiepileptik teda- vi ile bir hafta içinde klini¤i düzeldi. Bununla birlikte sereb- ral malarya için spesifik bir tedavi yoktur. Literatürde dek- sametazon tedavisinin serebral malarya için etkin olmad›-
¤› söylenmektedir. Patogenezi düflünüldü¤ünde yeni ilaç hedeflerini tan›mlamak mümkün olabilir. Bir baflka cesaret verici yaklafl›m ise inflamatuvar kaskad› indükleyen malar- ya toksinine karfl› afl› ihtimalinin olmas›d›r (10).
Sonuç olarak serebral malarya h›zl› geliflir, basit ateflli konvülsiyonlar›n aksine s›tma tan›s› olan bir hastada bilin- cin düzelmemesi serebral tutulumu düflündürür. Erken ta- n› ve tedavinin mortaliteyi önemli oranda düflürmesi nede- niyle özellikle endemik bölgelere seyahati olan hastalarda serebral malarya ak›lda tutulmal›d›r.
KAYNAKLAR
1. Snow RW, Guerra CA, Noor AM, Myint HY, Hay SI. The global distribution of clinical episodes of Plasmodium falciparum ma- laria. Nature 2005;434:214-7.
2. Newton CR, Krishna S. Severe falciparum malaria in children:
current understanding of pathophysiology and supportive tre- atment. Pharmacol Ther 1998;79:1-53.
3. Rudolph AM, Hoffman JIE, Rudolph CD. Parasitic diseases. In:
Rudolh AM, Hoffman JIE, Rudolph CD (eds). Rudolph’s Pediat- rics. 20thed. Stamford, CT: Appleton & Lange, 1996:760-6.
4. Carter JA, Mung’ala-Odera V, Neville BG, Murira G, Mturi N, Musumba C, et al. Persistent neurocognitive impairments asso- ciated with severe falciparum malaria in Kenyan children. J Ne- urol Neurosurg Psychiatry 2005;76:476-81.
5. Carter JA, Ross AJ, Neville BG, Obiero E, Katana K, Mung'ala- Odera V, et al. Developmental impairments following severe fal- ciparum malaria in children. Trop Med Int Health 2005;10:3-10.
6. Van der Wal G, Verhagen WI, Dofferhoff AS. Neurological complications following Plasmodium falciparum infection. Neth J Med 2005;63:180-3.
7. Berendt AR, Tumer GD, Newbold CI. Cerebral malaria: the se- questration hypothesis. Parasitol Today 1994;10:412-4.
8. Turner GD, Morrison H, Jones M, Davis TM, Looareesuwan S, Buley ID, et al. An immunohistochemical study of the patho- logy of fatal malaria: evidence for widespread endothelial acti- vation and a potential role for intercellular adhesion molecule- 1 in cerebral sequestration. Am J Pathol 1994;145:1057-69.
9. Turner G. Cerebral malaria. Brain Pathol 1997;7:569-82.
10. Hunt NH, Golenser J, Chan-Ling T, Parekh S, Rae C, Potter S, et al. Immunopathogenesis of cerebral malaria. Int J Parasitol 2006;36:569-82.
11. Janota I, Doshi B. Cerebral malaria in the United Kingdom. J Clin Pathol 1979;32:769-72.
12. Fink MP. Bench-to-bedside review: cytopathic hypoxia. Crit Ca- re 2002;6:491-9.
13. Rae C, McQuillan JA, Parekh SB, Bubb WA, Weiser S, Balcar VJ, et al. Brain gene expression, metabolism, and bioenergetics: in- terrelationships in murine models of cerebral and noncerebral malaria. FASEB J 2004;18:499-510.
14. Clark IA, Cowden WB. The pathophysiology of falciparum ma- laria. Pharmacol Ther 2003;99:221-60.
15. Stone TW, Mackay GM, Forrest CM, Clark CJ, Darlington LG.
Tryptophan metabolites and brain disorders. Clin Chem Lab Med 2003;41:852-9.
16. Krishna S, Taylor AM, Supanaranond W, Pukrittayakamee S, ter Kuile F, Tawfiq KM, et al. Thiamine deficiency and malaria in adults from southeast Asia. Lancet 1999;353:546-9.
17. Garg RK, Karak B, Misra S. Neurological manifestations of ma- laria: an update. Neurol India 1999;47:85-91.
18. Senanayake N. Delayed cerebellar ataxia: a new complication of falciparum malaria? BMJ 1987;294:1253-4.
19. Idro R, Jenkins NE, Newton CR. Pathogenesis, clinical features, and neurological outcome of cerebral malaria. Lancet Neurol 2005;4:827-40.
20. Newton CR, Crawley J, Sowumni A, Waruiru C, Mwangi I, Eng- lish M, et al. Intracranial hypertension in Africans with cerebral malaria. Arch Dis Child 1997;76:219-26.
21. Kampfl A, Pfausler B, Haring HP, Denchev D, Donnemiller E, Schmutzhard E. Impaired microcirculation and tissue oxygena- tion in human cerebral malaria: a single photon emission com- puted tomography and near-infrared spectroscopy study. Am J Trop Med Hyg 1997;56:585-7.
22. Cordoliani YS, Sarrazin JL, Felten D, Caumes E, Leveque C, Fisch A. MR of cerebral malaria. Am J Neuroradiol 1998;19:871-4.
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence Yrd. Doç. Dr. Serhat Tokgöz
Selçuk Üniversitesi Meram T›p Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dal› 42081
Akyokufl, Konya/Türkiye
E-posta: serhatnoroloji@yahoo.com.tr
gelifl tarihi/received 07/10/2009 kabul edilifl tarihi/accepted for publication 23/11/2009
