FAT3AD Farın. Bil. Der.
ll, 175 - 180, 1986
FAJ-3AD J. Pharın. Sci.
il, 175 - 180, 1986,
İmmün Sistem Regülasyonunda
Santral Sinir Sisteminin ve Endojen Opıyat Peptidlerin Rolü
Rümeysa SUNAL(") Gt\I A YANOGI ,U - DÜLGER("''') - - - - Özet: Son yıllarda yapılan çalışınalarda, bazı nöropeptidlerin ve özellikle endojen opiyat peptidlerin naturel killer (doğ·al öldürücü, NI() hücrelerin, tün1örlerin, ve T-Ienfositlerin büyüme, olgunlaşma,
aktivite, ve proliferasyonunu etkiledikleri bulunmuştur. Bu derlen1ecle Imn1ün sisteınin regülasyonuııda santral sinir sistcn1inin ve cndojen opiyat peptidlerin olası rolüne ilişkin araştır111alar özetlenıniştir.
ROLE OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND THE ENDOGENOUS OPIOID PEPTIDES IN IMMUNOREGULATION
Suınınary : Recent studies indicate that sorne neuropeptidcs, endogenous opioid peptides in particular regulate the ınatura
tion, activatioıı, gro\·Vth arıd proliferation of ııatural killer cells (NK), tumors, and T-lyınphocytes.
In this ·article, llteralure data conccrning the possible role of the Central Nervous Systen1 and thc endogenous opioid peptides in the regulation of In1n1une System vvere revie>ved,
Key \Vords: Central Nervous Systeın, Endogenous Opioid Pcpti- des, Irnmunoregulation.
("'-) H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farınakoloji Anabilin1 Dalı,
I-Iacettepe · AN.KA.RA.
C~'") lVLÜ. Eczacılık Fakültesi, Farmakoloji Anabili111 Dalı,
Nişantaşı -İSTANBUL.
Organizn1anın kendisi ile ken"
disinden olmayanı ayırdeden sis·
ten1i olan «in1mün sisten1)), bilin-
diği gibi tek bir organ veya fonk- siyondan meydana geln1en1iştir.
Tıpkı sinir sistemi ve nöroenclok- rin sis tem gibi yaygındır, bu ne- denle de immün cevaplar ·vüculun hcn1en her yerinde oluşabilir.
Hün1oral ve selüler düzeyde
lişen immün cevaplar1n oluşun1u ve gelişimi n1ekanizn1aları günfi
ınüze değin yapılan çalı0n12larl::ı aydınlanmıştır, ancak
İMMÜNOREGÜLASYON NASIL
GERÇEKLEŞİYOR?
sorusu henüz yeterli açıklama bu-
l:ıman1ıştır.
İınmün cevapları inceleyen
araştırmalar sonucu biriken bilgiler bu cevapların farklı hücreler VL'
nıediyatörler arasında gelişen son derece karmaşık bir etkileşinı ol-
cluğunu göstermektedir. Bu ctkile-
şin1in her bir basaınağı da bir çok kontrol mekanizmasının yönctinı i
altındadır. Bu mekanizmalarclaıı
irnmiin cevaplar pozitif veya ne gatif yönde etkilenirler. Ancak, in1-
ınünoregülasyonu sadece cevap dLizeyinde bir başlatma ve gclişn1c
olarak düşünmen1ek, immünoregü- ]asyonu .daha geniş ·kapsanılı bir bütün olarak ele aln1ak gerekir.
Bilinenlere göre imn1ünorcgU- lasyon genetik,, nöroendokrin, ve idiyotipik mekanizmalar aracılığıy
la gerçekleşmektedir. İn vitro üı"
cclendiğ'inde immün sistemin fonk-
siyonel olarak otonoın hareket et-
tiği görülür. Bu da immün cevap.
larJn santral kontrolü olasıhğ1n1ıı gözardı edilmesine neden oln1uştur.
}Ialbuki in1mün sisten1 tü111 orga.
nizn1an1n integral bir parçasıdır.
Fiziksel ve mental gerginliğin
immün cevapları etkilediği eskiden beri gözlenmiştir. Yüzyılunızın ba-
şında santral sinir sisten1inin (SSSJ ele imnTi.in olayların gelişiminde rol
oynadığı düşünülmüşse de .1910 1920 arasında yapılan bazı araştıı·
n1alarda deserebre hayvanlarda d8
in1ınün cevapların görii.ln1esi, ol- dukça uzun bir süre SSS in ihınal edilmesine neden olmuştur.
1950'den sonra yapılan klinik gözlemlerin yanında pek çok de- neysel bulgu, iı1feksiyonlara direnç- te psikososyal faktörlerin ele rolü
olduğunu göstermiştir. Rasmussen
\'C ark. (1956) yaptıkları bir dizi
çalışmada farelerde, deneysel stress
oluşturmuşlardır. Stress oluşturu
lan farelerde Herpes sin1plcx, po"
liyoınyelitus virus, ve polioına \'İ
rus infeksiyonlarının kontrollere k1yasla çok çabuk geliştiğini göz-
lemişlerdir.
Anaflaksi ve SSS'nin ilişkisini
ilk inceleyen ise Szentivanyi ve Fi- lipp (1958) dir. İncelemelerinde hi·
potalan1usm1 tuberal bölgesinde
yapılan lokal lezyonların kobay ve
tavşanlarda letal anaflaksiyi ön-
lediğini göstermişlerdir. Stein \'e ark. (1976) ise kobayda letal anaf·
!aksinin anteriyör hipotalamik lcz- yonlarla inhibe edildiğini bulrnuş
lardır. Araştırmalarında bir grup
kobaya anteriyör lıipotalamik lez- yon yapmışlar, kontrol grubu ola·
rak da yalancı - lezyonlu (sham operated) kobay kullanmışlardır.
Lezyon yapıldıktan sonra her iki grubu da ovalbumin ile duyarlı ha- le getirmişlerdir. Kontrol grubu olarak kullanılan ve daha sonra
sırasıyla 0.25, 0.5, ve 1.5 111g. oval-
bunıin ile duyarlı hale getirilıniş
kobaylarda letal anaflaksi rnor- talitesinin sırasıyla l}(ı 17,25 ve 73
olduğu saptanmıştır. I-Ialbuki, an- teriyör hipotalamik lezyonlu ko- baylarda antijenin ilk iki dozu ile
ölüın görüln1en1iş (0,25 ve 0.5 nıg
ovalbumin), 1.5 mg ovalbunıin ve- rilen kobaylarda ise mortalite ora-
rıı 0/o 36 olmuştur. Lezyonlu hay·
vanlarla, yalancı lczyonlu hayvan- lar arasındaki mortalite oranı da istatistiksel anlamlı bulunmuştur.
Ayrıca bu anaflaksi
hayvanlarda görülen
şiddetinin de düşük ol-
duğu saptanmıştır. Bu hayvanlzı, rın letal anaflaksiden konınnıa- s1nın Periferik Sirkülasyon Anti- korlarının (PSA) azalmasına bağlı
olup olmadığını araştırmak anıa
cıyla, ovalbumin verdikten sonra kobaylarda sirkülasyondaki anti- kor ıniktarını ölçmüşler, ancak PSA düzeyinde herhangi bir değ.iş
ıne bulan1amışlardır.
Anteriyör hipotalanıik lezyon-
ların letal anaflaksi mortalitesini
azaltn1asına karşın PSA clüzey'ine
etkinıemesi, araştırıcıları, bu lcz·
yanların ,antijen - antikor bağJ::ı.11- 1nası safhasına etkiyip etkiınediğini
incelemeye yöneltmiş ve bu arnrıı:,:-
la iki aşaınalı bir deney yapmışlar
clır. Bunlardan birincisinde lezyun- lu ve kontrol grubundan alınan ko- bay ileumlarının ·antijene cevaphg·ı·
na bakmışlar ve o/o .kontraks;yun cinsinden cevapların ch:ğ~şınccLği saptanınca diğer deneye, deri anal- laktik cevaplarının araştırılma-'ın;:ı geçınişlerdir. Bu grup üeneycle hi-
potalanıik lezyonlu kobaylara, in·
Tradermal ovalbunıüı ile duyart.
hale getirildikten 18 saat sonra ju- gular ven yolu ile dilüe Evans Nia- visi ile karıştırılnıış ovalbun1in ve-
rilmiş, antikorun injekte edilıniş olduğu yerde oluşan ınaviliğin yay-
gınlığı ile de anaflaktik reaksiyo- nun derecesi ölçülmüştür. Sonuçta kontrol ve lezyonlu kobayların d~
ri reaksiyonları arasında herhangi bir farklılık bulunanıamıştır. Bu- radan da lezyonların antijen anti- kor bağlanmasına etkimediği }aşılmıştır.
an-
Bunun
bulgularını;
üzerine araştırıcılar
a) Hipotalamik lezyonların
,e-adrenoseptörleri aktive ederek intraselüler sAMP düzeylerini yük- seltmesi, bun1u1 da histamin ve SRS-A salıverilimini düşürmesi ola-
sı1ığ1na,
b) I-Iipotalamik lezyonların
ACTH salıverilmesi ve kan korti, koid düzeylerini artırması, artan ACTH ve kortikoidlerin ise aııtikor
ları suprese ederek anaflaksi şid
detini azaltması olasılığına,
veya
c) Lezyonların ACTH salıve-
rilmesini artırması ve artan ACTI-{'
ın histidin dekarboksilazı inhibc ederek histamin oluşmasını azal L·
ması olasılığına bağlamışlardır,
Ancak araştırıcılar, bu çalışma
larında hipotalamik lezyonların lo- kalizasyonu için histolojik: çalışma yapıp yapmadıklarını bildirmemiş
lerdir. Bu nedenle de lezyonların
hangi bölgeleri tahribettiği, büyük- llikleri ve hipotalamustan başka
bölgelere taşıp taşmadığı belirtil,
nıenıiştir.
Morfin ve benzeri opiyatların
in vivo ve in vitro mast hücrelerin- den histamin salıverilmesine neden
olmaları Slıanahan ve arkadaşları
nı (1984) endojen opiyatlar ve en- dorfinlerin mast hücreleri fonksi-
yonlarına etkiyip etkimediklerini incelemeye yöneltmiştir. Bu an1aç- la, farklı mast hücre tiplerini tem- sil ettiklerinden peritona! mast hüc- releri ve mukoza! mast hücrelerin- den bazı endorfinlerin histamin sa-
lıverilmesine etkilerini incelemiş
lerdir. Çalışmalarında endorfinler- denDinorfin,
f3 -
endorfin ve u. -neo- endorfin'in Periferik Mast Hücrele- rinden histamin salıverilmesini ar-tırdığını ancak Intestinal Mast Hüc- relerinden lıistanıin salıverilmesine etkimediğini saptamışlardır. Bu bulgulardan da mast hücrelerinin
fonksiyonlarının modülasyonunda rol oynadıklarının kesin olduğu an- cak elde etki mekanizmalarını açık
layacak yeterli bilgi bulunmadığı,
hiperendorfin sendromları olan
ateş basması ve hipotansiyonun da endorfinlerin mast - hücresi mediya-
törü rollerinden kaynaklandığını bildirmişlerdir. Intestinal mast hüc·
relerinden endorfinlerin etkisiyle histamin salıverilmemesinin ise In- testinal Mast Hücrelerinin diğer
Mast Hücrelerinden fonksiyonel olarak farklı olduğunu ait bulguları
destekler nitelikte olduğunu vurgu-
lamışlardır. Marley (1981) ise akut hipoglisemik stres' de
13-
endorfin kan düzeylerinin arttığını bildirıniştir.
Sirkülasyondaki bu opiyat pcp.
tidlerin fonksiyonları bilinmen1ek- le beraber son iki yıldır yapılJ.n çalışmalar bunların immün sisteın
modülasyonunda rolleri olabileceği varsayımını desteklemektedir.
İlk kez Hazum ve ark. (1979) beyin lenfositlerinin {3-endorfinlerc
bağlanma bölgesi taşıdıklarını gös-
termişlerdir.
dorfinlerin yatlar veya
Bu bölgelerde
f3 -
en-bağlanmasını ise opi- enkefalinlerle bloke
edememişler (önleyeınemişler) ve bu bölgelerin beyindeki opiyat re- septörlerinden farklı olduğunu bil-
dirmişlerdir. Ancak araştırıcılar di-
ğer dokulardaki endorfin bağlanına
bölgelerinin incelenmesinin non - opiyat endorfin etkilerinin niteliği hakkında daha detaylı bilgi verece-
ğini de ilave etmişlerdir.
1982 ve 1983'de Schweigerer ve ark. çalışmalarında kompleman ter- minallerinde de endorfinlerin öz- gün bağlanma bölgelerinin olduğu
nu göstermişlerdir.
Opiyat peptidler ve immün sis- tem arasındaki diğer -ilginç ilişki
ise infeksiyonlarda lenfositlerin iu- terferon yanında ACTH ve a-endor- fin benzeri maddeler scntezlcmelc- ridir.
Sundsmo (1982) ve Shavit (1983) bu konuda daha detaylı çalışmalar yapmışlar ve ACTH ile a-endorfinc
karşı oluşturulan antikorların
hIFN -
a
(human intcrferon - o;)'nın antiviral aktivitesini nötralize et-tiğini saptamışlardır. hIFN -a'nın
antiviral ve fonksiyonel yapısına ilişkin çalışmalarında ise hIFN
-a
yapısının ACTH ve endorfine ben- zediğini, ve hIFN -a'nın fare be:yin opiyat reseptörlerine (3H) dihidro- n1or.fin ile yarışmalı olarak bağ
landığını göstermişlerdir.
Bu arada meme kanserli, len-
fomalı ve lösemili hastalardan aşı
n stres içinde olanların daha uzun
yaşadıkları da bildirilmiştir.
Neil Kay ve gr (1984) ,B-endor- finin lenfosit proliferasyonu artır
n1a özelliğine ve yukarıda saydığ:ı
mız özelliklerine dayanarak cndor- finlerin, insan periferik kan len- fosit (PBL) doğal öldürücü (NK) aktivitesine etkiyip etkimediğini in- celemişlerdir. Bilindiği gibi doğal öldürücü (NK, natura! killer) akti- vite spontan, sitotoksik bir fonksi- yondur ve viral kaynaklı ve diğer
infeksiyonlarda anında savunma n1ekanizmas1nda hayati önem taşır
lar. Ayrıca maliyn hücrelere karşı ela doğal direnç görevini yüklcnnıiş.
lerdir.
Çalışınalarında 10-s M konsan- trasyonunda 13-endorfinin nornıal
PBL lerin NK aktivitesini artırdı
ğını saptamışlardır. I<.üliür oria1111.
na ilave edilen NaJoksanın ise spontan sitotoksik aktiviteyi dü-
şürdüğü gözlenmiştir. Bu sonuç- lardan sonra araştırıcılar aynı de- neyleri opiyat agonisti endorfin
analogları ile de yapmışlar ve, NK aktivitesini en fazla j3-lipotropin ve
u. -
endor.finin artırdığını, a-endor-fin ile leu m enkefalinin NK aktivi- tcsini stinıüle ettiğini ancak bu stin1ülasyonun j3 • endorfin ve j3" Jj.
potropinden daha düşük olduğunu,
n1orfinin ise NK aktivitesine hiç
ctkimediğini bulmuşlardır. Bu b,ul- guların ışığında endorfinlerin PBL' lerin NI<: aktivitelerinin fizyolojik rcgülasyonun da rolü olduğunu ve
sonuçların stres'li kanserlilerin cl:t- ha uzun yaşamlarım açıklayahi1c
ceğini, ancak konunun dal1a detay 1ı araştırılması gerektiğ"ini bildirn1iş
lcrdir.
Zagon ve Mc Laughlin ise (1983) .fareler üzerinde yaptıkları çahşn1a
da uzun süreli uygulanan nal trck, son'un doza bağımlı olarak tümör
oluşumu ve gelişimini önleyerek,
yaşam süresini uzattığım saptamış lardır. Uzun süreli narkotik antago- nisti uygulanması ile opiyat-rcsep- tör bağlanma bölgelerinde artm;;ı.
ve opiyatlara aşırı hassasiyet ge- liştiğini ve uzun süreli naitrekso- nun plazma jJ-endorfin konsantras-
yonlarında artmaya neden olduğu
nu bildirdikten sonra daha önce
yapılan araştırmalardan nöroblas·
torna hücrelerinin opiynt reseptör, lerine sahip olduğunun da bilindi·
ğini vurgulamışlardır. Nöroblasto-
ma hücrelerinin büyümelerinin en- clorfinlerle gerilediğinin saptandığı
da hatırlatılarak naltreksonun dü-
şük dozlarda ev sahibi veya nörob- lastoma hücrelerinde daha fazla opiyat bağlanma bölgesi oluştura
rak endorfine duyarli1ığın artması
na neden olduğu ve antitümör ak- tivitenin ortaya çıktığı varsayınıını savunmuşlardır.
Görüldüğü gibi bu konuda ya-
pılan çalışmalar henüz yeterli değil
dir. Opiyatlarla tümör büyümesinin regülasyonu ve immün sistem dü- zenlenmesi arasındaki ilişki de
açıklığa kavuşmamıştır. Ancak ko- nu daha detaylı inceleme ve araş, tırmaya değer bir konudur. Ayrı
ca kanser tedavisine de yeni farma- kolojik görüş getirebilir.
(G. T. 23.1.1986)
KAYNAKLAR
1. Rasmussen, A.F., Marslı. J.T., Bri!L N,Q : Proc. Soc. Exp. Biol.
Med., 96: 183 (1957).
2. Stein, M., Schiavi, R.C., Can1e·
rina, M., Irıfluence of Brain and Behavior on the Immunc.
System. Science., 191 : 435 - 440 (1976).
3. Shanahan. F., Lee, T.D.G., Bie- nenstock, J., ve Befus. A.D., The influence of endorphins on peritoneal and mucosal mast cell secretion. J. Allergy.
Clin. Immnnol., 499-503 (1984).
4. Morley. J. E., Immunoreaclive j3-endorphin in hypoglycen1ic stres. Metabolism., 30 : 195-209 (1981).
5. Hazum, E., Chang, K.J., Gual- recasas, P., Specific Nonopiatc Receptors for j3-Endorphin Science., 205 : 1033 - 1035 (1979).
6. Schweigerer, L., Teschemacher, H., Bhakdi, S., ve Lcderle, M ..
Nature., 296 : 572.574 (l 982).
7. Sundsn10, J.S., Lymphocytcs produce ARTH like matrcri3l.
Fed. Proc. Fed. Am. Soc. Exp.
Biol., 41 : 3094-3098 (1982).
8. Shavit, L., Levvis, J.W., Tcrnıan
G.W., Gale. R.P., ve Liebeskin.
J.C., Ability of Natura! Killer Cells to lyse tumor cells. Scien- ce, 223 : 188-190 (1983).
9. Neil Kay, John Ailen., ve John E. Morley : Endorphins stin1u- late normal human periphcral blood Lymphocyte Natura! Kil- ler Activity. Life Sci., 35(1) : 53 - 59 (1984).
10. Zagon., ve Mc Laughlin., Nal- trexone Modulates Tuınor Rcs- pons in Mice With Neuroblas- toma. Science., 22 : 671 - 673 (1983).
lL Kwen - Jen Chang: (1984) Opi- oid Peptides have actions on the Immune System. Treds in Neurosciences. 7(1) 234 ~ 235 (1984).
