3- Piperidinometil-2 (3H)- Benzoksazolon Türevleri Üzerinde Callsmalar

FABAD Fıann. Bil. Der.

10, 118 -127, 1985

FABAD J. Pharm. Sci.

10, 118 -127, 1985

3- Piperidinometil-2 (3H)- Benzoksazolon Türevleri Üzerinde Callsmalar

I I

Dilek DEMİR EROL('''l

Hakkı ERDOGAN(*) 'Nuran YULUG (*.'')

Özet: Bu çalışmada, 6-açi-1-2 (3H)-benzoksıazolon türevlerinin, piperi-

dıintürevleriylıe Mannich rea.!kSiyonuna sokulmasıyla, 6.açil-3-(piperJdin- 1-il) meU1•2 (3H)-·benzoıksazol'On yapısında onrbeş bileşik hazırlanm,ş

ve bunların an:tilba!k'teriıyel etlkileI'i incelenmiştir. BHeş·ikler:den 6-( 4-nit- rdbenzoil)-3-(4-me>tıilpiperidin-l~iil) metil-2· (3H) ·benzoıksazolonun (Bi-

leşik 1'1) S.aureus ve ~-hemoliıtiık streptococcus'a (M.İ.K; 62.50 µg/ml);

6-' (12~orıobenroil) -3. ( 4-meıtilpiper'id'in-1-il) .ınetil-2' ( 3H) -'benzoıksazolonun (Bileşiık 7) ise S.aure:us'a karşı (M.İ.K.; 62.50 u,g/ml} etkileri dik'ka.te

değer ıbulunmu~tuır.

STUDIES ON 3.PIPERIDI'NOMETHYL-2(3H) - BENZOXAZOLONE DERIVATIVES

Summary: Ln th1s.sıtudy, füfteen 6-acyl-3-·(piper~dime-l-yl)metiJ:ı.yl-::!

(3H) ~benzoxazolıones haıve been synthesized and their antibacterial ac-

tivi:Ueıs have lbeen tested. Am.onıg the compound:s syntlhesized, coıın-

pourul '11 is the most acüve against S.aureırs and ~-Oem.olitik strep- tococcoo (M.I.C.; 62.50 mag/ml), and the aotivi:ty of compound 7 again- st S.aureu.s have been founıd noteworthy (M.I.C.; 62.50 mcg/ml).

Keywords: MannLch Ba~eıs of 2 (3H) ~bemıoxazolones, Synthesis, Anti- bacterial AcıtiıvHy, Speotral Analysis, Elemenial Analysis.

( *) H. Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Kimya Anabilim Dalı,

Hacettepe - Ankara.

(**) H.Ü. Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Anabiliın Dalı, Hacettepe _ Ankara .

GİRİŞ

Biyolojik etkinlikleri ilk kez 1941 'd'e keşfedilen (1) 2 (3H) "ben-

zoksazolonların hipnotik {ll, anal-

jeziık (2-8), antipiretik (3,7) arı:birnf­

lamatuvar C7-9l, antiromatizmal (6).

kas gevşetici (10-12) vb. etkileri ya-

nısıra antimikrobiyal etkiye (13-20) sahip oldukları da bildirilmiştir.

1949'da 2 C3Hl-benzoksazolonun.

P. aeroginosa ve E. coli'ye karşı an- tibakteriyel etkide olduğunun tes- pit edilmesi (17l. bu gruptan başka

antibakteriyel türevlerin aranması­

na neden olmuştur (13.19.20). Var-

ına ve ar'kaclaşl.arımn (19) 2 (3H) -

benzoksazolonların bazı Mannich

bazlarının antibakteriyel etkide ol-

duklarını bildirmeleri üzerine. çe-

şitli araştırıcılar bu yapıda bileşik­

ler hazırlayarak antibakteriyel et- kilerini incelemişler, bileşiklerin ba-

zılarının bu etkiye sahip olduklarını

tespit etmişlerdir (21-23).

Bu çalışmada. literatürde kayıtlı

olmayan onbeş bileşik hazırlanarak

antibakteriyel etkileri incelenmiştir

CTablo ıı.

Sentezi yapılan bileşiklerin IR.

NMR. UV ve elementer analizleriyle

yapılan kanıtlanmıştır.

GEREÇ ve YÖNTEM Kimyasal Çalışmalar :

Çalışmamızda kullanılan 6 - benzoil- . 6 - c2 - klorobenzoill - , 6- (4 -n'itrobenzoil) -ve 6 - (4 -me- toksibenzoill - 2 C3Hl - benzoksa- zolon tarafımızdan hazırlanmıştır.

2 (3Hl - Benzoksazolon, benzoik asit, 2 - klorobenzoik asit, 4 - nit-

robenzoik asit. 4 - metoksibenzoik asit. 4 - fenil - . 4 - hidroksi - 4 - fenil - , 4 - benzilpiperidin ve

diğer kimyasal maddeler Aldrich ve Merek firmalarının ürünüdür

a) 6 - AçU - 2(3H) - ben-

zo~zolooüar (12, 24)

0.1 mol 2 (3Hl - benzoks~zolon

ve 200 g polifosforik asit, ikt boyun- lu bir balona konulup üzerine açil- lemede kullanılacak asit. mekanik

karıştırıcı ile karıştırılarak ilave edildi. Yağ banyosunda renk dönü- mü gözlenene kadar karıştırılarak ısıtıldı ve karışını 900 ml buzlu su içerisine ilave edildi. Yedi saat ka-

rıştırıldıktan sonra çöken madde su ile yıkanıp kurutuldu ve benzenden kristallendirilerek saflaştırıldı.

bl 6 - Açil - 3 - Cpiperidin - 1 - H) metil - 2(3H) - benzokıs1-

zolonlar cı -15)

0.01 mol 6 - açil - 2 C3Hl - benzoksazolon ve o.oı mol piperidin türevinin 30 ml metanoldeki çözel- tisine, karıştırılarak 1 ml (0.013 moll

%

37 {afal 'lik formaldehit damla damla ilave edildi. Karışım 30 da- ki'ka ısııtıl'dı, çöken madde uyg;m çözücülerden kri'stıallendirHerek te- mi7Jlendi.

Spektral Anallizler ,

Bileşiklerin UV spe'ktrumla'ı

metanoldeki yaklaşık ıo-~:ıv. çözel- tilerinden Hitachi 220A UV spektro·

fotometresinde. IR spektrumları yaklaşık

%

1 oranında madde içe- ren potasyum bromürle hazırlanmış

dikslerle Perkin Elmer Model ·157 IR spektrofotometresinde. NMf: spekt-

rumları dimetilsülfokiit - d₆

Tablo 1. Hazırlanan Mannich Bazları

Bil _No, R R2 R4

)

-o

^{H H}

2

-o

^{il il}

o

3 ^{H3 H J{}

4

D

'

cı H

5

D

CHJ ^{cı H}

6

- NJ>IJ

^{r;ı H}

'l

-o

^{H 02N-}

8

-No

^il

^o

₂^N-

9 ^-N

o:

^{113 l!}

^o

^2N-

10

-o

^{H CH3}

^o-

>--

11

{)

^{il CH}3

o-

l?.

- ND-CH3

il _cıı

3

^o-

_ _

13 ^{D C5H5} il

ca

3

o-

14

-<~~>-Cf~~

^{H cıı}

3

^o-

D O H

15 ^-N _C6H5 H CR

3

o-

(Merckl içindeki yaklaşık

%

ıo'luk

çözeltileriyle C - 60 HL JEOL NMR spektrometresinde alındı. Bileşikle­

rin C ve H elementlerinin analizleri

«Ürtadoğu Teknik Üniversitesi

Kimya Mühendisliği Fakültesi·nde, N elementinin analizi «Microanaly- tisches Laboratorium Beller - Batı

Almanya.da yaptırıldı.

Mikrobiyolojik Çalışmalar

Sentezi yapılan bileşiklerin. altı bakıteriye

*

^(Shiıgella flexnerii, Salmo- nella thyphi. Pseudomonas aerugi- nosa, Proteus vulgaris, Staphylo- coccus aureus . .B-hemolitik strept0- coccus) karşı anübakteri,ye.J etkileri,

Tüpı~e Sıvı Dilüsyon ve Kağıt Dis'lc yönJtemleri ile incelendi.

al Tüpte Sıvı Dilüsyon Ycntemi ,

Besiyeri olarak Difco'nun Buy- yon besiyeri CPepton: 10 g, Sığır eti

ekstraktı: 3 g, Sodyum klorür: 5 g, Distile su: 1000 mll. bileşiklerin su- ya ilave edilip ısıtılarak çözünme- sini takiben pH'sı 7.4'e getirerek ha-

zırlandı ve otoklavda ııs°C de on-

beş dakika tutularak sterilize edil- di. Bu besiyerine incelenecek ^bileşi­

ğin asetondaki steril çözeltisi. bile-

şik konsantrasyonu 1000 .µg/ml ola- cak şekilde. ilave edildi. Bundan da steril besiyeri ile iki kat seyreltme- ler yapılarak 15 dilüsyon (1000, 500.

250 ... 0-06 µg/mll hazırlandı ve ste- ril deney tüplerine herbir dilüsyon- dan

s

ml kondu. Her tüpe. bakteri ile inoküle edilecek 37°C de 18-24

saat inkübasyona bırakılmış besiye- rinin 1/100 oranında sulandırılma­

sıyla elde edilen bakteri süspansi- yonundan 1 damla (O.Os mll ilave edildi ve bakteriler 37°C de 24 saat inkübasyona bırakıldı. Bu süre so- nunda, bakteri üremesi sonucu olu-

şan bulanıklık dikkate alınarak hiç

bulaınıklık gösteıımeyen (yani üre.

me olmaya.ol tüpteki dilüsyon. mi- nimum inhibisyon konsantrasyonu

CM.İK.l olarak saptandı.

hl Kağıt Disk Yöntemi : Besiyeri olarak D.S.T. Agar be- siyeri CProteaz pepton: 10 g, Dana eti ekstraktı: 10 g, Dekstroz: 2 g. Sodyum klorür: 3 g. Disodyum fos- fat: 2 g, Sodyum asetat: 1 g, Ade- nin sülfat: o.oı g. Guanin hidroklo- rür: 0.01 g. Urasil: o.oı g; Kstantin:

o.oı g. Tiyamin: 0.00002 g. Agar No. 1:12 gl bileşiklerin suya ilave edilip ısıtılarak çözünmesi sağlan­

dı ve otoklavda ııs°C de onbeş da- kika tutularak sterilize edildi.

Antimikrobik etkisi tespit edi- lecek bileşiğin asetondaki steril çö- zeltisi. standart çaplı steril kağıt

disklere bileşik konsantrasyonu 100 µg olaca'k şek'ilde emd-iril'di. Aseto- nun uçması sağlandı. Tüpte Sıvı Di- lüsyon yönteminde olduğu gibi ha-

zırlanan mikroorganizma süspansi- yonunun 0.2 ml'si 12,5 mi sterilize

ed'ilmiş D.S.T. Agar besiyeri konu- larak hazırlanmış petri kutularına

kondu ve besiyeri yüzeyine homo- jen şekilde yayılması sağlandı. Ka-

ğıt diskler inoküle edilmiş besiyeri

(*) Mikroorganizmalar «Hacettepe Üniversitesi Tıp Fal..iiltesi Mikrobiyoloji Anabilim Dalnmdan temin edilmiştir.

üzerine. steril şartlarda, petri kutu- BULGULAR

suna uygun aralıklarla yerleştirildi Kimyasal Çalışmalar :

ve bakterileP. 37°C'de 24 saat inkü- Sentezi yapılan 6-açil-3-(pipeıi-

basyona bırakıldı. Bu süre sonunda din-1-iD metil-2 C3Hl -benzoksazolon disklerin etrafında meydana gelen yapısındaki bileşiklerin E.D. kristal- inhibisyon zonlarının çapları kom- ıendirme çözücüsü. reaksiyon ve- pas ile ölçülerek mm cinsinden de- rimleri ve Elementer Analizleri Ta.b-

ğerlendjrildi. lo 2 de gösterilmiştir.

Tablo 2. Sentezi ^yapılan bileşikler

--- - --

Bile- Krist.

%

Elementer Analiz

şik E.D. çözü- Ve-

%C %H %N

No.

co

_cüsü rim

1 140-1 n-heksan 65.10 Hesap 71.41 5,99 8-33 Bulunan 71.41 5.85 8.39

2 129-30 n-heksan 44-85 71.98 6.33 7,99

11.ao 6.12 7,79 71.98 6.33 7.99

3 143-4 n-heksan 46-28 71.90 6.31 7.96

64.78 5.16 7.55

4 158-9 izopropanol 68-10 65.10 5.46 7-62

65-54 5.50 7.28

5 158-9 izopropanol 58-07 65.45 5.33 7-22

65.54 5.50 7-28

6 139-40 n-heksan 60-41 65.51 5,49 7,37

62.99 5.02 ıı.02

7 177-8 sikloheksan 65-61 62.89 496 ^ıı.03

63-79 5.35 10-63

8 150-1 sikloheksan 53.16 63.99 5,34 10.75

63.79 5,35 10.63

9 155-7 sikloheksan 55-18 63.64 5.13 ıo.64

68-64 5.05 7.64 10 139-40 sikholeksan 62-84 68.75 5,97 7,19 69-46 6-36 7.36

11 200·1 aseton 63.42 69.63 6.38 7,49

69.46 6-36 7-36

12 198-9 izopropanol 51-31 69.46 6-17 7.31

13 136·7 benzen- 73.28 5.92 6-35

petrol eteri 47.51 73,33 5,93 6-25

14 122·3 sikloheksan 54.38 73-66 6-18 6.14

15 153·5 benzen- 73-80 6.21 5.95

petrol eteri 53-05 7o.73 5.72 6.11 69.96 5 80 6.00

Tablo 3 Bileşiklerin antibakteriycl etki sonuçları.

~-Q:-C!cX'~-·

Bil.

No. R _R2 R4 ^{a b c d e . f}

-o

^{•500 500 1000 500 125 500}

1 H H

- -

- -

⁺⁺⁺

-

Ô~ **

^{500 500 !000 250 !25 250}

2 _{R H}

- - -

^{+ +++ +}

,__

500 500 1000 250 250 250

3 _{H H}

-

-

^{- + +} +

D

^{250 250 250 250 250 250}

4 cı H

- -

^{- -}

- -

-ffo

^{250 250 500 250 125 250}

5 cı H

- - -

-

⁺⁺⁺

^-

Clf:ı

6

ottJ

^{cı H 250 - +++ 125}

^-

^{500 500}

^-

^{62,5 250 ++++}

^-

7

D

^H

^o

^{2N- 100(1 - 500}

^-

¹⁰⁰⁰

^-

^{1000 - +++ 125 250 +}

{)

1000 1000 ıooo 1000 250 125

8 _H

o

₂N-

- - - -

^{+ +++}

9

~o~

^{1000 500 1000 500} 62,5 62,5

H

o

₂N-

- - ^- -

^{++++ ++++}

10

~

^{H CH3o- 500}

^-

¹⁰⁰⁰

^-

^{!000 - 1000 - +++ 125 500 -}

1 t

K)

^{H CH30- 500 1000}

- -

^ıooo

-

¹⁰⁰⁰

-

^{250 + 500}

-

12

rC>-CHJ

^{500 1000} !000 1000 500 500

H CH

30-

-

- ^{- -} - ^-

13 r-t1J-C1K5 H CHJO- 500 1000 1000 1000 125 500

-

- - -

⁺⁺⁺

-

14

--Oc~

^{H CH}30- ^{500 1000 1000 1000 250 1000}

- - - -

⁺

-

15 _{-N \ X O H} 500 1000 1000 1000 125 500 H CH3

o-

\ C6H5

- - -

- +++

-

Tüpte sıvı dilüsyon yöntemiyle tespit edilen minimum inhibisyon konsantrasyonları (M.l.K.}

Kağıt disk yöntemiyle tespit edilen inhibisyon zonları - : inhibisyon yok, + : ^{6 -8 mm,} + + : 9 -11 mm, + +-;-: 12 - 15 mrn. + + + + : 15 mm

Antibakteriyel Etki

Çalışmaları :

Sentezi yapılan bileşiklerin an- tibakteriyel etki sonuçları Tablo 3'de

gösterilmiştir.

TARTIŞMA

Bu çalışmada. 6-açil-2 C3Hl-ben- zoksazolonlar piperidin türevleri ile

Mannich reaksiyonuna sokularak 6-a;il-3- Cpiperidin-1-ill metil-2 C3Hl- benzoksazolon ^yapısında 15 bileşik hazırlanmıştır.

Başlangıç maddeleri olarak kul-

lanılan 6-aÇil- 2 (3H)-benwk5'azoloa türevleri, 2 (3H)-benzoksazolonru".l aromatik karboksilli asitlerle poli- fosforik asiUi ortamda reaksiyon~t

sonucu hazırlanmıştır.

R = H , ( ^o l C l 1( p ) QıN-,( p 1 C HJO - Şekil : 1

6-açil-2 C3HJ-benzoksazolon ^tü- revlerinin piperidin türevleriyle me- tanol içerisinde formaldehit ilave- siyle ısıtılarak Mannich bazları hazırlanmıştır. Klasik kaynaklarda Mannich reaksiyonun ^bazı uygu-

+

lamalarında katalizör olarak asit veya baz ilavesi önerilmektedir.

Mannich ^bazı yapısındaki bu bile-

şiklerin hazırlanmasında asit veya baz ilavesine ihtiyaç kalmamıştır

Şekil : 2

Sentezini yaptığımız bileşiklerin

IR spektrumlarında ana yapıyı ta-

nımlayıcı laktam karboniline ait pik CC=O gerilim> 1785-1760 cm-1 de. C= ve C- N gerilim 1600·-1440 cm-1 ^arasında. aromatik keton

C=O gerilim 1665-1630 cm-ı de gö- rülmektedir. Piperidin ^halkası C-H gerilim pikleri 296()-2920 ^cm-ı de belirgin olarak gözlenmektedir.

Sübstitüe benzen halkalar>.na ait düzlem dışı C-H deformasyon pik-

leri de beklenilen frekanslarda bu -

lunmaktadır.

Bileşiklerin NMR spektrumla-

rında piperidin halkası alifatik ara zincir. sübstitüent içeren piperidin türevlerinde -CH_3, OH ve aroma- tik halka hidrojenlerinP, ait pikler beklenen kimyasal kayma ve uygun integral değerlerinde gözlenmekte- dir (19). Spektrumlarda tüm bile-

şiklere ait metilen grubu --CH_2- hidrojen pikleri 4.60-4.99 ppm.de singlet şeklind~ görünmektedir.

Piperidin halkası H2, HS hidrojenle- ri 2.10-3.84 ppm arasında H3, H4, H5 hidrojenlerine ait pikler ise 1.os-2.60 ppm'de mulHplet şekllinde gözlen.

miştir. Hidroksil grubu içeren pipe- ridin türevinde hidroksil grubu - 0-H hidrojeni ve piperidin hal-

kasının H3, H5 hidrojenlerine ait pik- ler girişim yapmış olarak 1.20-2.60 ppm arasında multiplet şeklinde

gözlenm'işt:ir. Metil grubu içeren pi- peridin türevlerinde o.98-1.33 ppm' de - CH₃ grubuna ait pikler dublet

şeklinde g5zlenmiştir. Aromatik hal~

kaların hidrojenlerine ait pikler 5.so-9.oo ppm arasında multiplet olarak tespit edilmiştir.

Bileşiklerin antibakteriyel et- lerinin araştınlmasında. kağıt disk ve tüpte sıvı dilüsyon yöntemleri

uygulanmıştır. Difüzyon yöntemle- ri antimikrobik etkisi tespit edile- cek bileşiğin, mikroorganizma ile inoküle edilmiş katı besiyerine di- füzyon sonucunda. oluşan inhibis-

yor~ zonla> ının ölçülme•.' esasır.a dayıınır. İnhibicıyon zonlarrn:n bu

yüklüğü, antimikrobik etkinin ş!:l­

detini belirlemede yararlıdır C26)

Dilüsyon yöntemleri ise. :ınti­

m1krobik etkisi tespit edilecek bile-

şiği, değişik konsantrasyonlarda içe.

ren sıvı veya katı besiyerinin mik- roorganizma ile inoküle edilip. uy- gun sıcaklıkda belirli bir süre inkübe edilmesi sonunda. üremenin önlenip önlenemediğinin tespiti esa-

sına dayanır. Bu yöntemlerin mini- mum inhibisyon konsantrasyonunu

CM.J.K> tespit etmede güvenilir so- nuçlar verdiği belirtilmiştir (27) .

Tüpte sıvı dilüsyon yöntemi ile saptanan minimum inhibisyon kon-

santrasyonları. disk difüzyon yön- temi ile tespit edilen inhibisyon zon-

ları ile kıyaslamada iyi bir göster- ge olarak kullıirulmaktadır (28). Bu nedenle çalışmamızda farklı yön- temler arasındaki ilişkiyi ortaya

çıkarabilmek amacıyla aynı mik- roorganizma ve bileşiklere iki ayrı

yöntem Cdifüzyon ve dilüsyon yön- temleri> uygulanmıştır.

Hazırlanan bileşiklerin gözle-

:ıen antibakteriyel etki sonuçlarına

göre, Bileşik 7 CM.İ.K; 62.50 µg/mll

s.

aureus'a Bileşik 11 CM.!.K; 62.50 µg/mll hem S. aureus'a hem de

~-hemolitik streptococcus'a karşı diğer bileşiklere oranla daha yük- sek antibakteriyel etki göstermişler­

dir.

(Geliş Tarihi 17.12.1984)

KAYNAKLAR

ı. Lespagnol, A., Durbet. M ..

Mongy, G.. «Sur Le Pouvoir Hypnotique de la Benzoxazo- lone», Comp. Rend. Soc. Biol.

Lille., 135. 1255-8, 1941.

2. Close.

w.

J .. Tıffany. B. D ..

Spıelman. M. A .. •The Analgesic Activity of Some Benzoxazo- lone Derivatives•. J. Aın. Chem.

Soc., 71, 1265-1266 1949.

3. Lespagnol. A.. Mercıer. J .. Les- pagnol, C.. ·Etude de la Benzo·

xazolone et de Certains de Ses Derives•, Arch. Int. Pharm.

Ther .• 94. 211-212. 1953.

4. Mercier. F.. Etzensperger. P ..

·Potentialisation par la Spar- teine de L'activite Analgesique Experimentale•, Comp. Rend.

Soc. Biol.. 148. 1431-1435. 1954.

5. Lespagnol, C.. Cazin. M., Ca- zin. J. C .. Lesieur, D .. Dupoııt.

c..

·Analgesic Activity of Ben- zoxa,zolinone Derivatives•, Chem. Ther .. 2. 347-349, 1967.

6. Aries. R.. «3·Acylbenwxazoli·

none Derivatives Having An- tiinflammatory. Anthirhauma- tic. Analgesic. Antipyretic and Muscular Relaxative Proper- ties•, Fr. Pat. ı. 593. 066 03 Jul, 1970.

7. Varma. R.S. ·Potential Biologi- cally Active Agents. VII. Synt- hesis of 3-substituted-6-chloro- benzoxazolinones-2•. Poı. J.

Pharmacol. Pharın., 26, 449-451, 1974.

8. Bonte. J. P .. Lesieur. D .. Lespag- nol.

c ..

^{Cazin. J.}

c. ,

Cazin. M ..

«Acyl-6•benzoxazolinoes)), Eur.

J. Med. Chem-Chim. Ther.. 9.

491-497, 1974.

9. Lespagnol, C .. Lesıeur. D. Ca-

zın. J.C .. Cazın. M., Brunet, C ..

•Etude Chimique et Pharma·

codynamique de (3-amino-ceto-

nes de Structure Benzoxazoli- nonique», Eur. J. Med. Chem- Chim. Ther .• 11, 33-42. 1976.

10. Cazın. J.C., Cazın. M .. Brunet.

C., ·Proprietes Antihistamini·

ques du Chlorhydrate de Cpipe- ridino-3-propanoyll ·B-methyl-3- benzoxazolinone•, Eur. J. Mcd.

Chem-Chim. Ther., 13. 223-230.

1978.

11. Renard. P.. ^Lesıeur. D .. Lespag- nol, C.. Sena. E.. Vallee. J., Produits de Transformation de la Formyl-B·methyl-3-benzoxa- zolinone•. Bull. Soc. Pharm.

Lille., 35. 125-129. 1979.

12. Renard. P., Lesıeur. D .. Lespag·

nol. C .. Cazın, M .. Brunet. C ..

Cazın. L.C., •6-Acylbenzoxazoli- nones and 6-Acyl-2-oxo-3-benzo- xazolinyl alcanoicacids. Chemi- cal and Pharmacological Study•.

Eur. J. Med. Chem-Chim Ther ..

15, 453-6. 1980.

13. Vırtanen. A.I., Hıetala. P.K..

Wahlroos. 0., ·An Antifungal Factr in Maize and Wheat Plants•. Suomen KemistiL 29B, 143-144. 1956.

14. Ecksteın.

z ..

Zukowski. E., ·The Fungucidal Properties of Cer- tain Derivatives of Benzoxazo- lone•. Przemysl. Chem., 37. 418- 420. 1958.

ıs. Bındler, J .. Model, E.. ·Fungizi- de Mitteı. Ger. Pat. ı. 023, 627 17 Jul. 1958.

16. Model. E.. Bındler. J .. •5, B- Dichlorobenzoxazolinone-2 and s. 6-Dichlorobenzothia:ı:olinone- 2•, U.S. Pat. 2, 922, 794 Jaıı.

1960.

17. Martın. J. G., Moss. N. J.. «In Vitro Effects of Metabolite Displacers on Pseudomonas aeruginosa•. Am. J. Pbarm ..

121. 169-72, 1949.

10. Lespagnol, A., ^Vıncent. M. Les- pagnol. C., ·Action de la Ben- zoxazolone et de Ses Derives dur la Croissance du Coliba- cille•, Bun. Soc. Pharm. Lille ..

35, 10-14, 1953.

19. Varına. n.s .. Nobles. L .. . synth- hesis and Antibacterial Activity of Certain 3-Substituted Ben- zoxazolinones•. J. Pharm. Sci ..

57, 39-42, 1968.

20. ^Varına, R.S.. ·Potentita, Biolo- gically Active Agents VI. Synt- hesis of 3-Substituted 6-Nitro-

benzoxazoJVı-2-ones•. Curr. Sci., 42, 464-466, 1973.

21. Sengupta. A'K. Chandra. U ..

•New Mannich Bases Derived

form Substıtuted Benzimida- zole. Benzoxazole-2-one, Benzo- xazol-2-thione and Their Anti- bacterial and Insecticidal Acti- vity•, lndian J. Pharm. Sci., 40.

197-99, 1978.

22. Sengupta, A.K., Garg. M., Chan- dra, U .. ·Synthesis of Some New Mannich Bases Derjved from Substituted Benzimidazole. Ben- zoxazol2-thione. Oxadiazol-2-

thiones and Their Bilogical Ac- tivities•. lndian J. Chem. Soc., 56. 1230-36, 1979.

23. Bahadur.

s.,

Varma. RS. Saxe- na, M., ·Synthesis of Some New

(3-Benzazolylmethyll -aminodip- henyl Ethers as Potential Bio- logically Active Agent.s•, J.

Chem. Eng. Data .. 2.5, 291-94.

1980.

24. Erdoğan. H .. ·Bazı 2 (3Hl-Ben- zoksazolon Türevleri üzerinde

Çalışmalar•. Doçentlik Tezi, H.

ü .

Eczacılık Fakültesi. Ankara 1982.

25. Lespagnol. C., ·Consideration sur la structure des Benzoxazo- lones•, Bun. Soc. Pharm. Lille•, 37, 71-72, 1955-

26· Bauer. W.A.. Kırby. M M.W ..

Sherrıs. J.G., Turck. M .. ^~Ant.i­

biotic Susceptibility Te:;ting by a standardized Single Disc Met- hod•. Am. J. Clin Patlı., 45.

493-97, 1966.

27. Petersdorff, R.G .. Sherrıs. J. G ..

·Methods and Significanct; of Invitro Testing of Bacterial Sen- sitivity•, Am. J. Med .. 39. 766-71.

1965·

28. Wichk. W.E .. ·lnfluence of An- tibiotic Stability on Results of In-vH10 Testing Procesures•, J. Bat( .. 07. 1Hl2-6'1. l9!H.