Tip II Diabette Hipertansiyon Gelifliminde Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonunun Rolü
Gonca TAMER
ÖZET
Son y›llarda tip 2 diabette hipertansiyon geliflmesindeki ne- denlerden birinin sempatik sinir sistemi aktivasyonu oldu¤una dair çal›flmalar mevcuttur.
Bu çal›flmada, SSK Kartal Hasta-nesi Diabet poliklini¤ine baflvuran hipertansiyonu olan tip 2 diabetli ve komplikasyon- suz diabeti olan hastalarda, kardiyo-vasküler refleks testleri kullan›larak ve 24 saatlik idrarda nor-epinefrin düzeyine bak›larak, sempatik sinir sistemi aktivas-yonunun varl›¤›
araflt›r›ld›. Hipertansiyonlu tip 2 diabetli-lerde, hipertansiyon- suz tip 2 diabetlilere göre parasempatik nöropati anlaml› dere- cede daha s›k ve 24 saatlik idrarda nor-epinefrin düzeyleri anlaml› olarak yüksek bulundu.
Anahtar kelimeler: Tip 2 diabet, sempatik sinir sistemi, nore- pinefrin, kardiyovasküler refleks testleri
SUMMARY
The Role of Sympathetic Nervous System Activation on Hypertension in Type 2 Diabetes
There are some recent studies on sympathetic nervous system activation to be one of the reasons of hypertension in type 2 diabetes. In this study, the presence of sympathetic nervous system activation in patients with hypertension and type 2 diabetes, and also in patients with noncomplicated diabetes, enrolled into the outpatient diabetes clinic of SSK Kartal Hos- pital, has been researched by using cardiovascular reflex tests and 24-hours urinary norepinefrin levels. Comparing with type 2 diabetes without hypertension; parasympathetic neu- ropathy was found significantly more frequent and 24-hours urinary norepinefrin levels were significantly higher in type 2 diabetes with hypertension.
Key words: Type 2 diabetes, sympathetic nervous system, norepinefrin, cardiovascular reflex tests
SSK Kartal Hastanesi ‹ç Hastal›klar› Klini¤i Uz. Dr.*
KL‹N‹K ARAfiTIRMA ‹ç Hastal›klar›
Tip 1 diabetes mellitus (DM)’da hipertansiyon (HT), diabetik nefropatiye ba¤lan›rken, tip 2 DM’da HT ge- liflmesi çok çeflitli etkenlere ba¤l› olabilir. Renal paran- kim hastal›¤›, ço¤unlukla ateroskleroza ba¤l› renal arter stenozu, çeflitli nedenlere ba¤l› olarak total periferik di- rençte art›fl, insülinin damar düz kas hücrelerinin proli- ferasyonunu art›r›c› etkisi, böbreklerden sodyum ve su tutulumunu art›r›c› etkisi, hipergliseminin protein kinaz C aktivasyonunu yap›c› ve endotel hücrelerinde nitrik oksit sentezini azalt›c› etkisi, dolafl›mdaki artm›fl glu- kozun enzimatik arac›l›k olmadan proteinlerle reaksiyo- na girerek ilerlemifl glukolizasyon son ürünlerinin yap›- m›n› sa¤lamas›, hiperglisemide artan glukolizasyon son ürünlerinin monositlerin göçünü sa¤lay›c› ve monosit- lerden büyüme faktörlerini salg›lat›c› etkisi, hücre içi kalsiyum art›fl›, magnezyum azal›fl› ve sempatik sinir sistemi (SeSS) aktivasyonu, tip 2 DM’de HT’un ge- liflmesine öncülük edebilir. Bu çal›flmada, tip 2 DM’de HT gelifliminde SeSS aktivasyonunun rolü araflt›r›ld›.
MATERYAL ve METOD
SSK Kartal Hastanesi Diabet poliklini¤ine baflvuran ve oral antidiabetik kullanan 30 tip 2 DM’lu ve HT’lu (grup 1); 30 komplikasyonsuz tip 2 DM’lu hasta (grup 2) çal›flmaya al›nd›.
Grup 1’deki hastalar›n 16’s› kad›n, 14’ü erkek; grup 2’deki hastalar›n 19’u kad›n, 11’i erkekti. HT’lu hastalar›n antihiper- tansif ilaçlar› bir hafta boyunca kesildi. Grup 1’deki hastala- r›n yafllar› 52±.7, HbA1c’leri % 7.5±1.0049, kan bas›nçlar›
(TA) 176±10.2/103.5±7.3 mmHg idi. Grup 2’deki hastalar›n yafllar› 46±2.29, HbA1c’leri % 7±0.48, TA’leri 131±5.9/85±4.18 mmHg idi.
Çal›flmaya al›nan tüm hastalar›n kreatinin klirensleri ve renal arter doppler ultrasonlar› de¤erlendirildi, renal fonksiyonlar›
bozuk olanlar ve renal arter stenozu flüphesi olanlar çal›flmaya al›nmad›. Koroner arter hastal›¤›, kalp yetersizli¤i, nörolojik hastal›¤›, tiroid ve sürrenal gland hastal›¤› olanlar, beta bloker ve alfa bloker kullananlar çal›flmadan ç›kar›ld›.
Her iki gruptaki hastalar›n 24 saatlik idrardaki norepinefrin (NE) düzeylerine bak›ld› ve ilk kez Ewing ve Clark’›n bulmufl oldu¤u kardiyovasküler refleks testleri (KVRT) arac›l›¤›yla parasempatik ve sempatik sinir sistemlerinin fonksiyonlar› de- Göztepe T›p Dergisi 16: 146-148, 2001
146
ISSN 1300-526X
¤erlendirildi. Parasempatik sinir sistemi (PSS) fonksiyonlar›n›
gösteren KVRT flunlard›:
11.. ‹stirahat kalp h›z›: 15 dk istirahat eden hasta, supin pozis- yonda yatarken 5 dk süreyle monitörde izlenerek kalp h›z›n›n 100 vuru/dk üzerine ç›k›p ç›kmad›¤› tespit edildi.
22.. Zorlu solunuma kalp h›z› yan›t›: Hasta supin pozisyonda yatarken kendisine daha önce ö¤retildi¤i flekilde dakikada 6 kez zorlu solunum (5 sn inspirasyon, 5 sn ekspirasyon) yapar- ken ulafl›lan minimum ve maksimum kalp h›z› kaydedildi.
33.. Valsalva manevras›na kalp h›z› yan›t›: Hasta supin pozis- yonda yatarken 20 sn süreyle Valsalva manevras› yapt›r›ld›.
Test s›ras›ndaki monitör arac›l›¤›yla saptanan en k›sa R-R oran› test sonras› en uzun R-R mesafesine oranlanarak Valsal- va oran› bulundu.
44.. Aya¤a kalkmaya kalp h›z› yan›t›: Supin pozisyonda yatan hastaya h›zla aya¤a kalkmas› söylendi. Aya¤a kalkt›ktan son- ra 1 dk süreyle EKG kayd› yap›ld›. 30. ve 15. R-R mesafeleri ölçülerek 30/15 oran› bulundu.
SeSS fonksiyonlar›n› de¤erlendirmek için aya¤a kalkmaya kan bas›nc› yan›t›na bak›ld›. Bunun için, supin pozisyonda yatan hastan›n kan bas›nc› 5 dk süresince birer dakika arayla ölçüldü. Aniden aya¤a kalkt›ktan sonra ölçülen kan bas›nc›
kaydedildi. Sistolik kan bas›nc›ndaki 30 mmHg veya daha fazla düflme, postural hipotansiyon olarak kabul edildi. PSS fonksiyonlar›n› ölçen KVRT’den 2 veya daha fazla testi anor- mal olan hastalar›n parasempatik nöropatisinin varoldu¤u kabul edildi.
Bulgular›n de¤erlendirilmesinde parametrik anlaml›l›k test- lerinden iki örnek grubun ölçümlerinin karfl›laflt›r›lmas›, iki örnek grubu oranlar›n›n karfl›laflt›r›lmas› ve ba¤›ms›z gruplar için t testi uyguland›.
BULGULAR
Grup 2’deki hastalar›n 24 saatlik idrardaki NE düzey- leri 67.5-81.5 UG/24 saat aras›nda olup ortalama 74.6±4 UG/24 saat; grup 1’deki hastalar›n 24 saatlik idrarlar›n- daki NE düzeyleri 66.5-97.2 UG/24 saat aras›nda olup ortalama 84±7.87 UG/24 saat idi. Bu de¤erlere göre, ça- l›flmaya al›nan hem HT hem de tip 2 DM’u olan hasta- lar›n 24 saatlik idrarlar›ndaki NE düzeyleri, komplikas- yonsuz tip 2 DM’lu hastalar›n 24 saatlik idrarlar›ndaki NE düzeylerine göre çok ileri düzeyde anlaml› olarak yüksek bulundu (p<0.001). Grup 1’deki hastalar›n 21’inde parasempatik nöropati varken, SeSS intakt;
grup 2’deki hastalar›n 14’ünde parasempatik nöropati varken, SeSS intakt bulundu. Di-abet ve hipertansiyonu olan hasta grubunda sadece diabeti olan hasta grubuna göre PSS anlaml› olarak bask›lanm›fl, dolay›s›yla SeSS anlaml› olarak bask›n bulundu (p<0.001).
TARTIfiMA
‹nsülin, direkt etkisi vazodilatasyon olan bir hormon-
dur. Sa¤l›kl› kiflilerde hipoglisemi oluflturmayacak dü- zeyde glukoz ile birlikte verilen insülin, vazodilatas- yona yol açar. ‹nsülin düzeyi oldukça yüksek olan insü- linomal› hastalarda hipertansiyon s›kl›¤› normal top- lumdan farkl› de¤ildir. ‹nsülin direnci olan polikistik overli hastalar›n tümünde de HT yoktur. Buna karfl›n, hipertansif hastalar›n en az yar›s›nda insüline direnç ve hiperinsülinemi bulunmufltur. Hipertansif hastalar›n bi- rinci derecede normotensif akrabalar›nda insülin direnci ve dislipidemi görülür. Son y›llarda tip 2 DM’da insülin ve kan bas›nc› yükselmesi aras›ndaki köprünün SeSS oldu¤una dair çal›flmalar bildirilmifltir. ‹lk kez Julius ve ark. taraf›ndan SeSS’nin merkezi aktivitesindeki art›fl›n sempatik yoldan inerve edilen dirençli periferik damar- lar üzerindeki sekonder etkileri yoluyla insülinin etkisi- ni yok etti¤i ileri sürülmüfltür. Bu bilim adamlar›na göre, tip 2 DM’da hipertansiyon geliflmesinden sorumlu primer olay budur (1-5).
Bir baflka görüfle göre ise, insülin hipotalamustaki ven- tromedial nukleusla anatomik olarak ba¤lant›l› regüla- tör hücrelerde glukoz al›n›m›n› ve metabolizmas›n›
uyar›r. Bu nöronlardaki glukoz al›n›m› ve metaboliz- mas›, regülatör hücrelerle beyin aras›nda bulunan inhi- bitör yolu bask›lar; sonuçta beyin kökündeki tonik yolla aktive olan sempatik regülatör merkezler inhibisyondan kurtulur ve sempatik aktivite artar (6).
Gerçekte otonom sinir sistemi (OSS)’nin de¤erlendiril- mesi zordur. Semptomlar otonom nöropatinin bulunup bulunmad›¤›na zay›f rehberlik ederler. Bozulmay› gös- teren semptomlar, örne¤in bafl dönmesi, a¤›z veya göz kurulu¤u, disfaji, anormal terleme, impotans ve kab›z- l›k, tan›s› henüz konmam›fl pek çok hastal›kta görülür ve rutin muayenede bulunan bu iflaretler nadiren kayda geçer. Bununla beraber, Ewing, Clarke ve di¤erleri, de- rin solunum postür de¤ifliklikleri, Valsalva manevras›
s›ras›ndaki kalp h›z› ve kan bas›nc›ndaki de¤iflmeleri kantitatif olarak ölçen otonom fonksiyonlar›n standar- dize edilmifl test baterilerini haz›rlam›fllard›r (7,8). DM’lu hastalarda PSS aktivitesinde azalma ve SeSS ak- tivitesinde art›fl oldu¤una dair çal›flmalar uzun y›llardan beri mevcuttur. Son y›llardaki bulgular, tip 2 DM’da otonom nöropati varl›¤›na yüksek insülin düzeyi, yük- sek kan bas›nc› ve artm›fl üriner albumin ekskresyo- nunun efllik etti¤ini göstermifltir (9-11).
Bu çal›flmada, hipertansiyonlu tip 2 DM’lu hastalarda
G. Tamer, Tip II Diabette Hipertansiyon Gelifliminde Sempatik Sinir Sistemi Aktivasyonunun Rolü
147
hipertansiyonsuz tip 2 DM’lulara k›yasla otonom nö- ropati s›kl›¤› anlaml› olarak fazla bulundu (p<0.001).
Normotansif yafllanma çal›flmas›nda hem plazma insü- lin konsantrasyonlar›, hem de idrarla NE at›l›m› kan ba- s›nc› ile uyum göstermifltir (12). Glukoz ile stimülasyon- dan iki saat sonra plazma insülin konsantrasyonu ve id- rarla at›lan NE düzeyine bak›ld›¤›nda, 50. persentilin alt›nda kalan olgulardan sadece % 15’inde HT sapta- n›rken, her iki parametreye göre 50. persentilin üzerin- de kalanlar›n % 37’sinde HT gözlenmifltir (12). Bu ça- l›flmada, plazma insülini ve idrarla at›lan NE ile kan ba- s›nc› aras›ndaki iliflki, vücut kitle indeksi (VK‹) gibi de-
¤iflkenlere göre düzeltildi¤inde de devam etmifl ve HT, plazma insülin düzeyi ve idrardaki NE düzeyi aras›nda paralellik saptanm›flt›r.
Çal›flmam›zda, hipertansiyonlu tip 2 DM’lularda, hiper- tansiyonsuz tip 2 DM’lulara göre 24 saatlik idrardaki NE at›l›m› anlaml› derecede yüksek bulundu (p<0.001).
Bu bulgular iki düflünceyi akla getirmektedir; ((11)) insülin ve kan bas›nc› aras›ndaki köprü SeSS’idir veya buna alternatif olarak, ((22)) HT ile insülin direncinin ilifl- kisi SeSS aktivitesindeki primer art›fltan kaynaklanabi- lir. Sempatik aktivitedeki primer art›fl, insüline direnç ve HT oluflturmas›na karfl›n; hayvanlardaki çal›flmalar ya¤ oran› yüksek besin al›n›m›n›n indükledi¤i insülin direncinin, HT oluflmadan önce bafllad›¤›n› göstermifltir
(13). Bu gözlem SSS’nin insülin arac›l›¤›yla uyar›ld›¤›
bilgisi ile uyum göstermektedir. ‹nsülinin endojen salg›- lanmas›n› inhibe eden somatostatin, hiperinsülinemili hastalarda plazma NE konsantrasyonunu ve ayn› za- manda kan bas›nc›n› düflürmüfltür (14,15).
KAYNAKLAR
1. Julius S: Sympathetic hyperactivity and coronary risk in hyperten- sion. Hypertension 21:886-93, 1993.
2. Anderson EA, Hoffman RP, Balon TW, Sinkey CA, Mark AL:
Hyperinsulinemia produces both sympathetic neural activation and vasodilation in normal humans. J Clin Invest 87:2246-52, 1991.
3. Anderson EA, Mark AL: The vasodilator action of insulin: impli- cations for the insulin hypothesis of hypertension. Hypertension 1993; 21:136-41. [Erratum, Hypertension 1993; 21:745].
4. Sawicki PT, Heinemann L, Starke A, Berger M: Hyperinsuli- naemia is not linked with blood pressure evaluation in patients with insulinoma. Diabetologia 35:649-52, 1992.
5. Julius S, Gudbrandsson T, Jamerson K, Tariq-Shrab S, Ander- son O: The hemodynamic link between insulin resistance and hyper- tension. J Hypertens 9:983-6, 1991.
6. Young JB, Landsberg L: Impaired suppression of sympathetic activity during fasting in the gold thioglucose-treated mouse. J Clin Invest 65:1086-94, 1980.
7. Foss CH, Vestbo E, Froland A, Giessing HJ, Mogensen CE, Damsgaard EM: Autonomic neuropathy in nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects is associated with urinary albumin excretion rate and 24-h ambulatory blood pressure: the Fredericia Study. Dia- betes 50(3): 630-6, 2001.
8. Yamamoto M, Yamasaki Y, Kodama M, et al: Impaired diurnal cardiac autonomic function in subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 22(12):2072-7, 1999.
9. Di Carli MF, Bianco-Batlles D, Landa ME, et al: Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with dia- betes mellitus. Circulation 100(8):813-9, 1999.
10. May O, Arildsen H: Assessing cardiovascular autonomic neu- ropathy in diabetes mellitus: How many tests to use. J Diabetes Com- plications 14(1):7-12, 2000.
11. Ewing DJ, Campbell IW, Burt AA, Clarke BF: Vascular ref- lexes in diabetic autonomic neuropathy. Lancet 2(7842):1354-6, 1973.
12. Ward KD, Sparrow D, Landsberg L, Young JB, Weiss ST:
The influence of obesity, insulin and sympathetic nervous system activity on blood pressure. Clin Res 41:168A, 1993.
13. Lembo G, Capaldo B, Rendina V, et al: Acute noradrenergic activation induces insulin resistance in human skeletal muscle. Am J Phys 266:E242-7, 1994.
14. Hall JE, Brands MW, Dixon WN, Smith MJ jr: Obesity- induced hypertension: renal function and systemic haemodynamics.
Hypertension 22:292-9, 1993.
15. Supiano MA, Hogikyan RV, Morrow LA, et al: Hypertension and insulin resistance: role of sympathetic nervous system activity.
Am J Physiol 263:E935-42, 1992.
Göztepe T›p Dergisi 16: 146-148, 2001
148
