Büyüme Faktörleri

(1)

Büyüme Faktörleri

(2)

• Hücre dışındaki mikroçevrede bulunan büyüme faktörü, büyüme faktörü reseptörüne bağlanarak reseptörün aktif hale gelmesini sağlar. Reseptörün

hücrenin iç kısmındaki bölümünde kinaz enzim bölgesi vardır. Bu bölgeler hücre içi bir dizi proteinlerin aktif hale gelmesini sağlar. Proteinler aracılığıyla hücrenin dış kısmından alınan sinyaller çekirdeğe kadar iletilir.

DNA’nın belirli bölgelerine bağlanan proteinler hücre çoğalması, farklılaşması ve diğer yaşamsal faaliyetler ile ilgili genlerin aktif hale gelmesini sağlar.

(3)

• Normal şartlar altında büyüme faktörü reseptörleri belirli durumlarda aktif hale gelerek hücrenin çoğalmasını yönetir.

Ancak DNA hasarlarının birikmesi ile

reseptörlerde değişiklikler meydana gelir. Bu değişiklikler sonucu reseptör sürekli aktif hale gelir ve hücreye sürekli çoğal sinyali gönderir.

Bu durumda kanserleşme meydana gelir.

(4)

• - Tümör mikroçevresinde normalden fazla miktarda büyüme faktörü bulunur. Bu faktörler reseptörlere

bağlanarak kanser hücresinin agresif büyümesini tetikler.

Aynı zamanda büyüme faktörü reseptörlerinin üretilmesini sağlayan genlerde meydana gelen

mutasyonlar sonucunda da reseptör sürekli aktif haldedir.

• - Büyüme faktörü reseptörlerinde meydana gelen mutasyonlar genellikle kanserin agresif büyümesi ile ilişkilendirilir. Klinikte bu tip durumlarda hastalığın seyri oldukça kötüdür.

(5)

Kanserde büyüme faktörü reseptörleri;

• Epidermal büyüme faktörü reseptörü - EGFR,

• İnsülin benzeri büyüme faktörü - IGFR,

• Transforming growth factor receptor - TGF,

• Vascular Endothelial Growth Factor Receptor - VEGFR,

• Platelet derived growth factor receptor – PDGFR’dir.

(6)

PDGF/R

• PDGF'in Rolleri

• Büyümeyi, sağkalımı, motiliteyi uyarır.

• Embriyonel gelişimde ve yetişkinlerde doku homeostazının kontrolünde

• görev alır.

• Aktivite fazlalığı malign olan ve olmayan hücre çoğalmalarıyla

• ilişkilidir.

(7)

PDGF/R

• PDGFRların Tümörde Rolleri

• 1. Tümör hücrelerinin büyümesini ve E MT'yi stimüle etmek

• 2. Tümör fibroblastlarını ve perisitleri çağırmak

• -TAFlar HGF, CXCL12, FGF2, FGF7 gibi faktörler üreterek doğrudan tümör

• çoğalması ve migrasyonunu etkiler

• - Anjiyogenik faktörler salgılayarak anjiyogenezi destekler.

• -CCL5 gibi metastatik faktörler salgılar.

• 3. Perisitlerin ayrılmasını ve metastazı stimüle eder

(8)

PDGF/R

• PDGF-BB'nın Tümörde Vasküler Rolleri

• Anjiyogenezi ve lenfanjiyogenezi stimül e etmek

• Damar ağlarını yeniden modellemek

• VEGF gibi diğer faktörlerle koordine halde damar gelişimini etkilemek

• Damar geçirgenliğini düzenlemek

• VEGF inhibitörü ilaçlara direnç kazandırmak

(9)

PDGF/R

• PDGF-BB'nın Tümörde Vasküler Rolleri

• Anjiyogenezi nasıl stimüle eder?

• 1. Endotel hücre büyümesini sağlar.

• 2. Mural hücrelerin diğer anjiyogenik faktörleri üretmesini sağlar.

• VEGF, FGF, EPO…

• 3. Anjiyogenik damarlara kemik iliği kökenli endotel precursor hücreleri çağırır.

(10)

PDGF/R

• İnhibisyon

• PDGF inhibisyonu

• Antikor

• PDGRF ekstraselüler kısma sahip çözünebilir rekombinant dimerler

• Aptamerler

• PDGFR inhibisyonu

• Antikorlar

• Dominant-negatif ligandlar

• Kinaz inhibitörleri

• Promoter silencing

(11)

EGF/R

• Epidermal Growth Factor

• Ve Reseptörü

(12)

EGF/R

• EGFRnin Onkogenik Hale Gelmesi

• 1. Autocrine ligand loopları

• 2. EGFR amplifikasyonu/overekspresyonu

• 3. Ligandsız iletim için delesyon/mutasyon

(13)

EGF/R

• EGFRde Tedavi Hedefleri

• a) Hücre Dışından

• MoAb

• Anti-EGFRvIII aşısı

• Bispesifik Ab

• Immünotoksin

• konjugatları

• Ligand-toksin

• Konjugatları

• b) Sitoplazmik

• Reseptör için küçük moleküler

• inhibitörler (TKD-inh)

• Erlotinib, gefitinib...

• c) Nükleik

• Antisense oligolar

• Ribozimler

(14)

EGF/R

• Önemli Tedavi Antikorları

• Trastuzumab (herceptin)

• -Liganddan bağımsız sinyal iletimini engeller

• -ADCC aktivasyonu (ab dependent cellular cytotoxicity)

• -ECD sheddingi engeller (extracellular domain)

• Downregülasyon inhibisyonu gerçekleşmez

• Pertuzumab

• -Liganddan bağımsız HER2 dimerizasyonunu engeller

• -ADCC aktivasyonu

(15)

Kombinasyon Tedavi

Anthrasiklinler, Taxotereler, Platin bazlı ilaçlar, Diğer MoAblar+

Trastuzumab (herceptin)

-Liganddan bağımsız sinyal iletimini engeller

-ADCC aktivasyonu (ab dependent cellular cytotoxicity) -ECD sheddingi engeller (extracellular domain)

Downregülasyon inhibisyonu gerçekleşmez Pertuzumab

-Liganddan bağımsız HER2 dimerizasyonunu engeller -ADCC aktivasyonu

(16)

Referanslar

Harari, P. (2004). Epidermal growth factor receptor

inhibition strategies in oncology. Endocrine Related Cancer, 11(4), pp.689-708.

Wieduwilt, M. and Moasser, M. (2008). The epidermal growth factor receptor family: Biology driving targeted

therapeutics. Cellular and Molecular Life Sciences, 65(10), pp.1566-1584.

McInnes, C. and Sykes, B. (1997). Growth factor receptors:

Structure, mechanism, and drug discovery. Biopolymers, 43(5), pp.339-366.