Senkopla Baflvuran Bir Olgu Nedeniyle Primer PulmonerHipertansiyonlu Olgular›n De¤erlendirilmesi

Senkopla Baflvuran Bir Olgu Nedeniyle Primer Pulmoner

Hipertansiyonlu Olgular›n De¤erlendirilmesi

Dr. Ersan Tatl›, Dr.Erhan Karahasano¤lu, Dr.H.Mesut Kald›r* Dr. Zihni Aktafl, Dr. Fatih Özçelik, Dr. Gültaç Özbay

Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji ve ‹ç Hastal›klar› *Anabilim Dallar›, Edirne

Olgu Sunumu

Yirmi alt› yafl›nda, 1.62 m boyunda, 76 kg a¤›rl›-¤›nda bayan hasta klini¤imize son üç hafta içinde tekrarlayan bay›lma ataklar› ve eforla çabuk yorulma flikayetleriyle baflvurdu. Fizik muayenesinde TA:100/80 mmHg, nab›z:88/dk, kalp tepe at›m› 5.in-terkostal aral›kta midklaviküler hat üzerindeydi. Os-kültasyonda S1 do¤al, S2 pulmoner odakta sert ola-rak de¤erlendirildi. Sa¤ ventrikül aktivitesinde artma ve juguler venöz dolgunlu¤u mevcuttu. Bat›n muaye-nesinde karaci¤er ve dalak büyüklü¤ü saptanmad›. Ekstremitelerde eser miktarda ödem vard›. Nörolojik muayenesinde ve di¤er sistem muayenelerinde pato-lojik bulgu yoktu. Laboratuvar incelemelerinden tam kan tetkikinde; Hb: 17.4 gr/dl, Htk: %50.5, trombo-sit: 240.000/mm3, beyaz küre: 7600/mm3 idi. Di¤er biyokimyasal de¤erleri normal olarak saptand›. EKG’de ritim sinüs, sa¤ aks deviasyonu, V1 de R/S oran› R lehine artm›fl ve sivri P dalgalar› ile birlikte sa¤ ventrikül hipertrofisi bulgular› görüldü. Teleradyogra-fide kardiyotorasik oran 0.5 in alt›nda, sa¤ ana pul-moner arter belirgin ve genifl olarak saptand›. Yap›-lan ekokardiyografide sol kalp boflluklar› normal,

ejeksiyon fraksiyonu %74, sa¤ kalp boflluklar› ileri de-recede dilate ( sa¤ ventrikül 51mm, sa¤ atriyum 54 mm), orta derece triküspid yetmezli¤i ve ileri derece-de pulmoner hipertansiyon tespit edildi (fiekil 1). Pul-moner hipertansiyonun alt›ndaki sebebi araflt›rmak üzere hastaya solunum fonksiyon testi, ekstremite doppler incelemesi, ventilasyon perfüzyon sintigrafi-si, antinükleer antikor, antiDNA, romatoid faktör, HIV (human immünodeficiency virus) dahil olmak üzere bir dizi tetkik yap›ld› ancak bir patoloji bulun-mad›. Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntü-lemede portal hipertansiyon tespit edilmedi. Toraks tomografisinde ana pulmoner arter çap› 4 cm olarak saptand› ve baflka ek bir patolojiye rastlanmad›. Has-taya sa¤ kalp kateterizasyonu uyguland› ve ortalama pulmoner kapiller kama bas›nc›: 10 mmHg, sa¤ atri-yum bas›nc›: 10 mmHg, sa¤ ventrikül diyastol sonu bas›nc› : 20 mmHg, pulmoner arter bas›nc› 105/60 mmHg (ortalama: 80 mmHg ) olarak ölçüldü. Kate-terizasyon s›ras›nda medikal tedavi aç›s›ndan akut vazodilatatör yan›t pozitif olarak de¤erlendirildi. Tüm bu tetkikler sonucunda hastaya Primer Pulmoner Hi-pertansiyon (PPH) tan›s› konarak medikal tedavi ile (Diltiazem) klinik takibe al›nd›.

Tart›flma

Primer pulmoner hipertansiyon (PPH), pulmoner arter bas›nc›nda ve rezistans›nda anormal yükselme

Yaz›flma Adresi: Dr. Ersan Tatl› Trakya Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal› 22030 Edirne

Tel: 0284-2357641/2600, E-posta: ersantatli@hotmail.com

REVIEWS

Özet : Primer pulmoner hipertansiyon, oldukça nadir görülen bir tablodur. Klinik muayene ile flüphe edilir an-cak, teflhisi ayr›nt›l› kalp ve akci¤er incelemesinden ve pulmoner hipertansiyonun sekonder formlar›n›n ekar-te edilmesinden sonra kesinleflir. Prognoz, bireyden bireye de¤iflmekle birlikekar-te genelde kötüdür. Bu yaz›da, klini¤imize senkop ile baflvuran ve primer pulmoner hipertansiyon tan›s› konan olgu nedeniyle konunun irde-lenmesi amaçlanm›flt›r. (Anadolu Kardiyol Derg, 2002;3:231-236)

ile karakterize bir hastal›kt›r. Etiolojisi bilinmemekte-dir. Toplum genelinde %0.001-0.002 s›kl›kta görülen ve kad›n/erkek oran› 1.7/1 ile 3.5/1 aras›nda de¤iflen bir tablodur (1). En s›k olarak 15-40 yafl aras›nda gö-rülmekle birlikte, 60 yafl üzerinde de tan› konulan na-dir vakalar bilna-dirilmifltir. Pulmoner hipertansiyonun ilk semptomlar› spesifik de¤ildir; bu nedenle tan› kon-mas›nda önemli bir gecikme söz konusu olabilir. Tan› genellikle ilk semptom olufltuktan yaklafl›k iki y›l son-ra konabilmektedir. En s›k görülen semptom dispne-dir ve hastal›¤›n ileri evresinde tüm hastalarda geliflir. Hastalar›n yaklafl›k yar›s›nda niteli¤i ve yerleflimi anji-naya benzeyen gö¤üs a¤r›s› vard›r. Primer pulmoner

hipertansiyonlu hastalar›n %13’ünde senkop görülür ve genellikle olumsuz prognoza iflaret eder. Pulmo-ner damar direncinin artmas› sa¤ ventrikülün yükünü art›rarak hipertrofiye neden olur. Sa¤ atriyum ventri-külün diyastolik doluflunu artt›rmak için güçlü kont-raksiyonlar yapar, ancak tüm bu kompansasyon me-kanizmalar›na ra¤men kalp debisi düflüktür ve eforla daha fazla düflerek serebral kan ak›m›n› azalt›r ve senkoba neden olur (2). Bizim vakam›z da Kanada s›-n›flamas›na göre klas III eforla tetiklenen senkop ataklar› nedeniyle klini¤imize baflvurmufltu. Vakalar›n %10’unda Raynoud fenomeni gözlenebilir ve daha nadiren öksürük, hemoptizi, sol nervus laryngeus re-kürrens’in bas›s›na ba¤l› ses k›s›kl›¤› (Ortner sendro-mu) görülebilir.

Pulmoner hipertansiyonlu hastalarda ilk baflvuru s›ras›nda tipik olarak P2’de sertleflme saptan›r. Bu bulgu pulmoner arter bas›nc›ndaki yükselmenin gü-venilir bir göstergesidir. Hastalar›n ço¤unlu¤unda S4 duyulur. Sa¤ ventrikül geniflledikçe triküspid regürji-tasyonuna ba¤l› üfürüm geliflebilir. Bazen pulmoner kapak halkas›nda dilatasyon oluflur ve pulmoner ye-tersizli¤e ba¤l› Graham Steele üfürümü duyulabilir. Sa¤ ventrikül ifllevi bozuldukça sa¤ ventriküle ait S3 duyulur ve bu bulgu olumsuz prognozla iliflkilidir. Ju-guler venöz dolgunluk, asit ve ödem ilerlemifl sa¤ kalp yetmezlikli vakalarda gözlenir.Bizim vakam›zda da S2 de sertleflme, eser miktarda pretibial ödem ve juguler venöz dolgunluk mevcuttu.

232

Anadolu Kardiyol Derg 2002;3: 231-236

Solunum Sistemi Bozukluklar› ve/veya Hipoksemi ile ‹liflkili PH*

• Akci¤er parankimi hastal›¤› (KOAH, interstisyel pulmoner fibroz ve kistik fibroz)

• Kronik alveoler hipoksemi (yüksek bölgeler gibi,uzun süre düflük oksijen gerilimine maruz kalmak)

Pulmoner Venöz Hipertansiyon

• Mitral kapak hastal›¤›

• Kronik sol ventrikül disfonksiyonu • Pulmoner veno-oklüzyon hastal›¤›

Kronik Trombotik ve/veya Embolik Hastal›¤a Ba¤l› PH*

• Proksimal pulmoner arterin tromboembolik obstrüksiyonu • Distal pulmoner arterlerin obstrüksiyonu

Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon

• Primer pulmoner hipertansiyon (sporadik, ailevi)

• Kollajen vasküler hastal›klar (skleroderma,SLE,romatoid artrit,Eisenmenger sendromu,portoprimer hipertansiyon,HIV enfeksiyonu,ilaçlar,toksinler

Pulmoner Damar Sistemini Do¤rudan Etkileyen Bozukluklara Ba¤l› PH*

• Enflamatuar

• Pulmoner kapiller hemanjiomatöz PH * : Pulmoner hipertansiyon

fiekil-1 : Ekokardiyografiyle apikal dört boflluk yaklafl›mda dilate olmufl sa¤ atriyum ve sa¤ ventrikül görülmektedir.

Primer pulmoner hipertansiyonun geliflmesiyle il-gili birkaç risk faktörü olas› tetikleyici etmen olarak tan›mlanm›flt›r. Bunlar; obesite, portal hipertansiyon, anoreksijenler, HIV, sistemik hipertansiyon, kronik artm›fl pulmoner kan ak›m› ve ailesel etmenler olarak bildirilmektedir (3). Vakalar›n ço¤u sporadik olmas›na karfl›n, en az %6’s›nda hastal›k ailevidir. Hastal›¤›n ai-levi flekli otozomal dominant olarak geçer. Bu hasta-l›ktan sorumlu gen yak›n zamanlarda 2.kromozomun q33 band›nda bulunmufltur (4). Anoreksijenlerin, du-yarl› kiflilerde PPH ile iliflkili oldu¤u belirlenmifltir (5). Sporadik vaka bildirimlerinde PPH ile gebelik aras›nda iliflki tan›mlanm›flt›r. Oral kontraseptif kullan›m› pul-moner hipertansiyon semptomlar›n› alevlendirmesine karfl›n, PPH geliflme riskini art›rmamaktad›r (6). Me-tamfetamin ve kokain gibi maddelerin uzun süre kul-lan›m› PPH ile iliflkili bulunmufltur (5). Vakam›zda obe-site (vücut kitle indeksi: 29 kg/m2) d›fl›nda di¤er risk faktörleri bulunmamaktayd›.

Pulmoner Hipertansiyonun

S›n›fland›r›lmas›

Geleneksel olarak pulmoner hipertansiyon “pri-mer” ya da “sekonder” olarak s›n›fland›r›lmaktad›r. Primer pulmoner hipertansiyon nadir görülmesine karfl›n, sekonder pulmoner hipertansiyon belirgin bi-çimde daha s›k görülmektedir ve amfizem, skleroder-ma, konjenital kalp hastal›¤› ya da mitral kapak has-tal›¤› gibi heterojen bir hastal›k grubuna ba¤l› olarak geliflmektedir (7).

Dünya PPH Sempozyumu taraf›ndan önerilen

s›-n›fland›rma sisteminde pulmoner hipertansiyon 5 ay-r› kategoriye ayay-r›lm›flt›r (Tablo 1). Solunum sistemi bozukluklar› veya hipoksemiyle iliflkili pulmoner hiper-tansiyon, toraks radyografisi veya akci¤er fonksiyon testleriyle kolayca farkedilebilen parankim harabiye-tinden ya da ventilasyon perfüzyon uyumsuzlu¤u ve kronik alveoler hipoksiden kaynaklan›r. Sol atriyum bas›nc›ndaki bir art›fl, pulmoner venöz hipertansiyona yol açarak geriye do¤ru bas›nç yoluyla pulmoner ar-ter bas›nc›nda art›fla neden olabilir. Kronik trombo-embolik hastal›¤a ba¤l› pulmoner hipertansiyonda, tromboemboli, tümör parçac›klar› ya da Schistosoma mansoni yumurtalar› gibi çeflitli emboliler pulmoner damarlarda t›kanmaya ve pulmoner hipertansiyona yol açmaktad›r (8). Pulmoner damar sistemini do¤ru-dan etkileyen, kapiller hemanjiyomlar veya sarkoidoz gibi enflamatuar durumlar da pulmoner hipertansiyo-na yol açabilir.

Tan›ya Yönelik De¤erlendirme

Pulmoner hipertansiyondan kuflkulan›lan bir has-tan›n tan›sal de¤erlendirmesinde hastalar 5 ayr› kate-goriden birinde s›n›fland›r›lmak üzere ele al›n›r (Tab-lo 2). Hastalar›n bu yöntemle s›n›fland›r›lmas› altta yatan hastal›¤›n tedavisine yönelik do¤rudan bir yak-lafl›m›n gelifltirilmesini sa¤lar. Toraks grafisi ve kap-saml› bir akci¤er fonksiyon testleri serisi (spirometri, akci¤er hacim ve difüzyon kapasitesi), pulmoner hi-pertansiyon nedenleri aras›nda bulunan akci¤er pa-rankim hastal›klar›, pulmoner fibrozis, amfizem ya da toraks kafesine iliflkin anormalliklerin saptanmas›na

TANI TEST‹ ‹L‹fiK‹L‹ DURUMLARIN TANISI

Kronik Obstrüktif Akci¤er Hastal›¤›

• Toraks Grafisi Kistik Fibrozis

• Akci¤er Fonksiyon Testleri ‹nterstisyel Pulmoner Fibrozis Toraks Kafesi Anormallikleri Sol Ventrikül Disfonksiyonu

• Ekokardiyogram Mitral Kapak Hastal›¤›

Sol-sa¤ fiantl› Konjenital Kalp hastal›¤›

• Uyku ‹ncelemesi Obstrüktif Uyku Apnesi

• Ventilasyon-Perfüz. Sintigrafisi

• Pulmoner Anjiyogram Kronik Tromboembolik Hastal›k • SPECT

• Kan Testleri

- Serolojik (ANA,HIV) SLE, Skleroderma, Romatoid Artrit, HIV

- Kc. Fonksiyonu Portopulmoner Hipertansiyon

Kc.-Karaci¤er

olanak verir. Doppler ekokardiyografi ile pulmoner arter bas›nc› tahmini olarak hesaplan›r ve pulmoner hipertansiyona neden olabilen sol ventrikül disfonksi-yonu, mitral kapak hastal›¤› ya da konjenital kalp has-tal›¤›na iliflkin bulgular elde edilebilir.

Horlama ve hipersomnolans öyküsü olan fazla ki-lolu hastalarda, potansiyel olarak geri dönüfltürülebi-lir bir pulmoner hipertansiyon nedeni olan obstruktif uyku apnesi tan›s›n› d›fllamak amac›yla uyku incele-mesi yap›l›r (9). Pulmoner hipertansiyonu olan tüm hastalara tromboembolik hastal›k olas›l›¤›n› d›fllamak için ventilasyon-perfüzyon sintigrafisi (V/P S) uygu-lanmal›d›r. V/P S’nin sonucu anormal bulundu¤unda hastal›¤›n ne derece yayg›n oldu¤unu ve tromboen-darterektominin mümkün olup olmad›¤›n› belirlemek amac›yla toraks SPECT’i (single photon emission computed tomography) uygulanmal›d›r. Pulmoner hi-pertansiyonun nedenlerini araflt›rmak için antinükleer antikor, romatoid faktör ve HIV dahil olmak üzere bir dizi kan tetkiki yapt›r›lmal›d›r. HIV enfeksiyonu %0.5 s›kl›kta pulmoner hipertansiyon geliflmesiyle iliflkilidir ve bu vakalar›n klinik ve patolojik aç›dan PPH’den ay›rt edilmesi mümkün de¤ildir (10,11).

Portal hipertansiyon pulmoner hipertansiyon ge-liflmesiyle iliflkilidir ve bu durum portopulmoner hiper-tansiyon olarak bilinir (12). Portal hiperhiper-tansiyon varl›-¤› Doppler ultrasonografi ile abdominal görüntüleme yap›larak ya da kateterizasyon s›ras›nda hepatik ka-ma bas›nc› elde edilerek gösterilebilir.

Sonuçta pulmoner hipertansiyona sebep olacak altta yatan herhangi bir hastal›k yoksa, tablo PPH ola-rak kabul edilir. Yap›lan tetkikler sonucunda sekonder pulmoner hipertansiyona yol açacak bir patoloji sapta-yamad›¤›m›zdan olgumuzu PPH olarak kabul ettik.

Primer pulmoner hipertansiyonlu vakalarda kesin tan› sa¤ kalp kateterizasyonu ve pulmoner anjiyogra-fiyle konulur. Sa¤ kalp kateterizasyonu çok önemli üç bilgi verir. Birincisi, pulmoner kapiller kama bas›nc›n›n (£ 15 mmHg) normal oldu¤unu göstererek pulmoner venöz hipertansiyonun bulunmad›¤›n› do¤rular. ‹kin-cisi, hemodinamik ölçümlerle PPH’li vakalarda sa¤ka-l›m hakk›nda bir tahminde bulunulabilir (13). Sa¤ at-riyum bas›nc› 20 mmHg’dan yüksek olan vakalarda, tedavisiz ortalama yaflam süresi 4 haftad›r. Benzer flekilde kardiyak indeks 2 L/dk’dan düflük oldu¤unda ortalama yaflam süresi 1 y›ld›r. Bu bilgiler sa¤ atriyum bas›nc›, kardiyak indeks ve ortalama pulmoner arter bas›nc›n› bir araya getirerek hastalar›n yaflam süresi-ni tahmin eden bir formülün türetilmesinde kullan›l-m›flt›r (13).

Tedavi Yaklafl›m›

Sa¤ kalp kateterizasyonu, vazodilatatör deneme-si ile birlikte uyguland›¤›nda hasta için en uygun te-davinin belirlenmesine yard›mc› olur. Vazodilatatör denemesinde güvenli ve k›sa etkili ajan kullan›lmal›-d›r. Bu amaç için en uygun vazodilatatör inhale nitrik oksittir. Nitrik oksit pulmoner vasküler yata¤a özgü etki gösterir ve sistemik dolafl›m› etkilemez (14). Kalp debisinde bir de¤ifliklik olmadan ortalama pulmoner arter bas›nc›nda 10 mmhg’dan fazla düflüfl ya da pul-moner vasküler dirençte %20’den fazla azalma pozi-tif yan›t olarak kabul edilir ve pozipozi-tif yan›t al›nan has-talara kalsiyum kanal blokerleriyle (amlodipin, dilti-azem ya da nifedipin) uzun dönemli oral vazodilata-tör tedavi bafllanabilir (15). Tedaviye düflük dozda bafllan›r ve hasta tolere edebildi¤i sürece doz art›r›l›r.

New York Kalp Birli¤i’nin s›n›fland›rmas›na göre klas III veya IV semptomlar› olan ve vazodilatatör de-nemeye yan›t vermeyen hastalarda, bir prostasiklin analo¤u olan epoprostenol tedavisi düflünülür. Epop-rostenol tedavisiyle PPH’li vakalarda sa¤kal›mda ve hemodinamik parametrelerde düzelme sa¤lan›r (16). Bu ilaç cilt alt›na yerlefltirilen bir infüzyon pompas› arac›l›¤›yla sürekli infüzyon fleklinde verilir. Pulmoner venöz hipertansiyon vakalar›nda epoprostenol uygu-lan›rken akut pulmoner ödem geliflebilir. Bu nedenle pulmoner kapiller kama bas›nc› yüksek olanlarda (>15 mmHg) epoprostenol kontrendikedir. Sonuç olarak epoprostenol, sadece akci¤er parankimi ve sol kalp ifllevi normal bulunan hastalara uygulanmal›d›r. Epoprostenol tedavisi, bafllang›çta akci¤er transplan-tasyonuna geçifl tedavisi olarak gelifltirilmifl olmas›na ra¤men, bir çok hastan›n bu ilaçtan yarar sa¤lad›¤› ve ço¤u vakada transplantasyon gereksiniminin ortadan kalkt›¤› rapor edilmifltir (17).

Primer pulmoner hipertansiyonlu hastalarda, kü-çük pulmoner arterlerde trombüs oluflumu s›k olarak gözlendi¤inden genellikle kronik antikoagülan kulla-n›m› önerilmekte ise de antikoagülan tedavi konusu tart›flmal›d›r. Ancak yap›lan birkaç çal›flman›n sonuç-lar› do¤rultusunda antikoagülasyonun sa¤kal›m süre-sini uzatt›¤› gözlenmektedir (18,19). Kontrendikas-yon bulunmad›¤› sürece hastalara uluslararas› norma-lize oran (INR) yaklafl›k 2.0 olacak flekilde ayarlanan dozlarda warfarinle antikoagülasyon uygulanmal›d›r. Sa¤ ventrikül yetersizli¤i geliflen hastalarda diüretik-ler ve kardiyak glikoziddiüretik-ler yarar sa¤layabilir.

Maksimum medikal tedaviye ra¤men tekrarlayan senkop ataklar› ve dirençli asit bulunan hastalarda

at-234

riyal septostomi uygulan›r. Atriyal septostomide, sa¤ ve sol atriyum aras›nda bir delik oluflturularak sa¤ kal-bin dekompresyonu sa¤lan›r, böylece sol ventrikülün daha iyi dolmas›na olanak tan›narak kalp debisi artt›-r›l›r (20).

T›bbi tedaviye yan›t vermeyen PPH’li vakalarda tek ya da iki tarafl› akci¤er transplantasyonu uygulan›r. Kalp-akci¤er transplantasyonu ise sadece önemli dere-cede sol kalp yetersizli¤i olan veya konjenital kalp has-tal›¤› ile iliflkili yap›sal anormalliklerin bulundu¤u vaka-lara uygulan›r. Akci¤er transplantasyonundan sonra 5 y›ll›k sa¤kal›m oran› %45-%50 aras›ndad›r (21).

Tüm bu tedavi yöntemlerine ra¤men semptoma-tik PPH’li hastalarda klinik seyir h›zla kötüye do¤ru

gi-der. Kimi hastalarda ani ölüm görülürken, baz›lar› da fliddetli sa¤ ventrikül yetmezli¤i ve kalp debisindeki azalmaya dayanamaz ve hayat›n› kaybeder. Semp-tomlar belirdikten sonra 1-3 y›l içinde hastalar hayat-lar›n› kaybetmektedir, fakat 10 y›ldan fazla yaflayan vakalar da bildirilmifltir ( 22). PPH için tedavi yaklafl›-m› fiekil 2’de özetlenmifltir.

Sonuç olarak PPH; nadir görülen, tan› aflamas›nda geç kal›nan ve tedaviye ra¤men prognozu kötü sey-reden bir hastal›kt›r. Bu hastal›¤a spesifik bir semp-tom yoktur, bu nedenle hastan›n anamnezi ve fizik muayenesi detayl›ca de¤erlendirilip klinik flüphe du-yuldu¤unda, tan› aflamas›nda yaflanan gecikme en-gellenmifl olur.

fiekil 2: Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon için Tedavi Algoritmas›

Pulmoner Hipertansiyonlu Hasta Yan›t Vermeyenler NYHA ‹fllevsel S›n›f III-IV Epoprostenol Tedavisi ve Antikoagülan Akci¤er Transplantasyonu

Uzun Dönemli Epoprostenol tedavisi ve Antikoagülasyon NYHA

‹fllevsel

S›n›f I-II _{Kalsiyum Kanal}

Blokeri Tedavisi ve Antikoagülasyon Yan›t Verenler HAYIR GÖZLEM EVET Sa¤ Kalp Kateterizasyonu ve

Vazodilatatör Denemesi

Kalp Debisinde De¤iflme Olmadan ya da Art›flla Birlikte Pulmoner Arter Bas›nc›nda >10 mmHg Azalma Kaydedildi

Kaynaklar

1. Gaine SP, Rubin LJ. Primary pulmonary hypertension. Lancet 1998; 352: 719-25.

2. Nootens M, Wolfkiel CJ, Chomka EV, Rich S. Unders-tanding right and left ventricular systolic function and interactions at rest and with exercise in primary pul-monary hypertension. Am J Cardiol 1995; 75: 374-7. 3. Abenhaim L, Moride Y, Rich S, et al. The International

Primary Pulmonary Hypertension Study. Chest 1994; 105: 37S.

4. Deng Z, Morse JH, Slager SL, et al. Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mu-tations in the bone morphogenetic protein receptor II gene. Am J Hum Genet 2000; 67: 737-44.

5. Abenhaim L, Moride Y, Brenot F, et al. For the inter-national Primary Pulmonary Hypertension Study Gro-up. Appetite-suppressant drugs and the risk of pri-mary pulmonary hypertension. N Engl J Med 1996; 335: 609-16.

6. Kleiger R, Boxer M, Inghaim RE, Harrison DC. Pulmo-nary hypertension in patients using oral contracepti-ves. A report of six cases. Chest 1976; 69: 143-7. 7. Rubin L. Primary pulmonary hypertension: ACCP

con-sensus statement. Chest 1993; 104: 236-50.

8. Moser KM, Daily PO, Peterson K, et al. Thromboendar-terectomy for chronic, major vessel thromboembolic pulmonary hypertension: immediate and long term re-sults in 42 patients. Ann Intern Med 1987; 107: 560-5. 9. Weitzenblum E, Krieger J, Apprill M, et al. Day time pul-monary hypertension in patients with obstructive sleep apnea syndrome. Am Rev Respir Dis 1988; 138: 345-9. 10. Martos A, Carratala J, Cabellos C, Rodriguez P. AIDS

and primary pulmonary hypertension. Am Heart J 1993; 125: 1819.

11. Speich R, Jenni R, Opravil M, Pfab M, Russ EW. Pri-mary pulmonary hypertension in HIV infection. Chest 1991; 100: 1268-71.

12. Kuo PC, Plotkin JS, Johnson LB, et al. Distinctive clini-cal features of portopulmonary hypertension. Chest 1997; 112: 980-6.

13. D’Alonzo G, Barst RJ, Ayres SM, et al. Survival in pati-ents with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry. Ann Intern Med 1991; 115: 343-9.

14. Sitbon O, Brenot F, Denjean A, et al. Inhaled nitric oxi-de as a screening vasodilator agent in primary pulmo-nary hypertension: a dose-response study and compa-rison with prostacyclin. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 384-9.

15. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pul-monary hypertension. N Engl J Med. 1992; 327: 76-81. 16. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA,et al. The Primary Pulmo-nary Hypertension Study Group. A comparison of con-tinuous intravenous epoprestenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hyperten-sion. N Engl J Med 1996; 334: 296-302.

17. Conte JV, Gaine SP, Orens JB, Harris T, Rubin LJ. The influence of continuous intravenous prostacyclin the-rapy for primary pulmonary hypertension on the ti-ming and outcome of transplantation. J Heart Lung Transplant 1998; 17: 675-85.

18. Rich S, Levy PS. Characteristics of surviving and non-surviving patients with primary pulmonary hypertensi-on. Am J Med 1984; 76: 573-8.

19. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, et al. Primary pul-monary hypertension: natural history and the impor-tance of thrombosis. Circulation 1984; 70: 580-7. 20. Kerstein D, Levy PS, Hsu DT, Hardof AF, Gersony WM,

Barst RJ. Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension. Circula-tion 1995; 91: 2028-35.

21. Hosenpud JD, Bennett LE, Keck BM, Fiol B, Novick RJ. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: fourteenth official report. J He-art Lung Transplant 1997; 16: 691-712.

22. Sandoval J, Bauerle O, Palomar A, et al. Survival in pri-mary pulmonary hypertension: Validation of a prog-nostic equation. Circulation 1994; 89: 1733-44.

236