Prediabetes – Diabetes
Var, när och hur skall vi behandla?
Luleå Mars 2019
Margareta Hellgren, MD, PhD
Specialist i allmänmedicin, Närhälsan S:a Ryd Göteborgs Universitet
Skaraborgsinstitutet, Skövde
Diabetes Prevention Study (2001) Diabetes Prevention Project (2002)
I Diabetes Prevention Study rekryterades 500 individer med IGT!
I Diabetes Prevention Project rekryterades 3234 individer med IFG och IGT.
Syfte: Minska risken att utveckla diabetes
Mål: Viktreduktion ≥5%, <30% fett varav mättat fett <15%,
öka fiber till ≥ 15 gr/1000kkal, fysisk aktivitet minst 30 min/dag.
Referenser:
1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350 2. Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346:393-403 3. Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:1714-1723
Hur?
Metod: Kontakt varje vecka första halvåret och därefter minst två gånger i månaden, minst ett personligt möte och ett telefonmöte. I snitt fick alla 24 möten första året och 50 möten över 3 år.
Diabetes prevention study
Gener spelade roll men har dålig prediktivitet för diabetes.
De flesta mediciner hade en diabetespreventiv effekt men den försvann när preparatet sattes ut.
(Metformin, Pioglitazon, Akarbos, GLP1-analog) Viktnedgång och diet fungerade på alla
medan fysisk aktivitet inte fungerade på alla.
58% minskad risk att utveckla diabetes efter en intervention över 3,2 år
Resultat
VARFÖR GÖR VI INTE DET DÅ??
- Inkluderar bara individer med IGT och IFG - Intensiv intervention = DYRT!
Prediabetes
Typ 2 diabetes Icke-diabetisk
fastehyperglykemi (IFG)
6,1-6,9 mmol/L
Nedsatt Glukostolerans
(IGT)
2-timmars värde 8,9-12,2 mmol/L
Förhöjt HbA1c
42- 48 mmol/mol
Referenser:
1. Tuomilehto J et al. N Engl J Med 2001;344:1343-1350 2. Knowler W et al. N Engl J Med 2002;346:393-403 3. Faerch K et al. Diabetologia 2009;52:1714-1723
Vad är farligt?
Typ 2
Diabetes HbAc
IFG
IGT
Screening och prevention
HbA1c är inte känsligt för prediabetes och känsligheten är olika för individer av olika etnicitet och ålder.
HbA1c ≥48
mmol/mol as predictor of T2DM
HbA1c ≥39 mmol/mol as
predictor of prediabetes
HbA1c ≥42 mmol/mol as
predictor of prediabetes
Swedish
ancestry n=106 Swedish
ancestry n=436 Swedish
ancestry n=436
Sensitivity 25.2 33.7 15.2
Specificity 99.9 82.0 92.7
PPV 96.4 32.7 31.9
NPV 96.2 82.7 80.5
Prevalence 25.2 33.7 15.2
META analyser
Totalt 63 studier inkluderade 17 272 patienter.
Resultat: Varje kilos viktnedgång minskade risken för att utveckla diabetes med 43%
Ref: Galaviz KI. Global Diabetes Prevention Interventions: A Systematic Review and Network Meta- analysis of the Real-World Impact on Incidence, Weight, and Glucose. Diabetes Care 2018 Jul;41(7):1526-1534
43 studier med 49 000 deltagare visade att för att minska
risken för en individ att få diabetes måste man behandla 25 personer.
Ref: Haw JS. Long-term Sustainability of Diabetes Prevention Approaches: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Clinical Trials. JAMA Intern Med. 2017 Dec 1;177(12):1808-1817.
DIAVIP - en resa över 3 år
Screening
FINDRISC- Finish Diabetes Risk Score
Enkät (26 poäng), riskpoäng baserade på:
- Ålder - BMI
- Midjemått
- Hypertoni (högt blodtryck) - Tidigare högt blodsocker - Fysisk aktivitet
- Intag av grönsaker, frukt och bär - Ärflighet
Referenser:
Saaristo T et al. Diab Vasc Dis Res 2005;2:67–72.
FINDRISK skickades till 9734 individer
5452 skickade tillbaka enkäten
525 hade en risk score ≥15
302 genomgick en OGTT
223 tackade nej till OGTT
Förhöjt fastesocker
(IFG) n=86
Normal glukosomsättning
n=135 Nedsatt
glukostolerans (IGT) n=48 Nyupptäckt
typ 2 diabetes n=33
Studiepopulationen
IFG n=71
IGT
n=52
Resultat
123 inkluderade
92 inkluderade
4 avlidna 8 avslutade i förtid
diabetesutveckling pga
Intensivinter -vention
n=31
Basinter -vention
n=34
Kontroll Grupp
n=27 19 andra skäl
Resultat efter tre år
All IGT IFG
Livstils Intervention
Sedvanlig vård
Livstils Intervention
Sedvanlig vård
Livstils Intervention
Sedvanlig vård
Developed type 2 diabetes (n)
9 7 6 5 3 2
(%) 13 20 19 33 8 10
IFG at follow-up (n) 15 12 5 3 10 9
(%) 22 33 16 20 26 43
IGT at follow-up (n) 14 6 8 1 6 5
(%) 20 17 26 7 16 24
NGT at follow-up (n) 31 11 12 6 19 5
(%) 45 40 38 40 50 24
Total n 69 36 31 15 38 21
Skillnader mellan kontrollgruppen och interventionsgruppen
HOMAir ökade signifikant mer i gruppen med sedvanlig vård.
Diff=0.8; CI: 0.1- 1.6;P= 0.028.
Inga andra signifikanta skillnader mellan grupperna.
Margareta Hellgren Hentorps
Vårdcentral 130129
Margareta Hellgren Distriktsläkare
Hentorps VåC Skövde
DIABETES I VÅRD
Margareta Hellgren 2014
Sen får de ändå ofta diabetes
Hur behandlar vi då på bästa sätt?
Olika sorters Typ 2 Diabetes Mellitus
ANDIS
15 000 nydebuterade, GAD-negativa diabetiker
Delades in i fyra grupper:
a) Moderat åldersrelaterad 39%
b) Allvarlig insulinbrist 17,5%
c) Kraftigt insulin-resistent diabetes 15,3%
d) Moderat fetmarelaterad diabetes 21,6%
Olika sorters typ 2 Diabetes Mellitus
Moderat åldersrelaterad
39%
Allvarlig Insulinbrist
17,5%
Kraftigt isulinresistent
15,3%
Moderat fetmarelaterad
21,6%
HbA1c mmol/mol
50 102 54 58
BMI 28 29 34 36
Ålder 67 57 65 49
HOMA2 B 57 48 150 95
HOMA2 IR 2,2 5,5 3,4
Komplikationer Få Retinopati Nefropati Få
ADA/EASD rekommenderar!
Consensus rapport 2018
Kort o gott:
Efter kost och motion, använd en tablett
Tabletten skall sannolikt vara Metformin
Lägg sedan till något mer
Patienten i Centrum!
Exercise therapy for type 2 diabetes:
a responder/non-responder issue
Dominik Pesta
481 friska individer fick cykla 30-50 minuter 3 gånger i veckan i 20 veckor.
De svarade olika! 20-40% är non-responders (VO2max).
105 överviktiga/obesa individer med IGT eller T2DM 12-16 veckor med aerob träning i 60
minuter 4-5d/vecka vid 75% av VO2max. Bäst effekt på insulinkänsligheten (jmfr fasteglukos och 2-tim värde) Vad spelar roll?
- Sämre effekt om man hade höga glukosvärden - Intag av protein efter träning ökade effekten
- Om man tränar i fastande eller efter mat spelar roll (olika) - Tid på dagen – välj din egen tid (26% skillnad)!
- Metformin kan minska effekten av träning - Träning förändrar microbiota i tarmen
- Det finna skillnader i respons på fysisk träning
Responders – non-responders
Tre olika träningsgrupper:
1. Låg frekvens, låg intensitet - NON-reponders 38%
2. Hög frekvens, låg intensitet - NON-reponders 18%
3. Hög frekvens, hög intensitet - NON-reponders 0%
De med låg insulinkänslighet svarade bättre än de med hög insulinkänslighet.
Oberoende av om de svarade med ökat VO2-max minskade HbA1c. Är i viss mån genetiskt beroende.
Så var det där med Kost!
Caroline Willmann
Randomiserad, kontrollerad studie över 6 månader!
Kontrollgrupp: minska kaloriintaget med 400Kcal
Interventionsgrupp 1: Som kontrollgrupp + inget rött kött
Interventionsgrupp 2: Som kontrollgrupp + ökat intag av fibrer 40 gr/dag
Patienter med prediabetes.
Kost resultat
Alla grupperna fick bättre glukostolerans och insulinkänslighet (p<0.003).
Totalt kroppsfett och visceralt fett minskade och det var ingen skillnad mellan grupperna.
Leverförfettningen minskade i de grupper som minskade
rött kött och ökade fiber men inte i ”bara” viktreduktions gruppen.
SLUTSATS: Det viktigaste är att minska i vikt!
Lite mer om kost
Voortman
Skall patienter med prediabetes äta mer vegetarisk mat?
Delade upp kosten i animalisk och vegetarisk kost
”Plant based dietary index”. Poäng beroende på hur mycket vegetarisk resp animalisk kost som intogs. Högt score betydde mycket vegetariskt
och lågt score mycket animaliskt.
Baserat på: Food frequency questionnaires HOMAir och data från journaler
Patienterna: 6770 individer utan diabetes, 642 utvecklade diabetes Under studiens gång.
Resultat
Ca 20% lägre risk att utveckla diabetes om man åt mer vegetariskt!
Data var oberoende av vikt, kön, blodtryck, fysisk aktivitet, rökning, vitamintillskott, energi intag, ärftlighet, utbildning
Antal mål per dag, vad är bäst?
Syfte: Jämföra matintag 2 gånger per dag med matintag 6 gånger per dag avseende
- Vikt
- Leverförfettning - Glykemisk kontroll - Insulinresistens - Betacells-funktion
Metod: 54 patienter med T2DM, randomiserad cross-over studie, kalorirestriktion 500 kkl/dag, 2 eller 6 måltider per dag i 12 veckor.
The effect of frequency of meals on beta cell function in subjects with type 2 diabetes, Kahlova
Måltidsordning
2 måltider: Frukost kl 6-10 och lunch kl 12-16
6 måltider: Frukost kl 6 -8, snack kl 8-10, lunch kl 11-13, snack 14-15, middag 14-18, andra middag 20 -21
Genomförde CLAMP Resultat
- 2 mål per dag minskade vikten, C-peptid, glukagon och fasteblodsocker signifikant mer än 6 mål per dag.
- Minskade leverförfettning mer än 6 mål per dag - Minskade HbA1c lika mycket som 6 mål per dag - Ökade insulinkänsligheten mer än 2 mål per dag - Samma förbättring av betacellsfunktionen
Måltidsordning
Konklusion
Det är bättre att bara äta frukost och lunch än att äta 6 mindre mål dagligen.
Walter Breuning 114 år säger att han har levt frisk så länge för att han bara åt 2 gånger om dagen, arbetade så länge han kunde och tog möjligheter till förändring när det bjöds!
Look AHEAD
Randomiserad kontrollerad klinisk studie
SYFTE:
Att minska i vikt med hjälp av kost och motion och därmed minska risken för kardiovaskulär sjukdom
Studie deltagare
5145 individer med typ 2 diabetes
Medelålder 58.7 år
Medel BMI 35.8 kg/m2
Medelduration av diabetes 6.7 år
Medel HbA1c 7.3 mmol/L
Etnicitet 64% kaukasier
Upplägg
Intensive lifestyle intervention (ILI) - Månad 1-6. 3 gruppmöten +1 individuellt möte/månad.
- Månad 7-12. 2 gruppmöten och 1 individuellt möte/månad
- År 2-4. 1 individuellt möte +1 telefonsamtal/månad.
Effekt totalt?
Totalt i Look AHEAD efter 10 år:
Minskad vikt i ILI - 6%
Lägre blodtryck i ILI
Minskat midjemått
Ökad funktions nivå
Högre grad av välmående
Signifikant mindre risk för njursjukdom
Ingen effekt på kardiovaskulär mortalitet och morbiditet
Tabell II. Målvärden för glukoskontroll
Metformin
Tablett 500; 850; 1000 mg
Metformin utgör grunden för läkemedelsbehandling vid typ 2-diabetes och rekommenderas som förstahandsval (I/B).
Verkningsmekanism
Metformin är en biguanid vars glukossänkande effekter främst åstadkommes genom minskad glukosnybildning i levern och till mindre del av ett ökat glukosupptag i
muskulatur
Metformin - biverkningar, säkerhetsaspekter
Säkerhetsaspekter:
- Svår njurfunktionsnedsättning (GFR 30 ml/min) är en kontraindikation för metformin. Vid måttligt nedsatt
njurfunktion (GFR 30–60 ml/min) bör dosen anpassas och reduceras enligt patientens njurfunktion. Överväg att avstå nyinsättning av metformin vid GFR < 45 ml/min.
- Interaktion med serumkobalamin. S-kobalamin bör dock kontrolleras vid behandlingsstart och regelbundet därefter.
UKPDS – EASD Barcelona 1998
Nydiagnostiserade
2008
(fatal or non-fatal myocardial infarction or sudden death) Intensive (metformin) vs. Conventional glucose control
HR (95%CI)
UKPDS results presented
Mean (95%CI)
Post-Trial Changes in HbA1c
“Legacy Effect of Earlier Glucose Control”
Sulfonureider
Glimepirid 1; 2; 3; 4 mg, alt Glipizid-Mindiab 2,5; 5 mg
Meglitinider (repaglinid)
Tablett 0,5; 1; 2 mg.
Andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes. Vid val av SU rekommenderas glimepirid eller glipizid. Den
maximala effekten uppnås vanligtvis redan vid doser
motsvarande drygt halva den rekommenderade maxdosen.
Stimulerar insulinsekretionen i pankreatiska betaceller oberoende av glukosnivå.
Risken för hypoglykemier bör beaktas, särskilt hos äldre och hos personer med nedsatt njurfunktion.
Risk för viktuppgång.
MEDICIN – Repaglinid (Novonorm)
- Stimulerar betacellerna till insulinfrisättning oberoende av plasmaglukos.
- Kortverkande, finns kvar i cirkulationen 4-6 timmar.
- Viktuppgång vanligt
- Var sig positiv eller negativ effekt på kardiovaskulär sjuk dom.
MEDICIN - Glitazoner (pioglitazon)
Actos 15; 30; (45) mg
Pioglitazon är ett möjligt andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes.
Gynnsamma effekter på glukos- och lipidmetabolism,
inklusive förbättrad insulinkänslighet och glukoskontroll.
Vid hög risk för vätskeretention respektive hjärtsvikt bör pioglitazon undvikas.
Risken för fraktur bör beaktas hos kvinnor som långtidsbehandlas med pioglitazon.
Hypoglykemi förekommer i praktiken endast vid samtidig användning med SU, meglitinider eller insulin.
Sara född -67
Diabetes sedan 2008, hypertoni och hypotyreos.
Medicin: Enalapril 20 mg x1
Metformin 500mg 2x3 Levaxin 75mg x 1
Status: Blodtryck: 142/92 Vikt 101 kg
HbA1c 72 mmol/mol LDL 2,4 mmol/L
Sara -67
Åtgärd: Satte in Actos 30 mg x1
Oktober 2016 (6 veckor senare) HbA1c 43 mmol/mol
Januari 2017 Söker för svullna fötter.
Åtgärd: Sätts in på Hydroklortiazid 25mg.
Maj 2017 HbA1c 34 mmol/mol, blodtryck 130/80
Sara -67
Januari 2019 HbA1c 38 mmol/mol vikt 118kg Viktuppgång 17kg
Åtgärd: Actos ut
Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol Åtgärd: Ozempic in
MEDICIN – AKARBOS Glycobay
Möjligt 2:a hands alternativ Ingen positiv effekt på hjärt- och -kärlsjukdom hos
individer med IGT
Mycket gastrointestinala biverkningar
MEDICIN – SGLT2 HÄMMARE
- Hämmar reabsorptionen av glukos i distala tubuli
- Ökad diures och viss blodtryckssänkning - Ökad mängd ketonkroppar i blodet.
Fördelar:
- Minskar blodtryck
- Minskar HbA1c ca lika mycket mycket som metformin
- Minskar risk på kardiovaskulär
morbiditet/mortalitet hos tidigare hjärtsjuka.
Visat för empagliflozin och canagliflozin.
MEDICIN – SGLT2 HÄMMARE
Nackdelar:
- Risk för euglykemisk ketoacidos - Ökad diures, ev minska
diuretikados
- Risk för svampinfektioner - Risk för perifera amputa
tioner (canagliflozin)
SGLT-2-hämmare
(Sodium-Glucose Cotransporter 2)Forxiga 10 mg, Jardiance 10; 25 mg, Invokana 100; 300 mg.
Doseras en gång/d
SGLT-2-hämmare är ett andrahandsalternativ vid behandling av typ 2-diabetes
Verkningsmekanism
SGLT-2-hämmare utövar sin glukos- sänkande effekt genom att hämma reabsorptionen av glukos i proximala tubuli i njuren. Detta innebär även en ökad diures och viss blodtryckssänkning.
Ofta ses en ökning av ketonkroppar i blodet.
Patients with event/analysed
Empagliflozin Placebo HR (95% CI) p-value
3-point MACE 490/4687 282/2333 0.86 (0.74, 0.99)* 0.0382
CV death 172/4687 137/2333 0.62 (0.49, 0.77) <0.0001
Non-fatal MI 213/4687 121/2333 0.87 (0.70, 1.09) 0.2189
Non-fatal stroke 150/4687 60/2333 1.24 (0.92, 1.67) 0.1638
0,25 0,50 1,00 2,00
DÖD i Hjärtkärl-händelse eller stroke
50
Favours empagliflozin Favours placebo
Cox regression analysis. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event;
HR, hazard ratio; CV, cardiovascular; MI, myocardial infarction
*95.02% CI
MEDICIN – GLP1-receptoranaloger
Fördelar:
Viktnedgång
Kardiovaskulärt protektiv effekt (Liraglutid, Victoza men inte Lixisenatid)
Ger inte hypoglykemier
MEDICIN – GLP1-receptoranalog
Nackdelar:
- Sprutform
- Gastrointestinala biverkningar - Risk för pankreatit
- Fungerar inte alltid
- Dyrt
Hazard ratio (95%
CI) P value
Primary composite endpoint* 0.87 (0.78-0.97) 0.01
Expanded composite endpoint† 0.88 (0.81-0.96) 0.005
Death from any cause 0.85 (0.74-0.97) 0.02
CV death 0.78 (0.66-0.93) 0.007
Fatal or nonfatal MI 0.86 (0.73-1.00) 0.046
Nephropathy 0.78 (0.67-0.92) 0.003
Clinical Outcomes with Liraglutide
*CV death, nonfatal MI (including silent MI), or nonfatal stroke; †CV death, nonfatal MI (including silent MI), nonfatal stroke, coronary revascularization, and hospitalization for unstable angina or HF. CI, confidence interval; CV,
cardiovascular; MI, myocardial infarction. Marso SP, et al. N Engl J Med. 2016 Jun 13. [Epub ahead of print]
0,00 0,50 1,00 1,50
Favors liraglutide
Lars 59år
April 2018 HbA1c 50 mmol/mol, blodtryck 180/99, LDL 2,3 BMI 33,
Medicin: Losartan 50mg x1, Trajenta x1, Metformin 500mg 2x3, Atorvastatin 80 mg x1
Åtgärd: Losartan 100 mg x 1, Victoza 1,2mg x1
November 2018 Huvudvärk, svår som kom efter insättning av Victoza.
Åtgärd: Victoza ut (hvd-värken utreds)
Lars 59år
Oktober 2018 HbA1c 52 mmol/mol, Blodtryck 162/10 Åtgärd: Amlodipin 10 mg x 1
December 2018 HbA1c 56 mmol/mol, Blodtryck 155/90 Åtgärd: Losartan Comp
Februari 2019 HbA1c 51 mmol/mol, Blodtryck 123/78
MEDICIN – DPP4-hämmare
Ökar koncentrationen av kroppseget GLP1
Fördelar:
Få biverkning
Ingen risk för hypoglykemi
Nackdelar:
Fungerar inte på alla
Halva priset – halva effekten
Risk för pankreatit
Undvik till patienter som haft hjärtsvikt
Effektprofiler
Speciella patientgrupper
Patienter med typ 2-diabetes och nedsatt njurfunktion
Njurskada
Viktigt att ta ställning till patientens njurfunktion vid val av
behandling och att också kontinuerligt följa upp njurfunktionen.
Patienter med nedsatt njurfunktion (GFR < 60 ml/min) har högre risk för hypoglykemier, av stor vikt att individualisera behandlingen samt att ha tät uppföljning.
I första hand bör läkemedel med låg risk för hypoglykemier i doser anpassade till aktuell njurfunktion väljas.
Speciella patientgrupper
Äldre med typ 2-diabetes
Äldre med typ 2-diabetes är en heterogen grupp.
Målvärden för glukoskontroll bör individualiseras och anpassas efter den äldres hälsotillstånd.
Metformin är förstahandsval om inte kontraindikationer föreligger.
Möjliga andrahandsval kan vara DPP-4-hämmare eller repaglinid.
Speciella patientgrupper Äldre med typ 2-diabetes
Målet för glukossänkande behandling till de mest sjuka äldre bör i de flesta fall inriktas på undvikande av
hypoglykemi respektive symtomgivande hyperglykemi
(plasmaglukos 10–15 mmol/l), snarare än förebyggande av komplikationer.
Effektmål för HbA1c ska inte användas vid behandling. En kontinuerlig översyn över läkemedelslistan bör göras.
STENO 2 STUDIEN
STENOSTUDIEN (1992-93)
Frågeställning: Kan intensiv behandling leda till minskad risk för hjärt- och kärlsjukdom och bättre överlevnad för patienter med typ 2 diabetes med albuminuri?
Metod: 160 patienter med typ 2 diabetes och kronisk albuminuri rekryterades till studien.
Randomiserades till 2 lika grupper, standardbehandling eller intensivbehandling Interventionen: HbA1c 48 mmol/mol, fastesocker < 4,5 mmol/L, triglycerider <1,7 mmol/L,
systoliskt bltr <130 mmHg, diastoliskt bltr <80mmHg. Alla fick ACE-hämmare pga
albuminuri och Trombyl. 84% av patienterna i intensivgruppen och 87% av patienterna i kontrollgruppen sköttes på diabeteskliniker efter interventionens slut. Studien pågick I 7,8 år och följdes sedan av en observationstid till 13,3 år.
Resultat: 24 patienter (30%) i intensivgruppen dog mot 40 patienter (50%) i
kontrollgruppen. Det nästan dubbelt så hög risk för död under tidsperioden i kontrollgruppen. Skillnaden bestod under observationstiden.
Signifikant mindre risk för retinopati och nefropati i intensivgruppen.
Intensified multifactorial intervention in patients with type 2 diabetes mellitus and microalbuminuria: the Steno type 2 randomised study. The Lancet, Volume 353, Issue 9153, 20 February 1999, 617-622
Peter Gæde, Pernille Vedel, Hans-Henrik Parving, Oluf Pedersen
Uppföljning efter 21 år Vad hände sedan?
Mikrovaskulära komplikationer:
Retinopati: 33% mindre risk i intensivgruppen
Nefropati: 48% mindre risk i intensivgruppen, 10 patienter i kontrollgruppen utvecklade dialysberoende njursvikt och 5 patienter i intensivgruppen
Neuropati: Autonom neuropati var 41% mindre i
intensivgruppen men ingen skillnad i perifer neuropati.
