NİLAY HAKAN

(1)

Nedeni Açıklanamayan Patolojik ve Uzamış Sarılığı Olan Yenidoğanlarda UDP-

Glukuroniltransferaz 1 (UGT1A1), Hepatik Organik Anyon Taşıyıcısı (SLCO1B) ve

Glutatyon S-transferaz (GST) Polimorfizmlerinin Rolü

Dr. Nilay HAKAN Muğla Sıtkı Koçman Üniv. Tıp Fak.

Neonatoloji Bilim Dalı Perinatal Medicine 28-29 Nisan 2017, İZMİR

(2)

 Hiperbilirubinemi yenidoğan döneminde yaygın bir bulgudur

 Genetik risk faktörleri, hiperbillirubinemi gelişiminde önemli olabilir

 Afrikalı infantlarda STB düzeyi↓, Asyalı infantlarda↑

 Bilirubin üretimi ve metabolizması ile ilgili olan 3 genin (UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST) polimorfizmi ciddi hiperbillirubinemi gelişiminde katkıda bulunabilir

2

(3)

 UGT1A1 geni promotor bölgesindeki TA

sekansları 5’den 8’e kadar tekrarlayan uzunlukta değişir

 TSB düzeyi artışından primer olarak TA₇ ve TA₈ allelleri sorumludur

 UGT1A1 geni G71R (Gly71Arg) mutasyonu sonucu enzim aktivitesi azalır

(4)

 SLCO1B1 ve SLCO1B3, bilirubin taşınmasında hepatik organik anyon taşıyıcısı genini kodlar

 Bilirubin uptake’ni sınırlandırarak neonatal hiperbilirubinemiye yatkınlık yaratabilir

 GST, bilirubini bağlayarak hücre içi transportunu sağlar

 GST gen polimorfizmleri, bilirubin transportunda önemli olan ligandin fonksiyonlarını etkileyebilir

4

(5)

Amaç

 Nedeni açıklanamayan patolojik ve uzamış yenidoğan sarılığına katkıda bulunabilecek UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST gen polimorfizimlerinin araştırılması amaçlandı

(6)

 Çalışmaya dahil edilme kriterleri

 Dr. Sami Ulus KD, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları E.A.H

 GH ≥38 ve DA ≥2500 g olan

 Tedavi gerektiren etiyolojisi

açıklanamayan ya da DC (-) ABO uyumsuzluğu olan bebekler

 Uzamış sarılığı olan bebekler

Dışlanma kriterleri

 Perinatal asfiksi

 Neonatal sepsis

 Polisitemi

 G6PD eksikliği

 Sefal hematom

 Dehidratasyon

 Hipotiroidi

 Karaciğer hastalığı

 Yetersiz beslenme (%10 kayıp)

 Rh, subgrup and DC(+) ABO uyumsuzluğu veya herhangi bir nedenle hemoliz

Gruplar

Grup 1: İdiopatik hiperbilirubinemi (n=61); Nedeni açıklanamayan patolojik sarılığı olan bebekler

Grup 2: Uzamış sarılık (n=28); PN 2. haftanın sonunda STB düzeyi >10 mg/dl bebekler

Grup 3: Kontrol (n=41); Yaşamın 1. haftasında STB düzeyi ≤12.9 mg/dl olan sağlıklı bebekler

6

(7)

Genetik İnceleme

 UGT1A1, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST

genlerinin polimorfizmleri kapiller elektroforez ve Snap Shot metodu ile çalışıldı

(8)

Bulgular

İdiopatik

hiperbilirubinemi grubu (n: 61)

Uzamış sarılık grubu (n: 28)

Kontrol grubu (n: 41)

p

Getasyon yaşı (Hafta, ort ± S.D)

38.1 ± 1.0 38.5 ± 1.0 38.8 ± 1.0 0.14

Doğum ağırlığı (gr, ort ± S.D)

3145 ± 397 3154 ± 390 3322 ± 416 0.06

Cinsiyet (E/K) 30 / 33 13 / 15 25 / 19 0.06

Doğum şekli (Normal / Sezaryen)

37 / 26 13 / 15 21 / 23 0.40

Anne yaşı (Yıl, ort ± S.D)

26.8 ± 5.3 25.0 ± 5.0 25.3 ± 5.2 0.18

Zirve STB düzeyi (mg/dl)

38.8 ± 1.0 - 7.1 ± 2.4 0.0001

Beslenme şekli (AS/AS+formula)

57/4 28/2 41/3 0.81

8

Çalışmaya Alınan Hastaların Demografik Özellikleri

(9)

Çalışmaya Alınan Hastaların Genotipik Dağılımı

Genotip

İdiopatik

hiperbilirubinemi grubu

n (%)

Uzamış sarılık grubu

n (%)

Kontrol grubu

n (%)

UGT1A1 TA 53 27 37

TA_7/7 34 (64.2) 12 (44.4) 13 (35.1)

TA_7/8 16 (30.1) 13 (48.1) 20 (54)

TA_8/8 3 (5.7) 2 (7.5) 4 (10.9)

UGT1A1 G71R 53 27 38

G/G 49 (92.4) 21 (77.8) 35 (92.1)

G/R 2 (3.8) 6 (22.2) 3 (7.9)

R/R 2 (3.8) - -

(10)

İdiopatik

hiperbilirubinemi grubu n (%)

Uzamış sarılık grubu

n (%)

Kontrol grubu

n (%)

SLCO1B1 61 28 41

A388G

AA genotype 17 (27.8) 7 (25) 19 (46.3)

AGgenotype 35 (57.3) 13 (46.4) 16 (39)

GG genotype 9 (14.9) 8 (28.6) 6 (14.7)

SLCO1B3 58 28 40

C>G

CC genotype 46 (75.4) 19 (67.8) 33 (80.5)

CG genotype 11 (18) 7 (25) 7 (17)

GGgenotype 4 (6.6) 2 (7.2) 1 (2.5)

GSTP1 55 28 40

rs1695

AA genotype 28 (50.9) 12 (42.8) 18 (45)

AG genotype 18 (32.7) 13 (46.4) 19 (47.5)

GGgenotype 9(16.4) 3 (10.8) 3 (7.5) ¹⁰

(11)

UGT1A1-TA genotiplerine göre grupların pik STB düzeyleri

Pik STB düzeyleri (mg/dl) UGT1A1-TA

TA_7/7 TA_7/8 TA_8/8 İdiopatik

hiperbilirubinemi grubu (n:53)

19,6±2,1 19,3±2,0 19,5±2,0

Kontrol grubu (n:37) 6,8±2,4 7,6±1,7 6,2±4,1

(12)

Tartışma

 Son zamanlarda yenidoğan sarılığının nedeni olarak genetik faktörlere dikkat çekilmektedir

 Bazı çalışmalar UGT1A1 gen polimorfizmi ve sarılık arasındaki ilişkiyi göstermede yetersiz kalmıştır

 Fakat çalışmamızda ek ikterojenik faktörlerin yokluğunda, UGT1A1 TA_7/7genetik

polimorfizminin bir risk faktörü olduğu bulundu ¹²

(13)

 UGT1A1 genindeki TA_7/7 polimorfizmi, etiyolojisi bilinmeyen ileri derecede hiperbilirubinemisi olan yenidoğanlarda bir risk faktörüdür

(14)

 Nedeni açıklanamayan hiperbilirubinemisi ve uzamış sarılığı olan yenidoğanlarda G71R mutasyonunun ilişkili olduğu gösterilmiştir

 Çalışmamızda, UGT1A1 genindeki G71R mutasyonunun

Türk halkında nadir olmadığı görüldü

 Bu mutasyon etiyolojisi açıklanamayan patolojik ve uzamış sarılık ile ilişkisi yoktu

14

(15)

 Çinli yenidoğanlarda, SLCO1B1 genindeki A388G mutasyonunun sarılık gelişimi için bir risk faktörü olduğu, fakat beyaz ırkta (Thai, Brazilian ve

Malezya) böyle bir ilişkinin olmadığı gösterilmiştir

 Çalışmamızda SLCO1B1 ve SLCO1B3 genetik polimorfizmi dağılımı açısından 3 grup arasında bir fark yoktu

(16)

 GSTM1 gen polimorfizmi patolojik

hiperbilirubinemi gelişimi için bir risk faktörü olabilir

 Fakat GSTT1 gen polimorfizmi ve patolojik sarılık gelişimi arasında ilişki yok

 Çalışmamızda ise GSTP1 gen polimorfizmi ile patolojik ve uzamış sarılık arasında bir ilişki

saptamadık

16

(17)

Sonuç

 UGT1A1 TA_7/7gen polimorfizminin nedeni açıklanamayan sarılığı olan yenidoğanlarda

etiyolojide rol oynayabileceğini düşünmekteyiz

 UGT1A1 G71R heterozigot mutasyonlarının, SLCO1B1, SLCO1B3 ve GST genotipik

polimorfizmlerinin idiopatik ve uzamış sarılığı olan infantlarda rolü olmadığını saptadık

 Bu durum farklı genlerin varlığını da gündeme getirmektedir