F ABAD Farın. Bil. Jler.
9, 170 -185, 1984
FABAD J. Pharın. Sci.
9, 170 -185, 1984
Antasit İlaclann , Formüllerinde Yer Alan Etken Maddelerin
Değerlendiril mel eri
Murat ŞUMNU (*I Sema ÖNAY-BAŞARAN (*)
Özet : Antasit ilaçların formülasyonunda kullanılan maddelerin fizikokimyasal özellikleri, yan etkileri, antasit preparatların formü- lasyonunda karşılaşılan problemler ve çözümleri ve antasit madde ,,.e preparatların asit nötralizasyon kapasitelerinin tayini için geliştiril·
ıni.'j yöntemler derlenmiştir.
EVALUATION OF THE SUBSTANCES USED 1"1 ANTACID FORMULA TIONS
Summary : Physico-chemital and pl1armacological properties, side (_•ffects of the substances used in the antacid forntulations, problems c·ncountered in formulation of antacid dosage forms their solutions
ı:-:.nd the methods for examining the neutralizing capacity of antacid
ı:oubstances and formulatıons are revıewed
GİRİŞ
Peptik ülser ve aşırı asit sal-
glianmasına ·bağlı diğer rahatsız
lıkların tedavisinde antasit ilaçlar, histamin H2 reseptörleri Csimetidin, ranitidin vb.), parasempatolitik
ilaçlar (atropin vb.l v~e diğer ilaç- lar (sukralfat, kolloidal bismut bi-
leşikleri, karbenoksolon vb.) kulla-
nılır (1). Peptik ülser tedavisinde antasit ilaçlar önemini koruduğun
dan (2,3), bu derlemede antasit ilaçlar üzerinde durulacaktır.
ı*) H.ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji A.nabilim Dalı,
Hacettepe m Ankara.
Antasit ilaçlar mide mukoza...
sından salgllanan asiti nötralize ederek, mide suyunun asitliğini azaltırlar. Asit, mide mukozasının
fundus ve korpus kısımlarında
bulunan salgı bezlerinin paryetal hücrelerinden salgılanır. Bu sal-
gıyı vagus sinirleri ve mukozanın lokal ve sistemik hormonları dü- zenler {4). Bu hormonlar içinde en önemlileri, gastrinlerdir {*). Bu hormonlar kan yolu ile asit salgı
layan bezlere eri.~erek bunları uyarırlar. Gastrinıerin salgılanma hızı mide suyunun pH'sına bağlı
dır. pH 4'ün üzerine çıktığında
gastrin salgılanmasında belirgin ar -
tış olarak, midenin asitliğini sür~
dürmeslııi sağlar (5). pH 2'nin al-
tına düştüğünde ise gastrin salgı
lanması durur. Vagus sinirlerinin stimülasyonu ve antrumun geril- mesi de gastrin salgılanmasını art-
tırır. Gastrinin, asit salgılanması
üzerindeki etkisi kesin olarak bi- linmemektedir. Histamin üzerine etki ederek, asit ve pepsinojen
serbestleşmesine neden olduğu
düşünülmektedir {8). Histamin re- septörleri H 1 ve H2 olmak üzere ikiye ayrılır. Asit serbestleşmesin
den l-I2 reseptörleri sorumludur.
H2 Antihistaminlerlııin gasttik sal-
gılanmayı bloke etmesi, gastrinin
lıistamin üzerine etkidiğini gös_
terir. İkincil haberci olarak 3', 5' adenosin monofosfat serbestleş
mesi sonucu histaminin etki gös- termesi olasıdır (9).
Mide mukozasından salgıla
nan prostaglandin E2'nin de asit
salgılanması üzerinde etki yaptığı
ileri sürülmektedir {10).
Antasit ilaçların esas etkileri,
ınide asitinin nötralize olması so- nucu mide suyunun pH'sının yük- se1mesine bağlıdır- pI-I 2.3'e çıkın
ca mide asitlerinin ')'0 9ü'ı, pH 3.3'e
çıkınca ise o/o 99'u nötralize olur (11). Ancak ~H yükseldikçe birim sürede salgılanan asit ve pepsin
miktarı da artar ve bu artış nor- mal düzeyin 15-20 katına kadar
çıkabilir. Bu nedenle antasit ilaç- lar invitro deneylerden elde edi- lecek sonuçlara kıyasla daha az etki yaparlar. Artmış olan asit
salgısı ilaç mideyi terk ettikten sonra da devam eder. Bu etki, pH
5'iıı üzerine çıktığında ve yüksek konsantrasyonda kalsiyum tuzla-
rı bulunan ilaçlarda daha belirgin- dir ( 12). Bu nedenle ve pepsinin aktivitesini kaybetmemesi açısın
dan tedavi sırasında mide suyu- nun pH'sını 5'in üzerine çıkarmak
sakıncalıdır, pH'nın 3.5 civarında tutulması uygun olur.
Yukarda da açıklandığı üzere mide suyunun asitliği, pepsinin
1 'l Gastrinlerin molekül ağırlıkları farklıdır. Ufak gastrin mide.
nin artrum kısmındaki özel hücrelerden serbestleşir, en etkin hormondur {6,7). Büyük gastrin duodenumda serbestleşir ve
yarılanma ömrü ufak gastrinden daha uzundur. Büyük-büyük gasrin ise jejenumda serbestleşir (8).
proteolitik aktivite gösterebilmesi için de gereklidir. Pepsin, pepsL nojen adı verilen bir prekürsör
b.ılinde sentez edilir. Bu madde mide sıvısında peµ,sine dönüşür.
pH yükseldikçe, pepsin kademeli olarak proteolitik nötralizasyona
uğrar. pH 3'ün üzerinde etkinliği
azalmaya başlar ve pH 4'ün üzerin- de irreversibl bir şekilde inhibe olur (13}. Pepsinin adsorban etkisi de vardır {14,15).
Mide suyunda antasit ilaçların
süspande halde ülser yüzeyine ya-
pışıp demülsent etki gösterdikleri ileri sürülmüşse de, bu şüphelidir {16). Ülserde olası koruyucu etki mukoza! engellerin
bağlıdır (171.
sıklaşmasına
ANTASİT MADDELER
Antasit Haçlar hidroklorik asit ile kimyasal reaksiyona girebi- len maddelerdir Bu amaçla en çok bazik metal tuzları ve hidrok- sitleri kullanılır.
Antasit maddelerden alumin- yum ve kalsiyum bileşiklerinin
belirgin sistemik etkileri yoktur.
Bu bileşikler midede hidroklorik asit ile reaksiyona girdiğinde hid- roklorür tuzuı1a dönüşürler. İnce
barsakta ise fosfat, karbç>nat veya
yağ asidi tuzu halinde çökerek az bir kısmı dışında absorbe olma- dan fefçesle atılırlar. Alkaloz oluş
ma sorunu yoktur. Ancak absorbe olan bu metal iyonlarının itrahı yavaş olduğundan böbrek yetmez-
liği olan hastalarda problem ya- ratabilir. Buna karşın sodyum karbonat ve dihidroksialuminyum
sodyum karbonat oldukça fazla miktarda absorbe olduğundan me- tabolik alkaloz görülebilir.
Antasit preparat forınülasyo
nunda sıklıkla kullanılan madde- ler ve özellikleri aşağıda açıkla
nacaktır.
SODYUM BİKARBONAT Suda çözünen bir madde oldu-
ğundan etkisi çabuk başlar hızla gelişir, ancak_ kısa sürer. Yüksek dozlarda kullanıldığında mide su- yunun u/H'sını kısa sürede 8 ve hatta üzerine çıkarabilir.
Bir gram sodyum bikarbonat 12 mEq sodyum içerir ve dolayısı
ile 12 mEq hidroklorik asi.ti nöt- ralize eder. Asit ile reaksiyona gir-
diğinde karbon dioksit oluştuğun-
dan midede mekanik gerginliğe
neden olması sakıncalı yönlerin- den biridir.
İkinci önemli bir sakıncası ko- layca absorbe olduğundan siste- mik etkisinin bulunmasıdır. Meta- bolik alkaloza ve sodyum yüksel- mesi sonucu plazma ve ekstraselü- le::- sıvı hacminin artmasına neden olur.
Bir gram sodyum bikarbonat 12 mEq sodyum içerdiğinden ve bu sodyumun oldukça büyük mik-
tarı absorbe olduğundan tuz diyeti yapan, diüretik tedavisi gören ve- ya sıvı yüksa]mesine eğilıi·mi olan hastalarda yüksek miktarda sod- yum içeren antasit preparatlar
kullanılmamalıdır. Bu gibi rahat-
sızlığı olmayan hastalarda ise sodyum kullanımının, 60 yaşına
kadar günde en çok 200 nıEq, 60
yaşından sonra ise 100 mEq olma-
sı önerilmektedir ( 18) .
Yukarda da açıklandığı üzere sodyum bikarbonatın diğer bir sa-
kıncası sistemik alkaloz yapması
dır {11). Ayrıca süt veya kalsiyum ile birlikte kullanıldığında kalsiyu- mun absorbsiyonunu arttırarak,
süt-alkali sendromu oluşumunu ko-
laylaştırır. Sendrom hiperkalsemi, renal yetmezlik, metabolik alkaloz ile karakterize olur; ayrıca bulan-
tı, kusma, baş ağrısı, mental kon- füzyon ve anoraksi görülebilir.
Sodyum bikarbonat veya kalsiyum
kullanımına son verilince hasta
iyileşir {20,2:1).
Aspirin, sodyum bikarbonat
kombinasyonlarının hematemesis ve melena'ya neden olabileceği de
bildirilmiştir (12).
Etkisi çabuk başladığı ve yu- karda sayılan dezavantajları olM
duğundan sodyum bikarbonatın dL
ğer antasit maddelerle kombine halde kullanılması önerilir.
DİHİDROKSİALUMİNYUM SODYUM KARBONAT
!HOJ' AIO co,Na
Kimyasal ve farmakolojik açı
dan karbonat ile aluminyum hid- roksid karışımı olarak kabul edi- lebilir. Antasit etki sodyum kar- bonat gibi çabuk başlar, alumin- yum hidroksit gibi uzun süre de- vam eder.
Absorblandığ$ıdan sistiemik yan etkiler Calkaloz ve sodyum yüklemesi) yapabilir. Ağırlığımn
% 15.97'sı oranında sodyum içerir (22).
KALSİYUM KARBONAT Kalsiyum bileşikleri içinde antasit olaraK kullanılan tek mad- de kalsfyum karbonattır. Dibazi'k ve tribazik kalsiyum fosfatın çok
zayıf antasit nitelikleri varsa da nadiren antasit preparatların for- mülüne girer. Kalsiyum karbonat en ucuz antasit madde olup kro- nik olmayan gastritlerde 0.5 g doz- da kuUanılır. Bilhassa tek başına kullanıldığında kabızlık yaptığın
dan, kronik kullanılması uygun
değildir. 1 g kalsiyum karbonat
yarım saatte 14 mEq asit :n,ötralize eder.
Kalsiyum karbonat hidroklorik asit ile reaksiyona girince, kalsi- yum klorür ve karbon dioksit olu-
şur. Karbon dioksit midede gergin-
liğe ve gerilmeye neden olur. Kal- siyum klorür mideden az miktarda
absorblanırsa da, barsağa geçin·
ce yaklaşık % 90 katlan çözünme- yen tuzlarına, bilhassa kalsiyum karbonata dönüştüğünden kalsi- yum absorbsiyonu sınırlıdır. An- cak birkaç gün ard arda kullanıl
dığında absorblanan miktar hiper- kalsemi ve hiperkalsüri oluştura
cak düzeye çıkabilir, (23}. Sistew mik etkisi olmayan antasitler için- de kalsiyum karbonat en fazla ab- sorbe edilenidir.
Süt-alkali sendromu genelde sodyum bikarbonat ile birlikte kul-
lanıldığında görülür. Ancak kal- siyum karbonat tek başına da ay-
nı reaksiyona neden olabilir {24).
İnce barsakta kalsiyum ile birlikte bikarbonat absorblanır. Bikarbo-
nat absorbsiyonunun artması alka- lozu indükler; hiperkalsemi, hiper- kalsiüri ve süt-alkali sendromu
oluşabilir (23). Bu reaksiyona sık
rastlanmaz. Çok nadiren de doku ve böbreklerde kalsinosiz yaptığı
bildirilmiştir.
Kalsiyum karbonatın önemli
diğer bir sakıncası, diğer antasit ilaçlara oranı.a dal1a fazla asit sal-
gılanmasını arttırması ve madde mideyi terk ettikten sonra da bu
artışın devanı etmesidir (Rebound asit salgılanınası) (25). Kalsiyum infuzyonu kullanıldığında serum gastrin salgılanmasının fazlalaş
ması bu reaksiyonun kalsiyum iyo- nunun gastrin salgılanmasını di- rekt arttırmasına bağlı olduğunu
gösterir (28). Mide suyunun nötra- lizasyonu sonucu indirekt etki bu reaksiyondan ikincil derecede so- rumludur. Kronik duedonal ülseri olan 24 hasta üzerinde yapılan bir çalışmada, 4-8 g kalsiyum kar- bonat kullanıldığında urebound»
asit salgılanmasının ilaç kullanı
mından sonra 3 ile 5.5 saat devam
ettiği gösterilmiştir (12). 30-60 ml aluminyum hidroksit veya 4-8 g sodyum bikarbonat kullanıldığında
ise hipersekresyon gözlenememiş
tir (27).
ALUMİNYUM BİLEŞİKLERİ Genellikle hidroksit, dihidrok- sialuminyum sodyum karbonat, karbonat, fosfat, aminoasetat vb.
bileşikleri kullanılır. Bu maddeler içinde nötralizasyon kapasitesi en yüksek olanları dihidroksialumin- yum sodyum karbonat ve alumin-
yum hidroksittir. Ancak alumin- yum hidroksitin dahi nötralizas-·
yon kapasitesi sodyum bikarbonatı ınagnezyum hidroksit veya kalsi- yum karbonata oranla çok düşük~
tür. Bir aluminyum bileşiği olan kaolenin (aluminyum silikat> asit nötralizasyon kapasitesi hemen hemen yoktur. Adsorban etkisin- den yararlanmak için antasit for- müllere ilave edilir.
Anhidr aluminyum oksit ile mide suyu arasındaki reaksiyon çok yavaş yürüdüğünden, formü- lasyonda aluminyum hidroksit jeli
kullanılması tercih edilir. Ancak jel
kurutulduğunda (toz ve tablet ha-
zırlamak için) veya suyu uçtuğun
da, yapı değişerek antasit etkisi
azalır (28) vc:ı preparatlar su ile temasa gelinı~·e dahi orijinal etki
sağlanamaz (11). Bu nedenle alu- minyum hidroksitin formülasyon- da sıvı veya katı jel halde kulla-
nılması uygun olur. Sıvı jel % 3.6
ile 4.4 aluminyum oksit içerir ve 1 ml jel 0.4-1.8 mEq hidroklorik asiti nötralize eder. Kurutulmuş
jelde ise aluminyum oksit miktarı 15 kat daha fazladır.
Aluminyum tuzlarının en önem- li yan etkilerinden biri peklik yap-
malarıdır. Pek.Ek, formüle mag- nezyum tuzları veya laksatif mad- deler katılarak önlenebilir.
Son senelere değin aluminyum
bileşiklerinin absorbe olmadığına inanılmaktaydı. Hatta barsaklarda fosfat tuzlanna dönüştüğünden id- rar yollarındaki fosfat taşlarının
ve kronik renal bozukluğa bağlı
hiperfosfateminin tedavisinde kut
!anılmaktaydı. Son senelerde ise kronik aluminyum tedavisi altın
daki hastaların, kemik aluminyum düzeyinde artma olduğu bulun-
muş (29) ve fosfat bağlayıcı ola- rak 3 yıl süre ile aluminyum hid- roksit kullanan bazı hastalarda ölüm görülmüştür {30). Ancak ab- sorbe olan aluminyum kısa süre_
de itrah edildiğinden (31), sadece renal fonksiyon bozukluğu olan
has~alar kronik olarak aluminyum
kullandığında, birikme sonucu nö- rotoksik etki görülebilir. Ayrıca
toksik etkinin ortaya çıkması için gerekli süre, genellikle peptik ül- ser veya gastrit tedavisi için gere- ken süreden daha uzundur.
Yukarda aç1klandığı üzere alu- minyum bileşikleri barsaklarda fosfatlar ile birleşerek, fosfatların
absorbe olmalarını engeller. Bu en- gellemeden, kronik renal bozuklu-
ğa bağlı hiperfosfatemi tedavisin- de yararlanılmıştır. Ancak bu re- aksiyonun nonnal kişilerde fosfat
yetmezliğine neden olabileceği unutulınamalı ve aluminyum içe- ren antasitler kronik olarak kul-
lanıldığında, ayda bir kez serum fosfat düzeyi kontrol edilmelidir
(31).
Antasit olarak kullanılan ilaç-
ıar içinde sadece aluminyum tuz-
larının astrenjan etkil~ri vardır.
Ülser yüzeyindeki parçalanmış hücre tabakalanmn proteinlerini çöktürerek, ~lserli bölgeleri mide
sıvısına karşı koruduğu ileri sü- rülmektedir.
Katyonlardan sadece alumin- yum gastrik boşalma süresini ge- ciktirir (32). Aluminyum hidroksit, aluminyum fosfat ve magnezyum hidroksite oranla daha fazla mik_
tarda safra asiti bağlar (33).
MAGNEZYUM BİLEŞİKLERİ
Antasit olarak kullanılan mag- nezyum bileşikleri magnezyum oksit (suda hidroksite dönüşür),
magnezyum karbonat, magnezyum hidroksit ve magnezyum trisilikat-
tır. Bu maddelerin antasit kapa- siteleri sodyum bikarbonat ve kal- siyum oksit ile aluminyum hidrok- sit arasındadır.
Bu grup antasitlerin en belir~
gin yan etkisi ozmotik diyaredir,
sıvı vo elektrolit dengesi üzerinde sistemik etkisi olabilir (34). Bu yan etki preparata aluminyum tuzla_
rı ilave edilerek önlenebilir.
Magnezyum tuzlan hidroklo- rik asit ile reaksi,yona girince mag- nezyum klorür meydana gelir. Bu
bileşik kısm0n absorbe olursa da
sağlıklı insanlarda kısa sürede it- rah edildiğinden problem oluştur
maz. Oysa renal yetmezlik olan hastalarda birikerek hipermagne-
seıni ve hatta buna bağlı komaya kadar gidebilen ciddi reaksiyonlar
saptanmıştır. Hipermagnesemi
semptomları hipotansiyon, bulantı,
kusma, reflekslerde azalma., solu- num depresyonu ve magnezyum düzeyinin artınasıdır (35). Kan magnezyum düzeyi 10-15 mEq/lt
olduğunda ise kardiyotoksik belir- tiler görülür.
Magnezyum silikatın spesifik bir yan etkisi renal taş oluşturma olasılığıdır. Bu maddeyi içeren ilaçlar uzun süre kullanıldığında
renal silika taşları oluşabildiği bil-
dirilmiştir [36).
MAGNEZYUM
ALUMİNYUM HİDROKSİT JELİ
Magnezyum ve aluminyum hidroksit ielleri karıştırılıp pH 4.5'a tamponlandığında eşit dozda magnezyum hidroksite oranla
düşük, pH 3-5'a tamponlandığında
ise daha fazla etkili karışımlar el- de edilir. Fiziksel bir karışım olma- yan Magaldrate aluminyum ve magnezyum hidroksit içerir. Asit nötralizasyon kapasitesi fiziksel
karışıma oranla düşüktür { 37). Bu preparatta, barsak fonksiyonları
nın değişmemesi için, aluminyurn ve magnezyum dengelenmiş ise de bu önlemin dahi yeterli olma~
<lığı ve kişiye bağlı
peklik görülebileceği
tir [34).
diyare veya
bildirilmiş-
Magnezyum-aluminyum hid- roksit jeli magnezyum ve alumin- yum tuzları içerdiğtlıden, her iki maddeye ait yan reaksiyonlar da görülebilir. Preparat kronik ola- rak kullanıldığında, renal yetmez-
liği olan hastalarda hipe:rmagnese- mi, hiperfosfatemi ve aluminyum birikim'i yapabilir.
DİGER BİLEŞİKLER
Bu grupta, antasit aktivitesi
olmadığı halde, preparatların ni~
teliklerinde olumlu değişiklik ya- pabilmek için antasit formüllere gi-
ren maddeler :incelenecektir.
SİMETİKON
Dimetilpolisiloksanlar ile silL ka jelinin k.::trışımıdır. Antasit et- kisi yoktur. Mide barsak kanalın
da gazların köpürmesini önler. Ha- va kabarcıklarını birleştirerek geniş bir hava hacmi oluşmasını sağladığından, geğirme sureti ile
havanın atılmasını kolaylaştırdığı
ileri sürülmüştür.
Ameliyat sonucu mide ve bar- sakta oluşan distansiyonun teda- visi için geliştirilmiş ise de günü- müzde bilhassa peptik ülser ve di-
ğer gastrointestinal rahatsızlıklar
da kullanılmaktadır.
Belirgin bir yan tesir bildiril-
memiştir, FDA bu maddenin etkin ve zararsız olduğunu kabul etmiş
se de (38) peptik ülser tedavisinde kronik kullanımına ait kayıt yok- tur.
OKSATAZİN
Antasit preplaratlara lokal anestezik nitelik katmak için kul-
lanılan bir maddedir (39). Absorb- siyonu ve toksisitesi hakkında ye- terli veri yoktur.
ALGİNİK ASİT
Sodyum bikarbonat veya di-
ğer antasit madde içeren bazı formüllerde a!ginik asit de bulu·
nur. Bu formüllerde antasit mad- delerin miktarı, gastrik sıvının tamponlanması için gerekli düze- yin altındadır. Alginik asit, tükü- rük yardımı :He antasit maddeler- le reaksiyona girer, ç_ok viskoz al- ginat çözeltileri meydana gelir.
Bu nedenle alginik asit içeren pre-
paratlar ilk başta çiğnenmeli ve
oluşacak viskoz çözeltinin mide- ye gidebilmesi için arkasından su içilmelidir. Bu viskoz sıvı midede, mide sıvısının üzerinde yüzer.
Hastada özofagal reflüks varsaı özofagal mukoza asitlik mide içe- riklerinden ziyade sodyum alginat çözeltisi ile temas eder. Ôzofagal reflüks de preparatın etkisinin
arttınlabilm0si için hastanın ba-
şının altına kalın minder konul-
ması veya yatağın baş kısmının
yükseltilmesi önerilmektedir.
Alginik asit FDA tarafından
tehlikesiz kabul edilmiş (38) ise de bu maddeyi içeren preparatla-
rın kullanımı özofagal reflüks ve hiatal herni ile kısıtlanmalı, akut gastrit veya peptik ülserde kulla-
nılmamalıdır.
BİSMUT BİLEŞİKLERİ
Bismut bileşikleri ıaso'lerden
beri peptik ülsere karşı kullanıl
ınakta ise de, son senelerde anta- sit aktivit8ler.inin sınırlı olduğu gösterildiğinden eski önemini yi-
tirm-iş kabul edilmekteydi {40).
Ancak son senelerde kolloidal his_
mut bileşiklerinin gel~Şıtirilmesi
sonucu bismut bileşikleri tekrar önem kazanmaya başlamıştır. Bu
bileşikler içinde en etkin olanı
tripotasyum disitratobisrnutattır. Bu
bileşik, nek:rotik ülserli doku yüze- yindeki amino asit ve protein bakı
mından zengin eksuda ile birleşe
rek bismut-prot,einat yapısında ya-
pışkan ve koruyucu bir tabaka
oluşturur. Böylece ülserli doku hıid
roklorik aslt, safra asitleri ve pep-
sinin yakıcı etkilerine karşı koruna-
cağından nedbeleşme hızlanır C4ll.
FDA bu maddenin antasit olduğu
nu kabul etmiş, bu şekilde bir ko- ruyucu etkiden bahsetmemiştir C38J.
Bu bileşik mide barsak kana-
lnıdan kısmen absorbe olursa da, böbreklerden kısa sürede itrah
edildiğinden problem oluşturmaz.
Bu ilaç kullanılmadan bir saat önce veya yarım saat sonra ye- mek yenir ise etkisi azalır (1). Te- daviye günde 4 kez 5 ml olmak üzere 4-6 hafta devam etm.elidir.
FORMULASYON VE KULLANIM PROBLEMLERİ Antasitler piyasada tablet, pastil, toz, çözelti, suspansiyon, jel veya sakız şeklinde satılır. Çö- zelti halinde olmayan anta&itlerin asit nötralizasyon kapasiteleri ta- necik iriliğıinin fonksiyonudur. Ta- necik iriliği ufaldıkça, yüzey ala-
:i:ıın büyümesine bağlı olarak gast-
rik sıvı ile karışabilme ve ıslana
bilirlik kolaylaşır. Dolayısı ile tane~
cik iriliği ufaldıkca antasit etki artar. Yine aynı nedenle çözelti ve- ya süspansiyon şeklindeki antasiL ler tablet Vö benzeri preparatla-
rından daha etkindir. Bu nedenle tablet ve süspansiyonlarda dozun mg etken madde üzerinden belir- lenmesi eşdeğer olmayacağından
uygun değildir {11,341. Çözelti ve süspansiyon tipi ant.asit preparat-
ların asit nötralizasyon kapasitesi daha fazladu'.
Tablet şeklindeki antasitlerin yutulmadan önce çiğnenmeleri,
dezentegrasyon aş·aması kalkacağından, faydalıdır.
ortadan Tablet
çiğnenmez ve hazım sisteminde de dezentegre olmazsa barsaklarda
tıkanma yapabilir (42). Bu neden- lerle t.ablet, sadece sıvı preparat kullanamayan hastalarda tercih edilmeli ve yine aynı nedenlerle toz ant.asitler kullanılmadan önce süspande edilmelidir.
Antasit preparatların imalat-
ları sırasında tozların desikasyon süreleri, daha önce açıklandığı üze re, bilhassa alumin~m bileşikle·
rinin aktiviteleri üzerine etki eder (11,28).
Antasit preparatların formü- lasyonunda diğer önemli bir prob- lem bu prep:.ıratların tatlandınlma
sıdır. Çok gsniş ve ayn bir konu
olduğundan bu derlemede üzerin.
de durulmayacaktır.
Antasitler üzerinde yapılan in- vitro tayinlerde prepaı·atlar ara-
sında ı 7 keze varan farklar bulun·
muştur (37,43.44l. Bu nedenle FDA antasit pr:_eparatların minimal tampon kapasiteleri ile tanımlan
malarını önermiş ve bir prepara-
tın antasit kabul edilebilmesi için 5 mEq asiti nötralize etmesi ve
pH'yı 3.S'da ıo dakika tutabilmesi
gerektiği bildirilmiştir. Ancak
FDA'nın asit nötralizasyon testi ile in vitro sonuçlar arasında korelas- yon bulunmadığından, bu tanım
da fazla yarar sağlamamıştır.
Antasit preparatların dozu
kullanılış amacına (akut veya kro- nik), asit nötralizasyon kapasite- sine, doz aralığına ve alınan besin-
lere göre ayarlanmalı ve dozlar
sıvı antasitlerde mEq nötralizas- yon kapasitesi, katı antasitlerde ise gram olarak belirtilmelidir.
Akut gastritte 40-80 mEq sıvı
antasit veya 2-4 g kalsiyum veya sodyum karbonat iyi sonuç verir.
Tedavi için antasit birkez veya birkaç kez alınabilir. Ancak, dok- tora danışmadan süre iki hafta- dan fazlaya uzatılmamalıdır.
Peptik ülserde ise dazlama çok
farklıdır. Ağrı olduğunda ilaç kul-
lanılabildiği gibi, tolere edilebilir en yüksek dazlama da yapılabilir (45) Genel kanı tolere edilebilir on yüksek dozlamanın fayda sağ
layacağı yönündedir (46). Antasit preparat peptik ülserde alışılage
lenden daha yüksek dozda kulla-
nılmadıkca sonuç alınamaz {46, 47). Yatan hastalarda tedaviye, hasta uyanık olduğu sürece 40 mEq/ saat doz ile başlaıunalıdır.
(Bu değer duedonal ülserli hasta- larda 80 mEq/saat olınalıdır). Has- ta yemek yemeye başladığında bu
şekilde saat olarak dazlama uygun olmaz. Besinler 60 dakika süre ile
taınpon etkisi yapar, ancak bu süre sonunda gastrik asidite yük- selir (48). Aç karnına alınan bir antasitin etkjsi yaklaşık 20-40 da- kika devam eder. Oysa yemekler- den ı saat sonra alınan aynı an- tasitin etkisi 3 saate kadar uzaya- bilir (37). Bu nedenle kronik te- davide antasitler yemeklerden ı ve 3 saat sonra ve yatarken alınma
lıdır.
Antasit olarak kullanılan mad-
deler, daha önce de açıklandığı
üzere bilhassa başka hastalıkları
olan kişilerde önemli problemlere neden olabileceğ'inden, etikette formüldeki maddelerin miktarla-
rının yazılması uygun olur. Sod-
yum
>
5 mEq, pptasyum>
25mEq, magnezyum
>
50 mEq velaktoz
>
5 g/gün- veya sodyum>
0.2 mEq/doz ise bu yan etkileri önleyebilmek açısından etikete
içeriğin yazılması Ve dozlama ara ...
lığının -belirtilmesi gerekir (34)- Antasit ilaçlar birlikte kullanı
lan diğer ilaçların absorbsiyonları
veya eliminasyonları üzerine etki edebilir- pH'nın yükselmesine bağ
lı olarak ilaçların dezentegrasyon-
ları, çözünme hızları, çözünürlük- leri iyonizasyonları ve midenin bo-
şalma hızı değişebilir. Bu değiş
meler sonucunda da absorbsiyon artabilir veya azalabilir (491. Za-
yıf asit nitelikteki ilaçların iyoni- zasyonu artacağından absorbsi-
yonları azalabilir. Buna karşın zayıf bazik ilaçların absorbsiyonu artabilir.
Antasit ilaçlar enterik kaplan-
mış preparatlarla birlikte kulla-
nıldığında, mide pH'sındaki de-
ğişmeye bağlı olarak, kaplanmış
ilaç daha kısa sürede ve hatta mi- dede serbestleşebilir. Aynı durum uzun tesirli preparatlar için de söz konusudur.
Antasit maddeler diğer ilaçları
yüzeylerine bağlayabilir veya ad- sorblayabilir {50). Adsorbsiyon po_
tansiyelleri en yüksek olan mad- deler magnezyum trisilikat ve
magnezyum hidroksit, buna kar-
şın en düşük maddeler kaolen ve bismut bileşikleridir-
Antasitler idrarın pH'sını de-
ğ·iştirerek ilaçların itrah hızlarının farklılaşmasına da yol açabilir.
Bu etki bilhassa fazla miktarda absorblanabilen madde, örneğin
sodyum bikarbonat içeren prepa- ra tlarda belirgindir. Al um in yum hidroksit ve dihidroksi aluminyum amino asetatın idrar pH'sı üzerin- de etkisi olmadığı. buna karşın magnezyum hidroksit ve kalsiyum
karbonatın pH'yı 0.4-0.5 birim, magnezyum aluminyum hidroksit jelinin 0.9 birim değiştirdiği ve bu
artışın tedavinin ilerki günlerinde daha da arttığı bulunmuştur (51).
Bu artış, asidik ilaçların itrahını arttırmağa, bazik ilaçların itrahL
nı inhibe etmeye yetecek düzeyde- dir.
ASİT NÖTRALİZASYON KAPASİTESİ TAYİN YÖNTEMLERİ
Antasit preparatlarda asit nöt- r.aUzasyon kapasitesi in-vivo ve in-vitro yöntemlerle tayin edilir.
In Viv.o Yöntem : En sıklık
la kullanılan in vivo yöntemde (52-55), denek belirli süre aç bıra
kıldıktan sonra farinks anestezi edilir. Deneğe, sıvıların kolayca
akabileceği ve içinde ufak bir elek- trot da bulunan mide-tüpü yuttu- rulur. Floroskopik olarak, tüpün antrumun hemen ÜZerinde olınası sağlanır. Bundan sonra mide sıvı
sı boşaltılıp pH'sı ve miktarı tayin edilerek sıvı mideye geri gönderi-
lir. Belirli kısa bir kontrol perio~
dundan sonra antasit p:r:eparat uy-
gulanır ve zamanın ~onksiyonu
olarak pH değişimi gözlenir.
Bu yöntemin uygulanabilmesi için anestezi ve özel bir elektrot
gerektiğinden Fordtran ve ark.
(37) tarafından değiştirilmiştir. Bu yöntemde antasit preparat uygu-
landıktan belirli süreler sonra mi- de sıvısı bir mide tüpü vasıtası ile
dışarı alınıp ve pH ölçülmüştür.
In Vitro Yöntemleri : Bu yöntemler üç grup altında toplana- bilir: Statik, dinamik ve pH stat yöntemleri.
Statik Yöntem, İçinde be.
lirli m:ilctarda (bir doz) antasit preparat bulunan behere yine be-.
lirli miktarda su ve asit konulur.
Bu karışımın pH'sı 3.5 oluncaya kadar sodyum hidroksit çözeltisi ile geri
sodyum edilen
titre edilir ve harcanan hidroksit miktarı ilave hidroklorik asit miktarın-
dan çıkarılıp, mEq olarak asit nöt- ralizasyon kapasitesi bulunur (56).
Bu yöntem USP XX'ye de girmiş
tir (57). Nötralizasyon kapasitesi
zamanın fonknsiyonu olarak ince-
lenmediği ve sonuçlar çoğu kez teorik değerlerden farklı olduğun
dan, yöntem tenlrit edilmektedir (58,59).
Dinamik Yöntem : Bu yön- temin gelişmesinde ilk adım Flex- ner ve ark. (52,53) tarafından atıl-ı mıştır. Araştırıcılar in vivo ve in vitro olarak pH'nın devamlı ölçü-
lebileceği bir sistem geliştirmişler m
dir. Rossett ve Flexner (55) ve ça-
lışmalardan yararlanarak antasit
preparatların fasit kapasitelerini tayin
nötralizasyon edebilmek için dinamik yöntemi ortaya at.
mışlardır. Bu yöntemde bir .)leher içine, hiperasiditesi olan hastanın
aç karnına mide koşullarını (pH
ı.4) yansıtmak için 30 cc 0.1 N hid- roklorik asit ve 70 cc distile su konulW". Bu çözelti bir lastik hor- tum ile pH metreye pompalanıp devamlı olarak pH ölçülür. Anta- sit su ile 100 ml'ye seyreltilip or- tama ilave edilir ve midenin asit
salgılanmasını yansıtması için 120 cc/saat hız ile o.ı N hidroklorik asit geçirilirken
Wf
değişimi kont- rol edilir.Bu yöntem daha sonra çok sa-
yıda araştırıcı tarafından değişti
rilip kullanılmıştır. Bunlardan en populeri Rossett ve Rice (60) yön.
temidir. Bu yöntemde pH metrenin
elektrotları beher içine sokulmuş
ve behere antasit konulduktan sonra 240 cc/saat hız ile 0.1 N hid- roklorik asit ilave edilerek pH
değişimi kontrol edilmiştir. Yön- tem daha sonraları ufak değişik·
liklerle çok sayıda araştırıcı tara·
fından kullanıimıştır (59,61).
Rossett ve Flexner {55) yönte·
minin diğer bir değişikliği John~
son ve ark. {62) tarafından gerçek-
leştirilmiş daha sonraları yöntem Schlief (63) tarafından kullanıl
mıştır. BP 1980'de de alurninyum hidroksitin asit nötralizasyon ka- pasitesini tayin için bir dinamik yöntem kayıtlıdır (64).
pH Stat Yöntemi : Bu yönA
tem ilk olarak Brody ve Bachrach { 65) tarafından geliştirilmiştir.
Yöntemin esası, sistemin sabit pH değerinde tutulması için ilave- si gerekli asit miktarının ölçülme- sine d_ayanır. Bu amaçla bir beher içine su veya su-hidroklorik asit
karışımı konur, bu karışıma anta- sit preparat ilave edilip, belirli
hızla karıştırılırken, belirli süre- lerde hidroklorik asit ilave edile- rek pH'nın sabit değerde kalması sağlanır. Bu süreler arasında asit ilave edilmeksizin pH'nın sabit
kaldığı noktaya (pH stat noktası)
kadar titrasyona devam edilir ve zamana karşı harcanan 0.1 N hid- roklorik asit miktarı, grafiklenir.
pH 3'de pepsinin aktivitesin- deki kayıPı minimum olduğundan
ve in vivo koşullar ile korelasyon
sağlanabileceğinden araştırıcıların
büyük çoğunluğu titrasyonun bitim
noktasının 3 olması gerektiğini sa- vunur {37,66,67). Ancak titrasyo- hun bitim noktasının pH 2.5 veya 3.5 olması gerektiğini savunan
araştırıcılar da vardır (59,67).
Yöntem daha sonraları çeşitli araştırıcılar tarafından otoma.ti- ze edilmiş ve yine çeşitli. araştırı~
'cılar tarafından titrasyon üzerin- de karıştırma hızının, asit ilAve
hızının (37,66,67), ortamın (37) ve
kullanılan asitin normalitesinin (55) etkileri incelenmiştir. Genel
kanı karıştırma hızının 60 rpm, asit ilavesinin ilk saat için 5 daki- kada bir, ı. saatten sonra her 10 dakikada bir olması, ortam olarak ..
su ve titrasyonda o.ı N hidroklo-
rik asit kullanılmasının uygUn
olacağıdır (37 ,59,67).
{Geliş Tarihi : 12.3-1984)
KAYNAKLAR
1. Kayaalp·, O., Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji, 2. Baskı, Nüve Mabaası, Anka- ra, 1983, s. 2455-2468.
2. Langman, M.J.S., «Gastric Ul- cer; Natura! History Treatment • ., Aust. NZ J.
6 SuppJ. 1, 22-25, 1976.
and Med.
3. Bays, D-E. ve Stables, R., nRe- cent Developments in tlıe
Use of H2 -antagonists to Treat Peptic Ulcer», Pharm.
Int., 4, 199-201 1983.
4. Eichorn, J .. H., Salzman, E.W.
ve W., Cyclic Gmp Response In vivo to Cholinergic Stimu- lation of Gastric Mucosa», Nature, 248, 238-239, 1974.
5. Walsh, J.H. ve Grossman, M.
I., «Gastrin», N. Engl. J. Med., 292, 1324-1334, 1975.
6. McGuigan, J.E., ıcOn the Dist- ribution and Release of gast- rlnn, GastroenteroJogy, 64, 497- 501, 1973
7. Stren, D.H. ve Walsh, J.H.
"Gastrin Release in Postopera- tive Ulcer Patients: Evidence for Release of Duodenal Gast- rinn, Gastroenterology, 64, 363, 369, 1973.
8. Black, J.W., Duncan, W.A. ve Duranf. C.J., uDefinition and antagonism of histamine H2 -
Receptors», Nature, 236, 385- 39011 1972.
9. Konturek, S.J., Biernet, J ve Olesky, J., <(Effect of Metia- mide, a histamine H2 - Recep- tor Antagonist on Gastric Res- ponse to histamine Pentogast- rin, Insulin and Pepton Meal i!l Mı:uı», Anı. J. Dig., Dis., 19, 609,'.-616, 1974.
10. Marks, ı.N., .. current Therapy in Peptic Ulcer,,, Drugs, 20,
11.
12.
283-299, 1980.
Morrissey, J.F. ve Barreras, R.F., ~<Antacid Therapyn, N.
Eng!. J. Med., 290, 550-554, 1974.
Fordtran, J.s .. cıAcid Re- bound», N. Engl. J. Med., 279, 900-905, 1968-
13. Piper, D.W. ve Fenton, B.H.,
«Antacid Therapy off Peptic Ulcer ı., An Evaluation of Antacids in Vitro», Gut., 5, 506, 1964.
14. Piper, D.W. ve Fenton, B.H ..
cıAdsorption of Pepsin", Am.
J. Dig. Dis., 6, 134-141, 1961.
ıs. Kuruvilla, J.T., «Antipeptic Activity of Antacids», Gut, 12, 897-898, 1971.
16. Monissey, J.F., Handa, T., Tanaka, Y. ve G., .. Gastric-Mu cosal Coating and Gastric Emptying time of Antacidsıı,
Arch. Intern. Med., 119; 510- 517, 1957.
17. Dili, J.E., uAntacid Therapy and The .Gastric Mucosal Bar- rier», Gastroenterology, 62, 697, 1972.
18. Rimer, D.G. ve Frenkland, M., .. sodium Content of Antacids», J. Anı. Med. Assoc., 173, 995- 998, 1960-
19. Riley, C.J., «Chronic Milk-Al- kali Syndrome Associated
\.vith Pro:onged Excessive In- take of «Moorlanct • ., Tabletsn, Practitioner, 205, 657-660, 1970.
20. Piper, D.W. ve I-Ieap, 'f.R.,
"Medical Management of Pep- tic Ulcer with Reference to Anti-Ulcer Agents in Other Gastrolntestinal Diseases '', Drugs, 3, 366-403, 1972.
21. Green, F.W., Norton, R.A. ve Kaplan, M.M., ııPharmacology and Clinical Use of Antacids».
Am. J. Hosp. Phann., 32, 425·
429, 1975.
22. The Merek Index, g, baskı.
Merek and Co., Rahway 1976, s. 3166-
23. Stiel, J., Mitchell, C.A-, Radc- liff, F.J. ve Piper, D.W., .Hy- percalcemia in Patients with Peptic Ulceration Receiving Large Doses of Calcium Carbo- nate», Gastroenterology, 53, 900-904, 1967.
24. Mc Milh1n, D.E. ve Freeman, R.B., ııThe Milk Alkali Syndro~
me. A Study of the Acute Di- sorder with Comments on the Chronic Condition», M edicine, 44, 485-502, 1965-
25. Barreras, R.F., «Calcium and Gastric Secretionıı, Gastroenm terology, 64, 116~-1184, 1973.
26. Reeder, D.D., Jackson, B.M., Ban, J., Clendinnen, B.G., Da-
vidson, W.D. ve Thompson, J.
C,, .. ınfluence of Hypercalce- mia on Gastric Secretion and Serum Gastrin Concentrations in Man,,, Ann. Surg., 172, 540-
546, 1970.
27. Barreras, R.F., «Acid Secre- tion After Calcium Carbonate
in Patients with Duodenal Ul- cer», N. Engl. J. Med., 282, 1402-
1405, 1970.
28. Hem, S.L., .. Physicochemical Properties off Antacids», J.
Chem. Educ., 52, 383-385, 1975.
29. Parsons,
v.,
Davies, C., Coode, C., Ogg, C ve Siddiqui, J., uAluminium in Bone from Pa- tients with Renal Failuren, Br.Med. J., 4, 273-275, 1971.
30. Alfray, A.C. LeGendre, G.R. ve Kaehny, W.D., uThe Dialysis Encephalopaty Syndrome, Pos-
sible Aluminium Intoxicationn, N. Engl. J. Med., 294, 1984-1988, 1976.
31. Dent, C.E. ve Winter,
s.c.,
ı•Osteomalacia Due to Phosp- hate Depletion from Excessive Aluminium Hydroxide Inges- tion», Br. Med. J., ı, 551.-552,
1974.
32. Hurwitz, A Robinson, R.G., Vats, T.S, Whittier, F.C. ve Herrin, F., uEffect off Antacids on Gastric Emptying», Gast- roenterology, 71, 268-273, 1976.
33. Clain, J.E., Malagelada, J.R., Chadwick, V.S. ve tlofmrınn,
A.F., «Binding Properties In Vitro of Antacids for Conjuga- ted Bile Acidsn, Gastroente·
rology, 73, 556-550, 1977.
34. Garnett, W.R., Aı1tacids: Hand- book of J\Jonprescription Drugs, 6. baskı, American Pharma- ceutical Association, Washing-
ton D.C. 1979, s. 1-18.
35. Goodwin, F.J. ve Vince, F.P.,
"IIypermagnesaemic Encepho- lo_pathy Due to Antacid Inges_
tion Occuring During Dialysis Treatmentn, Br. J. Urol., 42, 586-589, 1970.
36. Langergren, C., .. Development of Silica Calculi After Oral Administration of Magnesium Trisilicaten, J. Urol., 87, 994- 996, 1962.
37. Fordtran, J.S., Mora,vski, S.G.
ve Richardson, C.T., nln Vivo and In Vitro Evaluation of Li- quid Antacids», N, AngJ. J, Med., 288, 923-928, 1973.
38. Fed. Regist. 39, 19862-19877, (1974).
39. Pontes, J.F., Riihards, D.J. ve Sartoretto, J.N., «Double-Blind Comparison of an Oxethazaine.
Antacid Combination (oxaine M) Against the Antacid Alone (Aludrox) in the Treatment of Duodenal Ulcer Pain)>, Curr.
Ther. Res. Clin. Exp. 18, 315- 323, 1975.
40. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16. baskı, Mack Pub- lishing Comp. 1980, s. 736.
41. Brogden1 R.N., Pinder, R.M ..
Sawyer, P.R., Speight, T.M. ve Avery, G.S., ı•Tri-Potassium
Dicitrato Bismuthate: A Re- port of its Pharmacological
Properties and Therapeutic Efficacy in Peptic Ulcern, Drugs., 12, 401-411, 1976.
42. Potyk, D., ı<Intestinal Öbstruc- tion from Impacted Antacid
Tablets,ı, N. EngL J. Med., 283, 134-135, 1970.
43. Piper, :O.\V. ve Fenton, B.H., Antiacid Therapy of Peptic Ul- cer. Fart II. An Evaluation of Antacids In Vitron, Gut, 5, 58.5-
589, 1964.
44. Packman, E.W. ve Gennaro, A.R., «ln Vitro Comparison of Acid-Consnming Capacity and Duration of Action of Anta- cids», Am. J. Pharm., 145, 162- 164, 1973.
45. Langman, M.J.S., uDnıgs in the Treatment of Gastric and Duodenal Ulcer», Drugs., 14,
105· 115, 1977.
46. Peterson, W.L., Sturdevant, R.
A.L., Frank, H.D., Richardson, C.T., Isenberg, J.T., Elashoff, J.D., Sones, J.Q., Gross, R.A., McCallum, R.W. ve Fordtran, J.S., 1<Healing of Duodenal UL cer with an Antacid Regimenı.,
N. Engl. J. Med. 297, 341·345, 1977.
47. Hollander, D. ve Harlan, J., Antacids vs. placebos in peptic ulcer therapy. A Controlled Double-blind Investigation», J, Am. Med. Assoc, 226, 1181- 1185, 1973.
48. Fordtran, J.S. ve Wash, J.H.
ııGastric Acid Secretion ·Rate and Buffer Content of the Stomach After Eating: Results
in Normal Subjects and in Pa- tionts with Duedonal Ulcer», J.
Clin. Invest., 52, 645-657, 1973.
49. Hurwitz, A., uAntacid Therapy and Drug Kinetics», Clin, Phannacokinet., 2, 269-280, 1977.
50. Khalil, S. ve Moustafa, M., .. The In Vitro Adsorption of Some Drugs on Antacidsn, Pharma- zie, 28, 116-118, 1973.
51. Gibaldi, M., Gnındhofer, B., ve Levy, G., uEffect of Anta-
cids on pH of Urine», Clin.
Phannacol. Ther., 16, 520-525, 1974.
52. Flexner, J., Kniazuk, M. ve Ny_
boer, J., «Method for Con- tinous Recording of Gastric pH in Situn, Science, XC, 239, 240, 1939.
53. Flexher, J. ve Kniazuk, M., »A method .for the Continous Re-
cording of Gastric pH in Situ.
II. Experimental Detail», Am.
J, Digest. Dis., 7,, 138-140 1940.
54. Flexner, J. ve Kniazuk, M.,
«A Method for the Continous Recording of Gastric pH in Situ III. Evaluation of the Ef- ficiency of certain Antacids,
Anı. J. Digest. Diss., a, 45-47, 1941.
55. Rosset, N.E. ve Flexner, J.A., Method for the Continous Re- cording of Gastric pH in Situ», Ann. Int. Med., 18, 193·20o, 1943.
56. Hammarlund, E.R. ve Rising.
L.W., uA Further Study of the Comparative Buffering Capa·
cities of Various Commercially
Available Gastric Antacids", J. Aın. Phann. Assoc.1 41, 295- 298, 1952.
57. The United States Pharmaco- peia, 20. baskı.1 Mack Publis- hing Co., Easton, Pı\., 1980, S.
992-993.
ss. Barry, R.E. ve Ford J., .. Sodium Content and Neutralising Ca- pacity of Some Commonly Used Antacidsn, Br. J. Med., 1, 413, 1978.
59. Brovvn, J.M., Burton J.S., Gil- mour, WJ. ve Leary, J.R.,
«Automated Methods for Exa- mining the Neutralizing Ac- tivity of Liquid Antacid Pre- paration.s», Pharm. Technol., 7. 62-68, 1983.
60. Rosset, N.E. ve Rice, M.L., uAn in Vitro Evaluation of !he Efficancy of the More Fre-
quently Used Antacids with Particular Attention to Tab.
lets», Gastroenterology, 26, 490 495, 1954.
61. Önay· - Başaran, S., Şınnu, M., Temizer, A., kot, s ve Hıncal, A.A., uin Vitro Evaluation of
Vaıious Commercially Avai- lable Antacids». 2nd European
Congress of Biopharmaceutics and Pharınacokcnetis, Sala- manca, 1984.
62. Johnson, E.H. ve D:ıncan, J.
«'fhe Chemical Testing of An-
tacidsı>, J. Pharm. Pharmacoı., 18, 251-258, 1945.
63. Schlieff, R.H., «An Approach to Antacid Evaluation .. , J.
Am. Pharm. Assoc., Sci. Ed., 46, 179-183, 1957.
64. The British Pharmacopeia 1980. H·ar Majesty's Stationery Office, Landon. Voı. 2., 1980, s. 370.
65. Broady, M. ıve Bachrach. W.H.
"Review-Antacids», Aın. J. Digest.
Dis., 4, 435·460, 1959.
66. Steinberg W.H., Hutchins. H.
H., Pick, P.G. ve Lazar1 C.S.,
"Automated Technique far De- termining Dissolution and Reaction Rate of Anta.cid», I., J. Pharm. Sci., 54, 625-633, 1965.
67. Kerk ... lıof, N.J., Vanderlaan, R.
K., White, J.L. ve Hem, S.L., .. pH-stat Titration of Alumi- num Hydroxide Geln, J. Pharm.
Sci., 66, 1528-1533, 1977.