DR. KUTAY BİBEROĞLUFİZYOPATOLOJİ VE TANIPCOS Sempozyumu, 27/28. 02. 2010, EÜTF, Kayseri

DR. KUTAY BİBEROĞLU FİZYOPATOLOJİ VE TANI PCOS Sempozyumu, 27/28. 02. 2010, EÜTF, Kayseri

Fenotip : folikülogenez “anovülasyon” ;

steroidogenez“HA & tek başına E”;

metabolizma “tip II DM riski (%8)”defektleri

 Adinopektin * &  proinflamatuarbelirteç (IL-6, TNF, CRP, nötrofil)  android obesite (%30-75),

viseralyağ artışı, endotel disfonksiyonu& İR - Hİ (%25 -30

< 30 yaş), metabolik sendrom CVD

Dislipidemi, CAD, HT, CVA, End. hiperplazi / Ca.

* Adinopektin  & IL-6  = HDL  & LDL / Hİ 

Polikistik Over Sendromu

• Genelde 2°, üreme çağında veya anovülatuar infertillerde 1° en sık endokrinopati

4

4

[Cushing, akromegali, PRL, tiroid disf., iatrojenik (T, danazol, OCP, glükokort.)]

Klinik / Biyokimyasal Hiperandrojenizm

•

T  / hirsütizm, sebore, ± akne*, alopezi

•

PCOS

/ idiopatik

/ HAIR-AN

/ CAH

/ tümör



sT ( tT ≈ N) – over



A -

& over



DHEA(S) – adrenal  A  T



5 α redüktaz aktivitesi 

T  DHT  3 α / β A diol G

o

Sekresyon, metabolizma, klerens, periferikdönü şüm, SHBG

* %15-20 PCOS olgusunda, T değil özellikle DHEAS 

 Spektrum, semptomlar kompleksi…

 IUGR, hızlı kilo alımı, yağlı karın ^{(4 yaş),} erken pubarş

(<8 yaş /  DHEA /  nötrofil), Hİ, erken menarş, dislipidemi, disadipositokinemi ( adiponektin), PCOS

 Perinatal programlanma ; genetik risk (19. Kr. insülin R bölgesi) psikososyal & davranışsal “farklılık”lar

 Akantozis nigrikans, akrokordon

 Uyku apnesi

 Non-alkolik yağlı karaciğer hastalığı

[T  viseral adiposit lipoliz   portal (& sist.) non esterifiye FA]

Polikistik Over Sendromu

Erken prenatal androjenik etki – PCOS tetikleyicisi

• Prenatal androjen kaynağı? - fetal programlama (GTH fazlalığı), maternal hiperandrojenizm (fibrillin-3 gen

polimorfizmi, uzun SHBG (TAAAA) allel) veya plasental yetmezlik, steroid biyosentez disregülasyonu

Kim JJ et al. Fertil Steril 2008; 90:2318–2323 Xita N et al. Hum Reprod 2008; 23:693–698

Demissie M et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2008; 295:262–268

• Obesite   PCOS fenotipi

Steckler TL et al. Endocr 150: 1456–1465, 2009

• T  fonksiyonel hiperandrojenizm, PCO,  LH, insülin rezistansı & anovulatuar infertilite

 adrenokortikal enzimler, pankreatik-beta hücre kütlesi, bazal GnRH atım jeneratör aktivitesi

Abbot DH, Bird IM. Rev Endocr Metab Disord 2009; 10:33–42

Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

Hiperinsülinizm - İnsülin Rezistansı

•Postnatal androjen fazlalığı

Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

•Mitojen aktive protein kinaz aktivitesinde (MAPK) kalıtımsal mutasyon  insülin reseptörü (İnR) & İnR sübstrat 1’de tirosin yerine serin fosforilasyonu

McAllister JM. Trends Endocrinol Metab 2006;17:65–71

•İnsülin CYP 450 17  Ovaryen HA

 (ACTH) adrenal HA

 SHBG   serb.T

 IGFBP-I 

•İR  Hİ  IGF-1  T interna  (LH) ovarian HA

Bremer AA, Miller WL. Fertil Steril 2008; 89:1039–1048 Diamanti-Kandarakis E. J Steroid Biochem and Molecular Biol 2008;109:242–246

Asagami T et al. Metabolism 2008; 57:1355–1360

Hiperandrojenizm nedenleri

• Multifaktoryel over >> adrenal > adipoz

• Mikrosomal P450c17  17, 20-liyaz aktivitesi

• T. İnterna (PCOS vs non PCOS)  A⁴20X (P & 17 OH P) 

• Hİ,  LH,  LH/hCG over cevabı   Androjen (A)

Wickenheisser JK et al. Trends in Endocr Metab 2006;17: 63–69

• Opioid (AGnRh “feedback” supresyonu )

• Naltrexone  opioid   GnRh   LH & T 

• FSH  Granüloza / Teka parakrin etki  A 

Moret M et al. Neuroendocrinology 2009; 89:131–139.

Hendriks ML et al. Reprod Biomed Online 2008; 16:765–771 Moran C et al. Fertil Steril 2008; 90:2310–2317.

Ahmed MI et al. Hum Reprod 2008; 23:2564–2569.

Wachs DS et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:1827–1833.

Ovaryen Patofizyoloji

• Prenatal / postnatal androjen etkisi

  adipozite & erişkinlikte PCOS fenotipi

• Çok sayıda antral folikül & teka hücresi

 17 hidroksilaz, 17-20 liyaz aktivite artışı  HA

• Ekzojen ve endojen faktörler

 FSH, LH, insülin, AMH & adipokinler [resistin, visfatin,

adiponektin, leptin, TNF-a, IL-6, monosit kemoatraktan protein-1, retinol-bağlayıcı protein 4] vb.

• PCOS adipositleri

• Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 

Rosenbaum D et al. Am. J. Physiol 1993; 264: E197–202

  glikojen sentaz kinaz-3 tirosin fosforilasyonu   P450c17 aktivitesi  androjen sentezi

Polikistik Over Morfolojisi

 Fertil, nonhirsüt (NH):%20-30 PCO (>35 %7.8)

Gilling-Smith C et al.1994; J Clin Endocrinol Metab 79:1158–65

• 34 vs 44 yaş = PCO - Sağlıklı %6 vs %2 ; Metabolik send.

%10 vs %5

Korhonen S et al. Fertil Steril 2003;79:1327–1334

 Primordial  primer ve erken antral folikül 

  A   GTH bağımsız folikül gelişmesi

  A   Gr. hc. FSH R sayısı &  FSH cevabı

 

AMH

 Erken antral folikül  atrezi 

  anti-apoptotik faktörler (insulin & BCL-2)

  apopitotik factörler (BCL-1)

Homburg R. Hum Reprod 2009;24(7) 1548–1555

GDF 9 = “growth differentiating factor-9”

PCOS – Genetik geçiş

• Çok sayıda aday gen, farklı klinik tablo ve tanı kriterleri

• Kr. 19p13.2* insülin reseptör geni

Urbanec M. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:103–111

• CYP11a gen polimorfizm ^{ PCOS}

Sam S et al. Diabetes Care 2008; 31:1237–1241

• Heterojen fenotip - erkek fenotipi ? ; hormon Rx / yaşlanmayla değişebilen fenotip

Goodarzi MO et al. Am J Obstet Gynecol 2007; 196:398.e1–398.e6.

Billargeon JP et al. Diabetologia 2007; 50:2424–2432.

Franks S et al. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93:3396–3402

• PCOS ≈ ^{% 40} anne & kız kardeşleri PCOS (½ klasik, ½ ovülatuar)

Kent SC et al. J Clin Endocinol Metab 2008; 93:1662–1669

• PCOS ve fertil non-PCOS - aile büyüklükleri farksız

Goodarzi M. Semin Reprod Med 2008; 26:5–13

Nam MM, Strauss JF. Clin Obstet Gynecol 2007; 50:188–204 Unluturk U et al. PPAR Res 2007; 2007:1–23

*fibrillin 3 – transforming growth faktör beta ailesinden = follikülogenezde etkili

Obesite

İnsülin reseptör sinyal bozukluğu

İnsülin* 

Serbest E²  LH *

FSH 

Serbest T 

A ⁴ 

SHBG 

Atrezi

Teka (IGF-I)

Endometrial kanser

T T 

E ¹ 

Hirsutism IGFBP-I 

*Steroidogenez, p 450 C 17, LH R, IGF 1 R  Aromataz, IGFBP-1 yapımı, SHBG yapımı 

İnsülin R - tyrosin yerine serin fosforilasyonu

Ob vs non Ob PCOS – 65 vs 20%

Adiposit glükoz transportu aracı Glut 4 

PCOS - NIH 1990

1. Kl. ± biyokim. hiperandrojenizm (HA) 2. Kronik anovülasyon (AN)*

3. Aşağıdaki tanıların ekartasyonu

Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)

Hiperprolaktinemi

Tiroid disfonksiyonu

Non-klasik adrenal enzim defektleri

Androjenik tümörler, eksojen androjenler

Cushing’s sendromu

* amenore %30-40 ; oligoamenore %85-90  PCOS

Prevalans : %6.5-6.8

Rotterdam 2003 “consensus”

• En az ikisi [ Kl. / Biyo. hiperandrojenizm (HA) ; Kr. Oligo/anovülasyon ; PCO* ]

 1. Kl. ± Biyo. HA & Kr. Oligo/anovülasyon ± PCO

 KLASİK PCOS

 2. Kl. ± Biyo. HA & PCO & Ovülasyon

 OVÜLATUAR PCOS ( gizli PCOS )

 3. Kr. Oligo/anovülasyon & PCO – Kl. ± Biyo. HA yok

 NON-HİPERANDROJENİK PCOS ????????

≥ 12, 2-9 mm. fol. ; ≥ 10 ml.

Fertil Steril 2004;81:19–25 ; Hum Reprod 2004;19:41–7

 2 yeni fenotip

Prevalans : 11.9-17.8

PCOS ekartasyonu

• Fonksiyonel hipotalamik amenore (FHA)

 3. Kr. oligo-anovülasyon & PCO & HA 

 FHA : ≥ 6 ay amenore + N (LH, FSH, TSH, PRL & Androjen)

 Oligo - anovülasyon : ≤ %83 PCO

• Hiperprolaktinemi

 (PCOS - % 5-30)

• Tiroid disfonksiyonu

 (PCOS ve endometriosis olgularında özellikle SCH araştırılmalı)

• Non-klasik adrenal enzim defektleri

 (%1-8 ; HA, H, PCO, kr. OA, IR + ; aynı kısa/uzun dönem komplik.)

• Androjenik tümörler, eksojen androjenler

 % 0.2; tT>150-200 ng/dL ; DHEAS >600-700 μg/dL

• Cushing’s sendromu

 HA’lerin <%1’i, özgün tablo 24 st idrar kortizol 10-90 Gece pl. Kortizol <15 mcg/dl

“Androgen Excess Society (AES)”2006

• 1-Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenemi

• 2-Ovulatuar disfonksiyon (oligo / anovulasyon) ve/veya PKO görüntüsü

 PKO & OA fenotipi ayrı bir grupta incelenmelidir

Prevalans : %10.2-12

NE KADAR ÇOK FENOTİP…

O KADAR ÇOK TANI TESTİ…

Non-klasik Konjenital Adrenal Hiperplazi

• Klinik / biyokimyasal hiperandrojenizm 

• Hirsütizm 

• Kronik anovülasyon 

• Polikistik overler 

• İnsülin rezistansı 

Pall M et al.(2005)Hum Rep. 84(suppl 1) s422

 PCOS ile aynı kısa / uzun dönem komplikasyonlar ?

 Aynı spektrum ?

 PCOS spektrumunda abartılı genişleme…

Rott-PCOS (1.5 X) > NIH-PCOS





 Klasik PCOS sıklığı : 6-8%  ??

Broekmans FJ (2006) BJOG 113:1210–17

Hangi testler yapılsın?

• A. FSH, LH, estradiol, 17-OH projesteron

• B. DHEAS, testosteron

• C. TSH, PRL

• D. Vajinal ultrason

• E. Hepsi √

FSH & LH & 17 OH P

GnRH atım sıklığı   LH/FSH  (1.5)

 Klasik PCOS - 34% ; Ovülatuar PCOS - 10%

 İdiopatik HA - 20%

Carmina E. Fertil Steril 2006;85:1582–5

• Non-obes PCO – LH > obes PCO

• Hİ  LH  ; Kilo kaybı  LH 

• Sık örnekleme & BMI ile düzeltme %90 LH

Taylor A.(2006) Fertil Steril 86(Suppl 1):S12

LOCAH –

 pre-ov. <200 (N) ; 200-800 (?) ; >800ng/dL (AN)

HYPOTİROİDİ SHBG

FreeA FreeE

TRH  ^Dopamin GnRH 

PRL, TSH, LH 

Oligomenore : 23 vs 8 % ; Amenore : 12 vs 0 %

Arojoki M et al. Gyn Endoc 2000:14:127–31; Bjoro T et al. Eur J Endocr 2000: 143; 639–47 Krassas GE et al. Clin Endocr 1999: 50;655–59 ; Joshi J.V et al. J Postgrad Med 1993: 39; 137–41

AITD & İnfertilite*

RR = 2·1 (1·7– 2·6)

44 vs. 9%

26·9 vs. 8.3 %

Poppe K et al.Clin Endoc 2007: 66;309–21

 Klasik PCOS >>> ^ Ovülatuar PCOS >  idiopatik HA

• tT vs. sT vs. FAİ (<5)

[ total T ^{(nmol / L)} / SHBG ^{(nmol / L)} ] x 100

• tT & sT – güvenirsiz *

• Yeni in-vitro “bioassay”ler

Roy P et al. Hum Reprod Update 2008; 14:73–82

• Yüksek duyarlı PSA ölçümü

Vural B et al. Obstet Gynaecol Res 2007; 33:166–173

*T vs E2 - A halkasında 1 çift bağ & C 18’de 1 metil grubu farklı

Androjenler

Androjenler

 DHEA-S yaş düzeltilince 20-25% 

Kumar A et al.(2005) Clin Endocrinol 62:644 –9

• Yaş (> 30 ) & ırk (siyah )

Winters, S.J et al (2000) Fertil Steril 73; 724–29

• BMI – DHEA (S) ilişkisi ? ( -* / +** )

*Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

**Barrett-Connor E et al., (1996) J Clin Endoc Metab, 81, 59–64

• HI - adrenal androjen ilişkisi ? ( -* / +** )

*Kauffman RP(2006) Fertil Steril 85:1010–6

**Ashim K et al. (2005) Clin Endocrinol 62 (6); 644-49

Nisenblat V, Norman RJ. Curr Opin Endocr, Diab & Obes. 2009, 16:224–231

Vajinal Ultrason

 Kronik anovülasyon – endometrium morfolojisi

 Polikistik Over Morfolojisi – R^o multikistik / multifoliküler over

• *En az 1 overde 2-9 mm ≥ 12 folikül / over & ekodens stroma ± [≥ 10 mL*(0.523 x 3 boyut)]

• PCOS olguları >%80, anovülasyon 57%, amenore 26%

*R^o COC, CL, >10 mm fol, kist, asimetri * > 7–7. 5 cm³ Carmina E. Fertil Steril 2005

• Açlık insülini 10-20 µIU/ml

• AKŞ / insülin < 4.5

• glükoz (2 st. post 75 gm.)

 N < 140, AN 140-199, NIDDM ^{(tip II)} ≥ 200mg/dL

• insülin (1 & 2 st. post 75 gm.)

 > 80-100 (Hİ), >300 µIU/ml (ağır Hİ & İR)

Hİ – İR Tanısı

HOMA-IR : (İdeal normal-kilolu <35 yaş HOMA-IR: ≤1.0 mol µU/L2)

[mmol/L glukoz(mg/dL x 0.05551)xµU/mL insulin]/22.5 veya

[mg/dL glükoz x µU/mL insulin] / 405 (homa.calculator@dtu.ox.ac.uk/favicon.ico)

Quantitative Insulin Sensitivity Check Index – HOMA-IR’in log değişimi (QUICKI) 1 / [ log (İnsülin 0 µU/mL)* + log (Glükoz 0 mg/dL)**]

Normal- insülin : 12 mU/mL;Glükoz / insülin : 6.4; HOMA : <3.90mol mU/L2 ; QUICKI : 0.332 PCOS / BMI >28 – IR tanısı %76.7, %95.3, %95.3

Carmina E & Lobo RA (2004) Fertil Steril 82:661

İnsülin Rezistans Sendromu

• Risk faktörleri

 CVD, HT, NAFLD, AN, PCOS

 Tip 2 DM, CVD, HT aile öyküsü

 Gest. DM, glükoz intolerans öyküsü

 Sedanter yaşam tarzı

 BMI > 25 kg/m²

 Obes PCOS - 65% ; zayıf PCOS - 20%

 Yaş > 40

ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

• Normoinsülinemik obes PCOS vs non-PCOS = CVD riski farksız

Brinkworth GD et al.(2006) BJOG 113:1308–14

İnsülin Rezistans Sendromu

• IRS tanımı ( ≥ 2 +)

 1. TG > 150 mg/dL

 2. HDL* < 50 mg/dL

 3. KB > 130/85 mm Hg

 4. Açlık 110-125 mg/dL Post-glük.120 dak. 140-200 mg/dL

ACE position statement. Endocr Pract 2003:9(No.3)

Metab. Sendr.* (≥ 3 +)

 1. TG

 2. HDL

 3. Bel > 88 cm.

Bel / kalça > 0.8

 4. AKŞ > 110 mg/dL

 5. KB > 130 / 85 mm Hg

*PCOS vs GENEL(eşit BMI) : 45% vs. 6% (20-29 yaş) ; 53% vs.14% (30-39 yaş) Majör prediktör : s.T & SHBG

Essah P&Nestler JE (2006)Fert Ster 86(Supl 1):S18–19

2003 Rotterdam FertSter 2004;81:19-25

*T. kol. / HDL<3.5