A
All››nndd››¤¤›› TTaarriihh:: 09.03.2004 KKaabbuull TTaarriihhii:: 10.05.2004 Y
Yaazz››flflmmaa AAddrreessii:: Doç. Dr. P›nar Yüksel Baflak, Yayla Mah. ‹smetpafla Cad. No: 1 Köfle Apt. K:1 32100 Isparta
Kutanöz Vaskülitte Antikardiolipin Antikorlar ve
Tromboz E¤iliminin Araflt›r›lmas›
P›nar Yüksel Baflak*, Ali Adilo¤lu**, Ça¤nur Özcanl›*,
Rabia Can**, Vahide Baysal Akkaya**
* Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dal› ** Süleyman Demirel Üniversitesi T›p Fakültesi Mikrobiyoloji Anabilim Dal› Özet
Amaç: Vaskülitlerde damar duvar›ndaki endotel hücre aktivasyonu ve inflamasyon ile birlikte antikardiolipin antikorlar›n (ACA) trombus geliflimini kolaylaflt›rabilece¤i bildirilmifltir. Bu durum, vaskülit patogenezi, seyri ve do¤ru tedavi seçeneklerinin belirlenmesinde önem tafl›maktad›r. Çal›flmam›zda kutanöz vaskülitli hastalar-da klinik ve laboratuvar aç›hastalar-dan tromboza e¤ilimin belirlenmesi amaçlanm›flt›r.
Gereç ve Yöntem: Çal›flmaya klinik ve histopatolojik bulgularla kutanöz lökositoklastik vaskülit tan›s› alan 18 hasta ile 18 sa¤l›kl› kontrol al›nd›. Hasta grubu vaskülit etyolojisi aç›s›ndan araflt›r›ld›¤› gibi serumda protein C, protein S, antitrombin III düzeyleri, protrombin zaman›, parsiyel tromboplastin zaman›, kanama ve p›ht›laflma za-manlar› de¤erlendirildi. Hasta ve kontrol grubu serum ACA IgM ve IgG pozitifli¤i aç›s›ndan karfl›laflt›r›ld›. Bulgular: Hasta grubunda klinik ve laboratuvar bulgular› aç›s›ndan sistemik tutulum varl›¤›na rastlanmazken trombotik risk faktörleri de normal olarak de¤erlendirildi. ACA IgG, iki olguda orta derecede yüksek olup kon-trol grubunda negatif bulunurken ACA IgM olgular›n tümünde negatif idi. Hasta ve konkon-trol grubu aras›nda serum ACA IgG pozitifli¤i aç›s›ndan fark saptanmad› (p=0.486, Fischer’in exact testi).
Sonuç: Sistemik tutuluma ait bulgu yoksa kutanöz vaskülitin tromboza e¤ilim ve ACA pozitifli¤i aç›s›ndan risk tafl›mad›¤› sonucuna var›ld›.
Anahtar Kelimeler: Kutanöz nekrotizan vaskülit, antikardiolipin antikorlar
Baflak PY, Adilo¤lu A, Özcanl› Ç, Can R, Akkaya VB. Kutanöz vaskülitte antikardiolipin antikorlar ve tromboz e¤iliminin araflt›r›lmas›. TÜRKDERM 2004; 38: 185-190.
Summary
Aim: Endothelial cell activation and inflammation in the vessel wall along with anticardiolipin anticores (ACA) were reported to facilitate thrombus formation in vasculitis. This is important in means of the patho-genesis, progression and effective treatment alternatives of the disease. In the present study, it is aimed to reveal the tendency of thrombosis in cutaneous vasculitis with clinical and laboratory investigation.
Materials and methods: Eighteen patients diagnosed as cutaneous leukocytoclastic vasculitis with clinical and laboratory findings and 18 healthy controls were enrolled in the study. The etiology of vasculitis was in-vestigated in the patient group as well as serum protein C, protein S, antithrombin III levels, prothrombin and partial thromboplastin time, bleeding and coagulation times. Patient and control groups were compared in means of serum ACA IgM and IgG positivity.
Results: Systemic involvement was not observed with clinical and laboratory investigations as well as thrombotic risk factors in the patient group. ACA IgM positivity was not detected in any of the groups while ACA IgG levels were moderately elevated in two patients whereas all of the controls were ACA IgG nega-tive. There was no difference between patient and control groups in means of serum ACA IgG positivity (p=0.486, Fischer’s exact test).
Conclusion: It was concluded that cutaneous vasculitis carries no risk of thrombosis and ACA positivity in the absence of systemic involvement.
Key Words: Cutaneous necrotizing vasculitis, anticardiolipin anticores
Baflak PY, Adilo¤lu A, Özcanl› Ç, Can R, Akkaya VB. Evaluation of anticardiolipin anticores and tendency of thrombosis in cutaneous vasculitis. TÜRKDERM 2004; 38: 185-190.
Araflt›rma
Study
Kutanöz vaskülit (KV), nekrotizan venülit veya löko-sitoklastik vaskülit (LCV) olarak da adland›r›lan, palpabl purpura, nekroz, ülser, nodül, ürtiker ve li-vedo retikülaris gibi çeflitli deri lezyonlar›n›n izlene-bildi¤i küçük damar vaskülitidir1,2. Kronik
hastal›k-larla birlikte olabilece¤i gibi enfeksiyon/ilaçhastal›k-larla ilifl-kili veya idiopatik olarak da ortaya ç›kabilir. De¤ifl-ken prognoz gösteren bu hasta grubunda sistemik tutulum aç›s›ndan takip önemlidir2,3.
KV patogenezinde antikor arac›l› mekanizmalar, anti-endotel ve antinötrofil sitoplazmik antikorlar (ANCA) gibi otoantikorlar›n varl›¤›ndan bahsedil-mektedir1,4,5. Antifosfolipid antikorlar, lupus
antiko-agülan ve/veya antikardiolipin antikorlar (ACA) ola-rak tan›mlanan, modifiye fosfolipidlerin fosfodiester grubuna karfl› geliflmifl immunglobulinlerdir ve sis-temik lupus eritematozus (SLE) gibi otoimmun hastal›klarda ya da idiopatik olarak, rekürren trom-boz, trombositopeni ve fetal kay›pla birlikte antifos-folipid sendromuna (AFS) efllik ederler6-8
. KV’de ACA varl›¤› ile ilgili az say›daki olgu sunumu ve araflt›rmada farkl› sonuçlar bildirilmifltir4,9-11
. Çal›fl-mam›zda KV tan›s› alan hastalarda damar duvar›n-daki inflamasyonun, tromboza e¤ilim yaratabilece¤i görüflünden yola ç›k›larak, trombotik risk faktörleri ve ACA’lar›n patogenezdeki rolünün araflt›r›lmas› amaçlanm›flt›r.
Gereç ve Yöntem
Çal›flmaya klinik ve destekleyen histopatolojik bul-gularla KV tan›s› alan 18 hasta ile yafl ve cinsleri uyumlu 18 sa¤l›kl› kontrol al›nd›. Hastalar›n yafl, cins, hastal›k süresi, kulland›¤› ilaçlar ve özgeçmifl-leri özellikle sistemik hastal›klar, tekrarlayan düflük, tromboz, kanama ve geçici iskemik atak aç›s›ndan sorgulanarak kaydedildi. Fizik, nörolojik ve derma-tolojik muayene bulgular› de¤erlendirilen hastalar-dan hemogram, periferik yayma, eritrosit sedimen-tasyon h›z›, açl›k kan flekeri, karaci¤er ve böbrek fonksiyon testleri, kreatinin fosfokinaz, CRP, RF, VDRL, anti-HIV, tiroid fonksiyon testleri, hepatit se-rolojisi, kriyoglobulinler, immunglobulin ve komple-man düzeyleri, serum protein elektroforezi, tam id-rar tetkiki, 24 saatlik idid-rarda kreatinin ve mikropro-tein, gayitada parazit ve gizli kan, bo¤az kültürü,
akci¤er ve Water’s grafileri istenerek vaskülit etyo-lojisi aç›s›ndan araflt›r›ld›2.
Hasta grubunda ayr›ca protein C, protein S, antit-rombin III (AIII) düzeyleri, protantit-rombin zaman› (PT), parsiyel tromboplastin zaman› (aPTT), kanama ve p›ht›laflma zaman› incelendi. Her iki grupta antinük-leer antikorlar (ANA), ANCA ve ACA IgM ve IgG (Euroimmun GmBH, Luebeck-Am Sonneberg, Ger-many) düzeyleri karfl›laflt›r›ld›. ACA IgM ve ACA IgG için s›ras›yla 6 MPL-U/ml ve 15 GPL-U/ml üzerinde-ki de¤erler pozitif olarak de¤erlendirildi6,8.
ANA ve ANCA indirekt floresan antikor testi ile, ACA IgM ve IgG ise ELISA ile de¤erlendirildi. ANA için 1/160 titre ve üzeri pozitif kabul edildi. ANA po-zitif olgularda spesifik otoantikor taramas› (dsD-NA, Sm, SS-A, SS-B, Scl-70, anti-Jo-1, anti-RNP/Sm) yap›ld› (Euroimmun GmBH, Lu-ebeck-Am Sonneberg, Germany). ANCA pozitifli¤i ise p-ANCA ve/veya c-ANCA olarak bildirildi.
Verilerin istatistiksel analizi için SPSS 10.0 prog-ram› kullan›ld›. Kategorize edilebilen sonuçlar ki ka-re testi ile analiz edildi. Küçük gruplarda Fischer’in exact testi, say›sal de¤erlerin karfl›laflt›r›lmas› için Mann-Whitney U testi kullan›ld›.
Bulgular
KV grubundaki hastalar›n yafllar› 16-80 aras›nda (ort.51.72±17.99) olup 11’i kad›n, 7’si erkek idi. Kontrol grubunu ise 16-65 yafl aras›nda (ort.46.83±13.32) 10 kad›n, 8 erkek sa¤l›kl› kan vericisi oluflturdu. Hastal›k süresi 1-520 hafta (ort. 72.2±155 hafta) aras›nda de¤iflmekte idi. Olgula-r›n 14’ünde (%77.8) KV 6 aydan k›sa süredir de-vam ederken, 4 hasta (%22.2) 6 aydan uzun sü-ren kronik, aktif KV olarak de¤erlendirildi3. En
belir-gin deri lezyonu palpabl purpura olup lezyonlar 7 hastada jeneralize, 11 hastada ise lokalize halde idi. Lokalize lezyonlar, olgular›n hepsinde alt ekst-remite yerleflimli idi. Hasta grubunun klinik özellik-leri Tablo I’de izlenmektedir.
Olgular›n hiçbirinde tekrarlayan düflük, tromboz, kanama ve geçici iskemik atak öyküsü olmay›p
nö-rolojik muayene bulgular› do¤al idi. Yap›lan kap-saml› laboratuvar araflt›rmalar›nda ekstrakutanöz tutulum bulgusuna rastlanmad›. Antikoagülan kul-lanan 2 hastada (HN: 5, 13) PT yüksek, di¤er
has-talarda PT ve aPTT de¤erleri normal s›n›rlarda idi. Protein C düzeyi tüm olgularda normal bulunurken, 2 hastada (HN: 6, 14) protein S düzeyi düflük, 2 hastada (HN: 3, 16) AIII düzeyi düflük olarak
belir-T
Taabblloo II.. VVaasskküülliittllii hhaassttaa ggrruubbuunnddaa kklliinniikk öözzeelllliikklleerr vvee AACCAA IIggGG ppoozziittiiffllii¤¤ii.. H
Haassttaa HHaassttaall››kk AACCAA IIggCC
n
noo SSüürreessii DDeerrmmaattoolloojjiikk ((‘‘GGPPL
L--((HHNN)) YYaaflfl CCiinnss ((hhaaffttaa)) ÖÖzzggeeççmmiiflfl ‹‹llaaçç ööyykküüssüü bbuullgguu UU//mmll))
1 62 K 4 HT, Hipotiroidi, Anti-HT Purpura
Endometrium Ca (jeneralize)
-2 79 E 24 HT, DM, BA, NSA‹‹, BA, Purpura
Prostat Ca Anti-HT, (jeneralize), bül, 49.9
Bikalutamid ülser, nekroz
3 79 K 1 HT, DM, ÜSYE AntiHT, Purpura
Tiyamfenikol (lokalize)
-4 51 E 520 ÜSYE - Purpura
(jeneralize)
-5 55 E 1 DVT Antikoagülan Livedo retikularis
(lokalize)
-6 59 E 520 - - Purpura
(jeneralize)
-7 44 K 1 - - Purpura
(jeneralize)
-8 36 K 4 ‹YE, Depresyon Antidepresan, NSA‹‹ Purpura
(lokalize) 15.6 9 16 K 520 - - Purpura (jeneralize), ürtiker -10 60 K 1 DM - Purpura (lokalize) -11 20 E 1 - Dapson Purpura (lokalize) -12 18 K 1 - - Purpura (lokalize)
-13 38 K 8 MVR Antikoagülan, Digoksin Purpura
(lokalize)
-14 56 K 1 HT Anti-HT, NSA‹‹ Purpura
(lokalize) -15 50 E 8 - Penisilin Purpura (lokalize) -16 34 E 1 - Sulbaktam-Ampisilin Purpura (lokalize) -17 58 K 364 - - Purpura (lokalize)
-18 80 K 1 HT, KOAH NSA‹‹, BA, Anti-HT Purpura
(jeneralize), ürtiker -K:Kad›n, E:erkek, HT:Hipertansiyon, Ca: Kanser, DM:Diyabetes mellitus, BA:Bronflial ast›m, ÜSYE:Üst solunum yolu enfeksiyonu, DVT:Derin ven trombozu, ‹YE:‹drar yolu enfeksiyonu, MVR:Mitral valv replasman›, KOAH:Kronik obstruktif akci¤er hastal›¤›, Anti-HT:Antihipertansif, NSA‹‹:Nons-teroid antiinflamatuvar ilaç
lendi. Olgular›n tümünde trombosit say›lar›, kana-ma ve p›ht›laflkana-ma zakana-man› norkana-mal s›n›rlarda idi. Üç hastada ANA pozitifli¤i (HN: 5, 10, 17), 6 ve 11 no’lu hastalarda ise s›ras›yla c-ANCA ve p-AN-CA pozitifli¤i saptand›. Kontrol grubundaki hiçbir olguda ANA veya ANCA pozitifli¤i yoktu. Hasta ve kontrol grubu aras›nda ANA ve ANCA pozitifli¤i aç›s›ndan fark saptanmad› (s›ras›yla p=0.22 ve p=0.48, Fischer’in exact testi). ANA pozitif olgu-larda spesifik otoantikor taramas› negatif bulundu. Hasta grubundaki 2 olguda (HN: 2, 8) ACA IgG düzeyleri s›ras›yla 49.9 ve 15.6 GPL-U/ml buluna-rak orta derecede yüksek olabuluna-rak de¤erlendirildi6 (Tablo I). Kontrol grubunda ise hiçbir olguda ACA IgG pozitifli¤i bulunmad›. Hasta ve kontrol grubu aras›nda ACA IgG pozitifli¤i aç›s›ndan fark saptan-mad› (p=0.486, Fischer’in exact testi). ACA IgM ise tüm çal›flma grubunda negatif olarak de¤erlen-dirildi (Tablo II). ACA IgG pozitif hastalarda ANA ve ANCA negatif idi.
Tart›flma
KV’de endotel hücre aktivasyonu, damar duvar›n-da fibrin depolanmas› ve intravasküler tromboz geliflebilece¤i bildirilmifltir1. Bununla birlikte KV’li
hastalarda fibrinoliziste anormallik oldu¤u ve bu olay›n fibrin depolanmas›yla sonuçland›¤› öne sü-rülmüfltür12
.
Antifosfolipid antikorlar›n SLE gibi otoimmun has-tal›klarda ya da idiopatik olarak rekürren tromboz, trombositopeni ve fetal kay›pla birlikte tekrarlayan arteriyel/venöz tromboza efllik etti¤i bilinmektedir 6-8. SLE’de vaskülitin tetikledi¤i ACA iliflkisinin
endo-tel hücre hasar›na yol açabilece¤i, vaskülit ve
ko-agülopati birlikteli¤inin ise vaskülite ba¤l› endotel hasarl› alanda trombus geliflimini kolaylaflt›raca¤› rapor edilmifltir7,13. ACA ile vaskülit patogenezi ve
seyri aras›ndaki iliflki do¤ru tan› ve tedavi yaklafl›m› aç›s›ndan güncelli¤ini korumaktad›r.
Grob ve ark.’n›n yüksek titrede ACA saptad›klar› üç olguda vaskülitik deri lezyonlar› ve tromboz ta-n›mlanm›fl11, kortikosteroid tedavisinden fayda
gö-ren aktif inflamatuvar vaskülitli bir hastada da ACA IgG yüksek titrede pozitif bulunmufltur10. Kutanöz
LE’de ACA varl›¤›nda vasküler semptomlar›n daha fazla oldu¤u bildirilmektedir14. KV’de Ig M, G, A tipi
ACA’lar›n normal bulundu¤u ilk araflt›rman›n5
ar-d›ndan idiopatik KV’li 10 hastan›n 6’s›nda ACA IgA pozitifli¤i saptanm›fl ve bu antikorlar›n 10-30 ay süreyle sebat etti¤i öne sürülmüfltür4.
Son y›llarda KV’de ACA iliflkisinin araflt›r›ld›¤› az say›da kontrolsüz çal›flma mevcuttur. Sais ve ark.’n›n 103 olguluk KV serilerinde %15 oran›nda ACA IgG, %8.2 ACA IgM ve %7 ACA IgA pozitif-li¤i saptanm›fl, sistemik tutulum oran› %20 olarak bildirilmifl ve ACA varl›¤› ço¤unlukla immun arac›l› bir hastal›k ile iliflkilendirilmifltir. Çal›flma sonuçlar› aras›ndaki çeliflkilerin kullan›lan yöntem ve standar-dizasyon farkl›l›klar›ndan kaynaklanabilece¤i üze-rinde durulmaktad›r9.
Sunulan çal›flma grubundaki hiçbir olguda ANA, ANCA veya ACA pozitifli¤i ayn› anda mevcut ol-may›p ANA veya ANCA pozitif olgularda klinik ve laboratuvar aç›dan sistemik vasküliti düflündürecek bulgu saptanmam›flt›r. ANCA-iliflkili vaskülitlerin %60’›nda hastal›¤›n deriye s›n›rl› oldu¤u3ve
etyo-lojisinde ilaçlar›n rolü bilinmektedir2. Bu nedenle
ANCA pozitifli¤inin klinik bulgularla birlikte de¤er-lendirilmesi önerilmektedir15,16. ANA’n›n ise normal
T
Taabblloo IIII:: HHaassttaa vvee kkoonnttrrooll ggrruubbuu vveerriilleerriinniinn kkaarrflfl››llaaflfltt››rr››llmmaass››.. H
Haassttaa ggrruubbuu ((NN::1188)) KoKonnttrrooll ggrruubbuu ((NN::1188)) pp
Yafl (ort.) 51.72±17.99 46.83±13.32 0.601*
Cins (K/E) 11/7 10/8 1.000**
ACA IgM pozitifli¤i 0 0 ***
ACA IgG pozitifli¤i 2 0 0.486**
*Mann-Whitney U testi ** Fischer’in exact testi
populasyonda yaflla birlikte artan oranda görüldü-¤ü, ANA pozitifli¤inin klinik ve laboratuvar aç›dan otoimmun hastal›k göstergesi olabilecek baflka bir semptom bulunmaks›z›n tek bafl›na anlaml› olmad›-¤› öne sürülmektedir17. Bu nedenle verilerimiz,
has-ta grubundaki KV’li olgular›n hiçbirinde has-tan› kondu-¤u s›rada sistemik tutulum olmad›¤› yönünde yo-rumlanm›flt›r. ACA IgG, sistemik vaskülitlerde yük-sek titrede beklenirken KV’de negatif veya düflük titrede pozitif bulunmaktad›r5,14. Çal›flmam›zda KV’li
hastalar›n sadece 2’sinde ACA IgG pozitifli¤i sap-tanm›fl ve sa¤l›kl› kontrol grubu ile aras›nda anlaml› fark bulunamam›flt›r. Daha önce yap›lan çal›flmalar-da kontrol grubu kullan›lmamas› sebebiyle direkt karfl›laflt›rma yap›lamamakla birlikte, hasta grubu-muzdaki az say›da olguda saptanan ACA IgG po-zitifli¤i, tan› kondu¤u s›rada sistemik tutulumun bu-lunmay›fl› ile aç›klanabilir.
Çal›flmam›zda protein S ve AIII düzeylerinde dü-flüklük saptanan 4 farkl› hastada trombosit say›lar›, PT, aPTT, kanama ve p›ht›laflma zaman› ile ACA düzeyleri normal s›n›rlarda bulundu. Protein S ve AIII düzeylerindeki de¤iflikliklerin tek bafllar›na an-laml› olmad›¤› ve akkiz olarak ortaya ç›kabilece¤i bilinmektedir18
. ACA’lar›n protein S ve AIII üzerine olan etkileri gözönüne al›nd›¤›nda protein S veya AIII düflüklü¤ünün ACA ile iliflkili olmad›¤› sonucu-na var›ld›.
LCV, ACA IgG varl›¤›nda klinik olarak agresif sey-reden, tan› ve tedavi güçlü¤ü yaratan bir problem-dir7,19. Özellikle otoimmun ve trombotik olaylarda
ACA IgG, akut enfeksiyona ba¤l› olarak da ACA IgM pozitifli¤inden bahsedilmektedir20. ACA IgG
pozitifli¤i saptanan olgular›m›zdan birinde (HN: 2) diyabetes mellitus, solid tümör ve ilaç öyküsü olup vaskülit, fliddetli kutanöz nekroz ve parmak ampu-tasyonuyla sonuçlanm›flt›r21. Bununla birlikte ACA
IgG pozitifli¤i saptanan olgular dahil hasta grubu-muzdaki klinik ve laboratuvar bulgular tromboz e¤i-liminin bulunmad›¤›n› göstermektedir. Bu da vas-külitli hastalarda ACA mevcut olsa da koagülopati iliflkisi olmayabilece¤i görüflünü desteklemektedir7
. ‹laca ba¤l› kronik stimülasyonun ACA pozitifli¤ine yol açt›¤› bildirilmifltir. ACA pozitifli¤i saptanan iki olgumuzda da kronik ilaç kullan›m öyküsü ile ACA
pozitifli¤i iliflkilendirilecek olursa AFS’nin klinik be-lirtilerinin bulunmamas› beklenen bir durumdur22.
Ayr›ca bu olgularda orta derecede artm›fl bulunan ACA’n›n protein S ve AIII üzerindeki inhibitör ve p›ht›laflma testlerini uzat›c› etkilerinin yeterli olma-d›¤› düflünülebilir.
Sonuçlar›m›z, sistemik tutuluma ait bulgu yoksa kutanöz vaskülitin tromboza e¤ilim ve ACA pozitif-li¤i aç›s›ndan risk tafl›mad›¤›n› göstermektedir. Bu-nunla birlikte zaman içerisinde sistemik bulgular›n ortaya ç›kabilece¤i gözönüne al›narak, KV’nin seyri süresince klinik bulgular eflli¤inde ACA pozitifli¤i ve otoantikorlar›n sebat edip etmedi¤i yönünden takip edilmesinin AFS’nin erken tan›s› için önemli oldu¤unu düflünüyoruz.
Kaynaklar
1. Jurd KM, Stephens CJM, Black MM, Hunt BJ: Endot-helial cell activation in cutaneous vasculitis. Clin Exp Dermatol 1996; 21: 28-32.
2. Soter NA: Cutaneous necrotizing venulitis. In: Fitzpat-rick’s dermatology in general medicine. Eds. Freed-berg IM, Eisen AZ, Wolff K, Austen KF, Goldsmith LA, Katz SI, Fitzpatrick TB. 5’inci Bask›. New York, Mc-Graw-Hill, 1999; 2044-2053.
3. Sais G, Vidaller A, Jucgla A, Servitje O, Condom E, Peyri J: Prognostic factors in leukocytoclastic vasculi-tis: a clinicopathologic study of 160 patients. Arch Dermatol 1998; 134: 309-315.
4. Burden AD, Tillman DM, Foley P, Holme E: IgA class anticardiolipin antibodies in cutaneous leukocytoclas-tic vasculitis. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 411-415.
5. Wang CR, Liu MF, Tsai RT, Chuang CY, Chen CY: Circulating intercellular adhesion molecules-1 and au-toantibodies including anti-endothelial cell, anti-cardi-olipin, and anti-neutrophil cytoplasma antibodies in pa-tients with vasculitis. Clin Rheumatol 1993; 12: 375-380.
6. Gibson GE, Su WP, Pittelkow MR: Antiphospholipid syndrome and the skin. J Am Acad Dermatol 1997; 36: 970-982.
7. Gantcheva M, Angelova I: Antiphospholipids in cuta-neous vasculitis. Clin Dermatol 1999; 17: 619-624. 8. ‹nan›r I, Aktan fi: Antifosfolipid Sendromu. Türkderm
1999; 33: 262-265.
9. Sais G, Vidaller A, Peyri J: Anticardiolipin antibodies in leukocytoclastic vasculitis. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 805-806.
Vasculitis in the antiphospholipid syndrome. A cause of ischemia responding to corticosteroids. Arthritis Rheum 1992; 35: 569-572.
11. Grob JJ, Bonerandi JJ: Thrombotic skin disease as a marker of the anticardiolipin syndrome. Livedo vasculi-tis and distal gangrene associated with abnormal se-rum antiphospholipid activity. J Am Acad Dermatol 1989; 20: 1063-1069.
12. Sun NC, Conn DL, Schroeter AL, Kazmier FJ: Skin fib-rinolytic activity in cutaneous and systemic vasculitis. Mayo Clin Proc 1976; 51: 216-222.
13. Tomizawa K, Sato-Matsumura KC, Kajii N: The coexis-tence of cutaneous vasculitis and thrombosis in child-hood-onset systemic lupus erythematosus with antip-hospholipid antibodies. Br J Dermatol 2003; 149: 439-441.
14. Tebbe B, Orfanos CE: Anticardiolipin antibodies in cuta-neous lupus erythematosus. Incidence and importance as a marker of vascular symptoms. Hautarzt 1992; 43: 130-133.
15. Kabasakal Y: Romatizmal hastal›klarda immünolojik testler. Klinik romatoloji. Ankara, 1996; 66-73. 16. Do¤anavflargil E: Sistemik vaskülitler: Etiopatogenez,
tan› ve tedavi aç›s›ndan genel yaklafl›m. Klinik
romato-loji’de. Ed. Gümüfldifl G, Do¤anavflargil E. ‹stanbul, Deniz Matbaas›, 1999; 371-422.
17. Emlen W: Laboratory evaluation. In: Rheumatology secrets. Ed. West SG. Philadelphia, Hanley and Bel-fus Inc.,1997; 42-51.
18. Coull BM, DeLoughery TG, Feinberg WM: Coagula-tion abnormalities in stroke. In: Stroke: Pathophy-siology, diagnosis and management. Eds. Barnett HJM, Mohr JP, Stein BM, Yatsu FM. 3’üncü Bask›. New York, Churchill Livingstone, 1998; 963-978. 19. Sharkey MP, Daryanani II, Gillett MB, Jones SK:
Local-ized cutaneous necrosis associated with the antip-hospholipid syndrome. Australas J Dermatol 2002; 43: 218-220.
20. Zouboulis CC, Buttner P, Tebbe B, Orfanos CE: An-ticardiolipin antibodies in Adamantiades-Behcet's dis-ease. Br J Dermatol 1993; 128: 281-284.
21. Baflak PY, Baysal V, Özcanl› Ç, Çand›r Ö: Ciddi seyirli bir kutanöz nekrotizan vaskülit olgusu. Türkderm 2003; 37: 131-134.
22. ‹nanç M: Antifosfolipid sendromu. Klinik romatoloji. An-kara, 1996; 150-154.
