Enterokoklarda Fluorokinolon ve Vankomisin Direncinin Araflt›r›lmas›
Nail ÖZGÜNEfi (*), Saadet YAZICI (**), Yüksel AKSOY (***), Fatma SARGIN (***)
ÖZET
Çal›flmam›zda Klinik Mikrobiyoloji laboratuvar›m›za çeflitli kliniklerden gönderilen muayene maddelerinden hastal›k etkeni olarak izole edilen 79 Enterokok suflu (52’si idrar,12’si yara-abse, 5’i kan, 5’i vajinal ifrazat, 2 kateter, 2 endotrakeal tüp, 1 bo¤az ifrazat›) fluorokinolon grubu antibiyotiklere (of- loksasin, siprofloksasin) ve vankomisine direnç durumlar›
standart disk diffüzyon (NCCLS’ye göre) metodu ile incelen- mifltir. Elde edilen sufllarda fluorokinolonlara % 15.78 ora- n›nda direnç belirlendi¤i halde, vankomisine direnç saptan- mam›flt›r.
Buna göre, fluorokinolonlar›n bu grup bakteri infeksiyonla- r›n›n tedavisinde yer alabilecek antibiyotiklerden oldu¤u gö- rülmektedir. Duyarl›l›k testlerinin yap›lamad›¤› durumlarda ve/veya klinik tedavi baflar›s›zl›¤› halinde vankomisinin halen ideal bir seçenek oldu¤u aç›kt›r.
Anahtar kelimeler: Enterokoklar, fluorokinolonlar, van- komisin
SUMMARY
Resistance to Fluoroquinolons and Vancomycine at Ente- rococci Isolates
In this study, 79 strains of Enterococci isolated from samples of chirurgical and internal clinics, are searched for the resis- tance to fluoroquinolons and vancomycine according to NCCLS by disc diffusion method. Resistance rate was % 15.78 for fluoroquinolons whereas not at all for vancomycin.
In conclusion, fluoroquinolons can be situated on the therapy of infectious disease due to this bacteria. If the susceptibility tests could not be performed and/or in the event of failured threatment vancomycine is still and ideal choosing.
Key words: Enterococci, fluoroquinolons, vancomycine
SSK Göztepe E¤itim Hastanesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Bölümü, Doç. Dr.*; Uz. Dr.**; Dr.***
Hastane infeksiyonlar›n›n en s›k nedenlerinden biri olan ve ayn› zamanda altta yatan hastal›¤› olanlarda ciddi infeksiyonlara yol açan enterokoklar›n artan direnç sorunu ile dikkati çekti¤i bilinmektedir. Enterokoklarda vankomisine giderek artan oranda direnç bildirilmekte- dir. Bu çal›flmada amac›m›z, enterokoklar›n neden ol- du¤u infeksiyon hastal›klar›n›n tedavisinde baflvurula- bilecek ilaç grubunda bulunan fluorokinolonlara ve he- nüz ülkemizde seyrek olarak bildirilen vankomisine di- renci saptamak idi.
MATERYAL ve METOD
Merkez bakteriyoloji laboratuvar›na Ocak 1999 ve Nisan 2000 tarihleri aras›nda gönderilen çeflitli hastal›k materyal- lerinde üreyen, koyun kanl› agarda alfa ya da nonhemolitik koloniler oluflturan Gram pozitif kok görünümünde olan bak- terilerde optokin hassasiyetine bak›lm›fl ve optokine dirençli sufllara Streptest (Abbott-Murex) uygulanm›fl, Grup D lipotei-
koik asit antijeni pozitif bulunan ve endo besiyerinde üreme gösteren 79 sufl çal›flmaya dahil edilmifltir. Mevcut sufllara safral› eskülinli agarda üreme, % 6.5 NaCl’de üreyebilmeleri ve PYR deneyi uygulanarak enterokok ve non enterokok olmak üzere ay›r›mlar› yap›lm›flt›r. ‹dentifikasyonu yap›lan bakterilere disk difüzyon yöntemi ile (NCCLS’ye uygun olarak) antibiotiklere olan hassasiyetleri incelenmifltir.
BULGULAR
79 suflun 52’si idrar, 12’si yara-abse materyali, 5’i kan 5’i vajinal ifrazat, 2’si kateter, 2’si endotrakeal tüp, biri bo¤az ifrazat›ndan izole edilmifltir. Enterokoklar göz- önüne al›nd›¤›nda, 79 suflun 12 (% 15.78)’si siproflok- sasine dirençli bulunmufltur. Bu sufllar›n hiç birisinde vankomisine direnç saptanmam›flt›r. Dirençle materyel cinsi aras›nda iliflki görülmezken, fluorokinolon direnci gösteren tüm sufllar hastanede yatmakta olan hastalar- dan izole edilmifl ve servislere da¤›l›mlar› incelendi¤in-
KL‹N‹K ARAfiTIRMA ‹nfeksiyon
Göztepe T›p Dergisi 17: 33-35, 2002
33 ISSN 1300-526X
de, anlaml› bir yo¤unlaflma gözlenmemifltir.
TARTIfiMA
Hücre duvarlar›nda grup D lipoteikoik asit antijeni içe- ren streptokoklar 1980’li y›llara kadar “D grubu strep- tokoklar” ad› alt›nda toplanmakta iken, daha sonra bu grup içinde bulunan enterokoklar farkl› yap›lar›ndan dolay› ayr› bir genus olarak incelenmeye bafllanm›flt›r
(1). D grubu streptokok bafll›¤› alt›nda ise flu an yaln›z iki tür (S bovis ve S equinus) bulunmaktad›r. S equinus insan infeksiyonlar›ndan nadiren izole edilmesine kar- fl›n S bovis kolorektal malignansisi (daha az s›kl›kla baflka kolon hastal›klar›) bulunan hasta grubunda bak- teriyemi ve bu grupta prostatik kalp kapaklar› bulunan- larda endokardit etkeni olarak karfl›m›za ç›kmaktad›rlar
(2). Enterokoklar›n aksine penisiline s›kl›kla hassas olan bu streptokoklar eskulini hidrolize edememeleri, % 6.5’luk NaCl’li ortamda ürememeleri ve pyrolidonyl arylamidase (PYR) oluflturmamalar› ile enterokoklar- dan ayr›lmaktad›rlar (3).
Enterokoklar ise nozokomiyal infeksiyon etkeni olarak D grubu streptokoklara göre çok daha fazla s›kl›kla kar- fl›m›za ç›kmaktad›r. ABD’de son 6 y›lda nozokomiyal infeksiyon etkeni olarak izole edilen infeksiyon amille- rinde ikinci s›ray› almakta ve tüm nozokomiyal sepsis etkenleri içinde üçüncü s›kl›kla karfl›lafl›lmaktad›r (2). 10-45°C’de üreyebilmeleri, eskulini hidrolize etmeleri,
% 6.5 NaCl’lü ortamda ve % 40 safral› besiyerinde üreyebilmeleri ve PYR üretiminin bulunmas› ile di¤er streptokoklardan ayr›labilen enterokoklar komplike üriner sistem infeksiyonlar› bakteriyemi, endokardit, intraabdominal ve pelvik infeksiyonlar, yara ve yu- muflak doku infeksiyonlar›, neonatal sepsis ve nadiren menenjit yapabilir. En s›k üriner sistem infeksiyonla- r›ndan izole edilmekte, üriner sisteme yönelik giriflimler veya yap›sal anormalliklerle birliktelik göstermektedir
(2). ‹mmün supresyon, diabetes mellitus, prematürite, malignansi, infekte dekubitis yaralar›, gastrointestinal, üriner sistem ya da respiratuar yollara uygulanan giri- flimler, uzun süreli hospitalizasyon, anti-enterokokkal aktivitesi k›s›tl› genifl spektrumlu antibakteriyel kulla- n›m› enterokok infeksiyonlar›na zemin haz›rlay›c› fak- törlerdir.
Enterokoklardaki penisilin ve ampisilin direnci, bakteri duvar›ndaki penisilin ba¤lay›c› protein 5’in penisilin, ampisilin ve di¤er beta laktam antibiotiklere affini-
tesinin azalmas› sonucu geliflmektedir. Son iki dekadda enterokoklar›n indüklenebilir özellik tafl›yan ve plasmid arac›l›¤› ile aktar›labilen beta laktamaz sentez ede- bildikleri bilinmektedir.
Aminoglikozidlere direnç 2 flekilde incelenebilir: Dü- flük seviyeli aminoglikozid direnci, hücre duvar› perme- abilitesindeki azalmaya ba¤l›d›r. Yüksek seviyeli ami- noglikozid direnci ise iki mekanizma ile olmaktad›r; ri- bozomal mutasyonla oluflan direnç sadece streptomisine karfl›d›r ve plasmid arac›l›¤› ile aktar›lamaz. Ancak, di-
¤er aminoglikozidlere plazmid kaynakl› aminoglikozid modifiye edici enzimlerle geliflir. Gentamisin direnci 6 adenil transferaz enzimindeki modifikasyon sonucunda geliflir ve di¤er aminoglikozidleri de etkisiz k›lar. Bu- nunla beraber, yine plazmid kaynakl› aminoglikozid fosforilize edici enzimler de baz› sufllarda izole edil- mektedir (3). Sulfonamidler, in vitro flartlarda ente- rokoklara etkili görünmekle beraber bakteriler, in vivo flartlarda bu antibiyotik grubuna dirençlidirler.
1980’den beri artan s›kl›kla vankomisin direnci de bildirilmektedir. Glikopeptidlere direnç VanA, VanB ve VanC enzimleri arac›l›¤› ile olmaktad›r. En s›k görülen enzim VanA’d›r. VanA ve VanB plazmid kaynakl›, VanC ise kromozomaldir. VanC E cosseliflavus ile E gallinorum’da bulunmakta, vankomisine düflük seviyeli direnç göstermekte ve bu sufllar teikoplanine hassas bulunmaktad›rlar. VanA, vankomisin ve teikoplanine etkili iken, VanB vankomisini parçalamakta ancak tei- koplanine etkisi bulunmamaktad›r. Vankomisin dirençli enterokok infeksiyonlar›nda giderek art›fl gözlenmekte- dir; 1989’da enterokoklara ba¤l› nosokomiyal infeksi- yonlarda % 0.3 s›kl›kta iken, 1993 y›l›nda bu oran % 7.9’a ç›km›flt›r ve bu art›fl devam etmektedir (2). Siprofloksasin, ofloksasin gibi fluorokinolonlar entero- koklara karfl› in vitro aktif ajanlard›r ve üriner infeksi- yonlarda kullan›labilirler. Ama, genel olarak enterokok infeksiyonlar›na etkinlikleri tam olarak gösterileme- mifltir ve baz› merkezlerden bildirilen artan direnç oran- lar› florokinolonlar›n çekicili¤ini kaybetmesine yol aç- m›flt›r. Sparfloksasin, levofloksasin, grepofloksasin, trovafloksasin, siprofloksasin ve ofloksasinden in vitro olarak daha aktif ajanlard›r. Ancak, bunlar›n da sipro- floksasine dirençli sufllarda etkinlikleri azal›r (1-3). Enterokok sufllar›n›n direnç paternlerini bildiren pek çok yay›n mevcuttur. Fluorokinolonlar›n direncini
Göztepe T›p Dergisi 17: 33-35, 2002
34
elde edilen 23 suflun % 83 ünde bütün antibiyotiklere direnç olmas› dikkati çekmifltir. VRE türlerinin genetik analizi, bundan bir transpozonun sorumlu oldu¤unu düflündürmektedir (10). Bütün bunlara ra¤men, halen ülkemizde VRE bildirimleri yok gibidir. Pahsa ve ark.
113 E faecalis suflunda vankomisine hiç direnç görül- medi¤ini bildirmifllerdir (8). Derbentli ve ark. (9)ise hematolojik ve onkolojik hasta grubu al›nmas›na ra¤- men sufllar›n hiçbirinde yüksek düzeyde direnç görül- medi¤i ifade etmifltir. % 32.3 orta direnç görülmesi ise ülkemizde VRE’lerin öncüleri olabilir mi sorusunu akla getirmektedir. Di¤er yandan çal›flmam›zda elde etti¤i- miz sufllar›n hiçbirinde agar disk difüzyon yöntemi ile vankomisine direnç saptanmam›flt›r. Al›nan bu sonuçlar ülkemiz aç›s›ndan sevindiricidir. Gelecekte yo¤un VRE endiflesi tafl›mamam›z için rasyonel antibiyotik kullan›- m›nda azami duyarl›l›¤› göstermeli, özellikle vankomi- sini uygun olmayan endikasyonlarda kullanmamal›y›z.
KAYNAKLAR
1. Barbara E: Murray; Enterococci: Gorbach, Bartlett, Blacklow
‹nfectious Disease 1415-1420, 1992. W.B. Sounders Company;
Philadelphia.
2. Robert C, Moellering Jr: Enterococcus spesies, Streptococcus bovis and Leuconostoc spesies: Mandell, Douglas and Bennet’s Prin- ciples and Practise of ‹nfectious diseas fifth edition 2:2147-2156, 2000. Churchill Livingstone; Philadelphia.
3. Koneman W, Stephen D. Allen, William M. Jonda, Paul C:
Streptococci, Enterococci and the Streptococus like bacteria; Elmer Schrecdenberger, Washington C Winn Jr: Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology fifth edition 1997: 577-603 Lippincott;
Philadelphia
4. Tsurumaki Y, Manda H, Takei M, Hosaka M: ‹n vitro antimi- crobial activity of Gatifloxacin against 873 clinical isolates from res- piratory tract, urinary tract and surgical infections during 1997-1998 in Japan; J. Antimicrobial Chemotherapy 45:685-689, 2000.
5. Fung-Tomc JC, Gradelsk E, Valora L, Kolek B, Benner DP:
Comperative killing rates of fluoroqu›nolones and cell wall active agents; Antimicrobial Agents Chemotherapy 44:1377-1380, 2000.
6. Lewis MT, Jones RN: Activity of Macrolides, Lincosamins Strep- togramins and fluoroquinolons against Streptococcus pneumonia and Enterococ isolates from the Western Hemisphere: Example of Inter- national Survelliance (SENTRY Antimicrobial surveliance pro- gramme) in the development of new drugs: Braz J Infect Dis 4:15-21, 2000.
7. Fung-Tome J, Minassian B, Kolek B, Washo T, Huczko E, Bonner D: In vitro antibacterial spectrum of a new broad-spectrum 8-metoxi fluoroqu›nolone, gatifloxacin. J Antimic Chemother 45:437- 446, 2000.
8. Pahsa A, Erdemo¤lu A, Emekdafl G, Özsoy MF: Enterococcus faecalis sufllar›n›n antibiyotik duyarl›l›klar› 9. Türk Klinik Mikrobiy- oloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresinde poster olarak sunulmufltur.
9. Derbentli S, Katranc› H, Nakipo¤lu Y: Yo¤un bak›m hematolji ve onkoloji ünitelerinde yatan hastalardan izole edilen Enterococcus türlerinde antimikrobiyal maddelere direnç. 9: Türk Klinik Mikrobiy- oloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Kongresinde Poster olarak sunulmufltur.
10. Heidi M, Hogman MD, Larry J. Strausbaugh MD: Van- comycin rezistant Enterococci Postgraduete Medicine 99:5, 1996.
belirlemede siprofloksasin ile s›n›rl› kalmam›z›n nedeni ülkemizde kullan›ma giren ve kullan›m› yayg›nlaflan fluorokinolon preparat›n›n az olufludur. Gatifloksasin, travofloksasin, sparfloksasin halen ülkemizde kullan›- ma girmemifl olup, levofloksasin ise çok k›sa bir süre önce kullan›ma girmifltir. Gatifloksasinin E fecalis, stafilokoklar, E coli ve Enterobacter cloacae’ya karfl›
di¤er fluorokinolonlardan daha aktif oldu¤u bildiril- mektedir (4). Bir baflka çok merkezli çal›flmada, yaln›z vankomisine duyarl› E faecalis’e karfl› fluorokinolon- lar›n orta aktiviteye sahip olduklar› bildirilmektedir (6). Siprofloksasin ve ofloksasinin antibakteriyel spektru- munun gatifloksasin ile k›yasland›¤› bir çal›flmada, gati- floksasinin stafilokoklara, streptokoklara, pnömokok- lara ve enterokoklara karfl› 2-4 kat daha potent oldu¤u bulunmufltur (5). Ülkemizde ise Pahsa ve ark’n›n (8) çal›flmas›nda, E faecalis sufllar›nda siprofloksasine di- renç oran› % 16.8 bulunmufltur. Derbentli ve ark. (9) enterokoklar›n direnç oranlar›n› siprofloksasin için % 83, norfloksasin için % 48.7 olarak bildirmifllerdir.
Çal›flmadaki yüksek direnç oran›, sufllar›n hematoloji ve onkoloji hastalar›ndan izole edilmifl olmas›ndan ileri gelebilir. Pahsa ve ark.’n›n bildirdikleri direnç oran› ise çal›flmam›zla uyumlu görülmektedir.
Bir çal›flmada, levoflosasin ve siprofloksasinin entero- bacteriacea familyas› izolatlar›na karfl› benzer aktivite gösterdi¤i E faecalis’e karfl› ise levofloksasinin daha aktif oldu¤u bildirilmektedir (7). Son zamanlarda ABD’deki ço¤u hastanede vankomisine dirençli ente- rokoklar›n (VRE) nozokomial infeksiyonlarda, metisili- ne dirençli stafilokoklar ve çapraz direnç gösteren Gram negatif basillerden daha s›kl›kla izole edildikleri bildirilmektedir. ‹lk olarak 1986’da Avrupa’da, 1988’de ise ABD’de VRE’ler saptanm›flt›r. Bu sufllar›n ayn›
zamanda multidirençli olmalar› dikkati çekmektedir, ki bu da mortalite oran›n› do¤al olarak art›rmaktad›r. Du- yulan endiflenin kayna¤›n› oluflturan vankomisine ve beta laktamlara direnç yan›nda bu türlerin tetrasiklinler, kloramfenikol ve fluorokinolonlara karfl› in vitro du- yarl› olabilmelerine karfl›n tedavi esnas›nda erken dö- nemde direnç geliflimi, güvenilir tedavi olanaklar›n›
k›s›tlamaktad›r (10).
Literatür bilgilerimiz VRE nin yay›ld›¤› göstermekte- dir. 1989’da VRE olgular›n›n bildirildi¤i New York’ta- ki hastane say›s› 1 iken, Ekim 1999’da bu say› 361’e yükselmifltir (birkaç› toplumdan edinilmifl). Bunlardan
N. Özgünefl ve ark., Enterokoklarda Fluorokinolon ve Vankomisin Direncinin Araflt›r›lmas›
35
