Nişasta Mikroküreleri: Önemi - Hazırlanışı

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 31·42, 1999

SCIENTIFIC REVIEWS /BİLİMSEL TARAMALAR

Nişasta Mikroküreleri: Önemi - Hazırlanışı

Uygulanmaları

Handan SELEK*,

Yılmaz

ÇAPAN*,

H.

Süheyla

KAŞ*⁰

Nişasta Mikroküreleri: Önemi -Hazırlanışı - Uygulama/an Özet: Nişasta ilaç endüstrisinde yaygın kullanunı olan ucuz ve yüksek kalitede hazırlanabilen bir niaddedir. Nişastadan

hareketle hazırlanan nıikroküreler üzerinde biyolojik olarak

parçalanabilnıeleri, biyoadhesif özellikleri ve penetrasyon

artırıcı etkileri nedeniyle uzun yıllardır çalı~nlnı.aktadır.

Nişasta ınikrokürelerinin enıbolizasyon, naza!, vajinal ve parenteral amaçlı kullanınıları bulıuımaktadır. Biyoadhesif özelliklerinden dolayı naza[ ve vajinal uygula1nada 1nukoza ile temas süresinin arttığı ve ilacı kontrollü salan bir ^sistenı

oluştuğu bilinnıektedir. Enıbolizasyon anı.açtı olarak nişasta nıikroküresinin intraarteriyal uygulanmasında ise, ilacın is-

kerııik bölgedeki doku ve hücrelere difüzyonu artarken yan etkilerin azaldığı gösterilnıiştir. Ayrıca nişasta mik- roküreferi tümörlerin ısı ile tedavisinde ve sağlıklı do-

kuların radyasyonun Jıasarlanndan koruma amaçıyla da

kullanılmaktadır. Bu derlemede ni~·astanın yapısı ve özel- likleri, nişasta mikrokürelerinin tipleri, hazırlama yön-

tenıleri, nıikrokürelerin karakterizasyonları, in vivo uy-

gulanıa alanları ve önemleri üzerinde durulmuştur.

Anahtar kelüneler: Nişasta mikroküreleri, biyolojik olarak

Geliş Tarihi Revice Kabul Tarihi :

parçalanan ınikroküre, in vivo

uygulanıa alanlan 11.2.1998

16.6.1998 16.6.1998

I. Nişasta

ve Özellikleri

Nişasta, 2

molekül a-D glukozun, 1·4

bağı

ile kon- densasyonu sonucu meydana gelen bir diholozit

(~maltoz)'dır. Yapının

ilk

basamağını

glukoz

oluş­

tunır. Yapı

depolimerizasyona

uğradığında

yani enzim ile hidroliz edilince maltoz kaybederek deks- trinlere

ayrıJırl,2 (Şekil

l).

SUırch Microspheres: Importance, Preparation and Applications Summary : Starch, a cheap raw material which can be pre- pared in high quality grades is a widely used nuıterial in the phannaceutical industry. Starclı nıicrospheres have heen stud- ied far years because of tlıeir biodegradable, bioadhesive and penetration enhanceınent properties. The starc/ı nıicrosp!ıeres

have been suggestedfor embolization, parenteral administra- tion and nasal ar vagina[ roııtes. Their bioadhesive properties,

whiclı induce a longer retention time in nasal and vagina[ ad-

ıninistration, make a system that pernıits the controlled release of the drug. Furthermore it is shown that by the use of starch microspheres intraarterially with the aim of enıbolization, dif- fusion of the drug to the tissues and cells at the ischemic site is

enhanced wlıile side ejfects are decreased. Starch nıicro­

spheres are alsa used in the treatment of turııors with hyper-

tlıennia and in protection of healthy tissue from the hazards of radiation. in this paper, the structııre of starch, types of starch nıicro.c,pheres, methods of preparation, character- ization of nıicrosp!ıeres, in vivo applications and tlıeir inı­

portance are reviewed.

Key words: Starch nıicrospheres, biodegradable

microsplıeres, in vivo applications

a-amilaz

Nişasta ---118'~ Maltoz + Maltotrioz + Dektrin

Şekil 1. Nişastanın a-amilazla parçalanma ürünleri2

Nişasta,

amlioz ve amilopektin olmak üzere iki

kı­

sımdan ol11şur;

Amiloz,

nişastanın

suda çözünen

kısmıdır

ve

% ı'ü- 20 kadarını oluşturur. 250-300

kadar a-D glukoz molekülü 1-4

bağı

ile

bağlanarak

*

Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farrnasötik Teknoloji Anabilim Dalı, Ankara.

0 Yazışına Adresi

düz bir zincir

oluşturmuştur.

Molekül

ağırlığı

10.000 - 60.000

arasındadır.

Amilopektin ise, ni-

şastanın suda çözünmeyen fakat şişen kısmıdır. ryo

80'90'ını

kapsar. lOOO'den fazla a-D glukozdan

^oluş­

muştur

ve bu zincir

dallanmıştır.

Molekül

ağırlığı

50.000 - 100.000

arasındadır (Şekil

2).

?00~ ~CH,0 ⁰ H

--~O OH

OH OH

o

1

?

⁰

⁰ ~ ?o'"

^TH,OH

-~o~o-Q-o-

OH OH OH

Aıııilopektin

+ 0 l ::,O; 0-ÖO ¹

. OH OH

t

^o

Amilaz

Şekil 2. Nişastanın kısımları ¹

Doğal nişasta

suda çok az çözünür. Fakat sudaki çö- zünürlük enzim veya asit

kullanımıyla artırılabilir.

Çözünebilir nişasta; nişastanın uzun süre su ile kay-

natılması sonucu ya da az miktarda asitle muamele

edilmesiyle önce amilopektin zincirinin

^{açılınası}

ve böylece

nişastanın

suda çözünür hale

gelınesiyle

elde

edilmiştir.

Bu ürün daha fazla

parçalanırsa

iyot

ile mavi renk vermez1.

Ucuz

olması,

yüksek kalitede

hazırlanabilmesi

ne- deniyle

nişasta

çok

değişik

amaçlar için kul-

lanılabilmektedir.

Son zamanlarda özellikle

^düşük

molekül

ağırlıklı ilaçların hedef!endirilınesinde

veya kontrollü

salımında

matriks maddesi olarak

değer lendirilınektedir.

II.

Nişasta

mikroküreleri ve özellikleri

Mikroküre

hazırlanmasında kullanılan

matriks mad- delerinden olan

nişasta yapısı gereği

biyolojik yolla

parçalanabilınesi

ve toksik

olınaması

nedeniyle pa- renteral formülasyonlar için iyi bir

adaydır3.

Değişik

amaçlara yönelik olarak, 3 tip

nişasta

mik-

roküresinden söz etmek mümkündür. Ticari ^adı

Spherex® olan biyolojik yolla parçalanabilen (deg- radable)

nişasta

mikroküreleri (=DNM)

(Şekil 3),

Spherex'e göre daha küçük boyutlu olan poliakril ni-

şasta

mikroküreleri (=PNM) ve magnetik

^nişasta

mikroküreleri (= MNM)' dir3-5_

Şekil 3. DNM'nin elektron mikroskobu görüntüsü, bü-

yütme

^{x 2000 30}

Nişasta

mikroküreleri,

değişik

boyutlarda ha-

zırlanarak, farklı

amaçlarda

kullamlınaktadır.

En önemli

uygulanmaları

kemoembolizasyon, aktif ve pasif hedeflendirme ile ilaç

taşınmasıdfr3.

Ill.

Nişasta

Mikrokürelerinin

Hazırlama

Yöntemleri

Bu

kısımda;

biyolojik olarak parçalanan

nişasta

mik- roküreleri (Spherex)®, poliakril

nişasta

mikroküreleri

ve magnetik nişasta mikrokürelerinin hazırlanma

yöntemleri üzerinde

durulacaktır.

Ill.1. Spherex® Partiküllerinin

Hazırlanması

(DNM)

DNM, emülsiyon polimerizasyon

^tekniği

ile hid- rolize patates

nişastasından hazırlanmıştır3,6,7-rn

Emülsifiye

^edilmiş

damlalar, alkali ortamda epiklorhidrin ile çapraz

bağlanırlar.

Çapraz

^bağ­

lanma

miktarı değiştirilerek farklı

parçalanma

hız­

larına

sahip

ınikroküreler oluşturulabilir. Nişasta, %

0.22 (a/ a)

^oranında

sodyum borohidrit içeren

^%

10

(a/ a) konsantrasyondaki sodyum hidroksit içinde

çözülür. Oda

sıcaklığında

4 saat

karıştırılıp

ok-

tanolde 48 saat bekletilir.

Hazırlanan

çözelti

%

1.6

a/a emülgatör (GAFAC PE 510) içeren dikloroetilen

içinde disperse edilir. Sulu

fazın

organik faza

oranı

FABAD J. Pharnı. Sci., 24, 31-42, 1999

0.4 (% a/ a)' dür. Sulu fazın damlacık büyüklüğü ka-

rıştırma hızı ile ayarlanabilmektedir. Dispersiyon

ortamına nişastanın ağırlığının, ⁰/o 6-18'1 oranında

epiklorhidrin eklenip 50°C'de 16 saat karıştmlır.

Elde edilen çapraz bağlı mikroküreler filtrasyonla

ayrılıp sırasıyla aseton, seyreltik asetik asit ve tekrar asetonla yıkanıp. kuruhılur6.

Biyolojik olarak parçalanan nişasta mikroküreleri Hamdi ve ark. tarafından aşağıdaki şekilde de ha- zırlarurnştırl l. 8 g çözünebilir nişasta, 12 g 0.024 M sodyum hidroksitin sulu çözeltisinde mekanik ka-

rıştırıcıda çözülüp daha sonra bu sulu faz 100 mL siklohekzan- kloroform (4:1 h/h), % 0.5 h/h sor- bitan monooleat içeren karışımda emülsifiye edil-

miştir. Bu emülsiyon

3

dakika 24000 rpm'de yüksek

hızda karıştırıldıktan sonra 40°C'ye cam reaktörde

ısıtılmış ve % 2.5 epiklorhidrin eklenip 600 rpm' de 18 saat karıştırılmıştır. Mikroküreler sant- rifüjlenerek ayrılmış 2 kez siklohekzan, deiyonize su ve son olarak % 95 'lik (h/h) etanol ile yı­

kandıktan sonra dondurularak kurutulmuş ve iyi

kapatılmış kaplarda saklanmıştır.

Mikrokürelerin boyutları hazırlama pa- rametreleriyle ayarlanmaktadır. Örneğin, karıştırma oranlarını değiştirerek çapları

1-

500 µm arasında değişen mikroküreler hazırlamak olasıdır. Spherex®' in çapı ortalama 40-45 µm ve 40 µKat/ L (Kata! = moı.s-1) domuz pankreas o:- amilazı içeren 20 mL pH 7 fosfat tamponunda yarılanma ömrü 25 da-

kikadır3,6, 8-10, 12_

IIl.2. Poliakril Nişasta Mikropartikülerinin

Hazırlanması (PNM)

Poliakril nişasta mikropartikülleri, 0.2 M fosfat pH 8.5-9.0 tamponunda akrilik asit glisidil eslerden elde edilen maltodekstrinden (Molekül ağırlığı yaklaşık

5000), hidroksietil nişastadan veya karboksimetil ni- şastadan hazırlanır3.13-16_ Reaksiyon, esterlerin or- tamdaki zayıf çözünürlükleri nedeniyle yavaş

yürür. Türevlendirme derecesi reaksiyon zamanı değiştirilerek kolaylıkla kontrol edilebilir ve 100 glukoz artığı başına 5-10 akrilik yan zinciri 5-10 gün içinde oluşturulabilir. H-FT-NMR ile türevlendirme derecesi izlenir. Jel filtrasyon yöntemi ile yapılan saflandırrna işleminden sonra polimerizasyon

reaksiyonunu başlatmak ıçın akrilize nişasta

amonyum peroksitdisülfat ve tetrametiletilendiarnin (=TEMED) kullanılarak su içinde yağ emül- siyonundan mikropartiküller polimerize edilir3·17.

Akrilize nişastanın polirnerizasyonu akrilamid po- limerizasyonu ile aynı kurallar içinde ger-

çekleştirilir. Tetrametiletilendiaminin yüksek kon- santrasyonda kııllanırnı polimerizasyonun birçok noktadan başlamasına neden olacağından daha kısa

zincir oluşumu ile sonuçlanır. Nişasta n1ik- ropartiküllerinin degredasyon oram bu nedenle hem tetrametiletilendiamin, hem de turevlendirme derecesi konsantrasyonu ile ilgilidir. D-T-C anlatımı

(D:Derivatize dekstranın konsantrasyonu, T: Mo- nomerik çözeltideki akrilik bileşiklerin toplam kon- santrasyonu, C: Çapraz bağlayıcının fraksiyonu) ile mikropartiküllerinin özellikleri açıklanmıştır (18).

Normalde mikro partiküllerin hazırlanması için ge- rekli türevlendirilmiş nişasta konsantrasyonu 10 g/

lOOmL (D= 10) ve T = 0.2-0.4 (lOOmL başına 0.2-0.4 g akriloil grubu anlamında) dir. Bu durum bir mal- todekstrin molekülü başına iki glukoz artığının ak- rilize olduğu anlamına gelınektedir3 ..

Poliakril nişasta mikroküreleri protein yapısındaki

etken maddeleri vücuttaki parçalanmadan korumak üzere kullanılabilmektedir. Bu sistemler i. v. yolla verilerek RES'e pasif olarak hedeflendirme sağ­

lanmaktadır18.

Akrilize nişastanın polimerizasyonundan önce sulu faza eklenen proteinler kolaylıkla mikropartiküller

tarafından hapsedilir. Hapsedilıne verimi, protein molekülünün büyüklüğü ve oluşan matriksinin po- rozitesi ile orantılıdır. Proteinler mikropartiküllere kovalan olarak bağlanmazlar ve bu durum pro- teinlerin mikropartiküllerin gözeneklerinden ya- vaşca sızmasına neden olur. İnsan serum al- bumininin, nişasta mikropartikülerine hapsedildiği

bir çalışmada 6 hafta içinde albüminin % 40 'mn par- tiküllerden 'salındığı görülmüştür3.l 9.

Düşük molekül ağırlıklı ilaçlar nişasta mik- ropartiküllerine etkin bir şekilde hapsedilemez.

Hızla matrisin gözeneklerinden dışarı difüze olurlar ve kovalan bağlanınak zorundadırlar. Bu grup ilaç-

ları nişastaya bağlamak için peptid ya da ester bağ-

lan

kullanılmalıdır.

Bu

bağlar

hedef hücre içindeki lizozomal enzimler

tarafından

etkin

şekilde

hid- rolize edilebilir. Leishmania donovani en-

feksiyonlarının

tedavisinde

kullanılan

antiparaziter ilaçlar

değişik

yöntemlerle

^nişasta

mik- ropartiküllerine

bağlanınıştır.

Trimetoprim ve pri- makin

farklı

uzunlukdaki Ala-Leu-peptidler yo- luyla kovalan

bağlanmıştır²⁰•²¹.

Karbonildimidazol (KDI), dimetil formamid (DMF)'deki partikülleri ak- tive

etınek

için

kullanılmıştır.

Dimetilformamid ile

yıkanmadan

sonra serbest peptid ilaç

konjugatları,

su içermeyen ortamda ve oda

sıcaklığında

en az 30 dakika süresince partiküllere

bağlanmıştır.

Sonuçta

ilaç-taşıyıcı

kompleks serum içinde stabildir fakat

zenginleştirilmiş

lizozomal fraksiyonda

ilacın salımı hızlıdır³.

Hidroksietil

nişastadan

hareketle

hazırlanan

mik- roküreler ise, hidroksietil

nişastanın

sulu çö- zeltisinin bir

yağ fazı

içinde S /Y

emülsiyonlarının oluşturulınasını

takiben

ısı

ile denatürasyon ya da kimyasal yolla çapraz

bağ oluşturulmasıyla

elde

edilınektedir.

Bu mikrokürelerin

hazırlanmasında ısı

ile denatürasyon

işleminin uygulanması,

emül- siyon polimerizasyonu ile

hazırlanan

mik- rokürelerdeki yüksek derecede reaktif ve toksik kimyasal madde kalma

olasılığını

ortadan kal-

dırdığı

ve daha

kısa

süreli emboli

oluşturduğu

bil-

dirilmiştirıs.

Çapraz

bağlı

poliakrilamid mikroküreler ise, po- liakril

nişasta

mikroküreleri gibi

hazırlanmaktadır.

İşlemin

ilk

basamağında,

suda çözünebilir mo- nomer ( akrilamid,

%

6 a/h) ve çapraz

bağlayıcı

madde ( N,N- metilen-bis-akrilamid,%2 a/h), etken madde, katalizör ( N,N,N,N- tetra metilendiamin) ve amonyumpersü!fat fosfat tamponu içinde çö- zünmektedir. Bu çözelti emülgatör (poloksamer 188) içeren toluen- kloroform ( 4: 1 h/h) içinde dis- perse edilmektedir. Polirnerizasyon oda

sı­

caklığında

5-30 dakikada

oluşmaktadır

ve elde edi- len mikroküreler tampon ve tuz çözeltisi ile birkaç kez

yıkanarak ayrılmaktadır

.

Poliakrilamid mikroküreler, enzimler ve

^diğer

mak- romoleküllerin vücutta spesifik organlar ve hüc-

relere aktif olarak

hedeflendirilınesi açısından

ümit

vericidir. Ancak bu sistemlerin i.v. verilişte vücııtta

özellikle RES

tarafından tutulması

aktif he- deflendirmeyi

güçleştirmektedir.

Bu mikrokürelerdc etken maddenin bir

kısmı

polimer

yapı

içinde tu- tulurken, bir

kısmı

da yüzeyde

tutulınaktadır.

Etken madde olarak hücre ile reaksiyona girebilen ajan-

ların kullanıldığı

mikroküreler bu özelliklerinden

yararlanılarak

hücre

ayırma işlemleri

ve spesifik hücre yüzeyi reseptörlerinin izlenmesinde kul-

lanılmaktadır6·22.

III.3. Magnetik

nişasta

mikroküreleri (MNM)

MNM,

nişastanın

sulu çözeltisi içinde demir oksitle

çöktürülınesi

ile elde edilir. 2.7 g FeC!

₃

.7H20 ve 4.5 g FeCl

₂

.4H2

⁰

ve 3.0 g

nişasta

10 mL distile suda

ısı­

tılarak

çözülür. 50 mL, 1.2 M NaOH içerisine demirli

nişasta

çözeltisi

damlatılır

ve süspansiyon 5 dakika 3000 g 'de santrifüjlenir. MNM, tuz çözeltisinde 0.05-0.5 mg Fe/mL olacak

^şekilde

süspande edilir.

Mikrokürelerin

boyutları

foton korelasyon spekt- rofotometresi ile ölçülür ve

çapları

0.1-0.5 µm ara-

sındadır.

Mikrokürelerin

ağırlıklarının yaklaşık %

40'ı

magnetik demir oksittir. Geri kalan

kısım

ise hidrofilik matrikstir

4.

MNM' ler kontrast

ajanı

ola- rak

kullanılırlar.

Makrofajlarla

alıma bağlı

olarak i.v.

uygulamada partiküller özellikle

karaciğer

ve da- lakta

dağılmaktadır5.

Gastrointestinal sistem ve retiküloendotelial sistem (RES) görüntülenmesinde magnetik rezonans kont- rast

ajanları

olarak mikrokürelerin

kullanılması

dü-

şüncesinden

hareketle, i.v. olarak uygulanan par- tiküller,

makrofajların

partikülleri

alması

nedeniyle

karaciğer

ve dalakta

toplanmaktadır.

Bu magnetik partiküllerin

uzaklaştırılınası, alanı işgal

eden lez-

yonların

tespit

edilınesini hızlandırmaktadır

ve özellikle kanser, kist, abse vb. lezyonlarda i.v. ve- rilen demiroksit yüklü

^nişasta

mikrokürelerinin kontrast

hızlanması

hayvanlarda

incelenmiştir.

Uy- gulanan demir oksit belirgin

şekilde karaciğer

ve da-

lağın

RES hücrelerinde gözlenmesine

bağlı

olarak

MNM' !erin magnetik rezonans maddelerini RES'e

götüren iyi bir sistem

olduğu bildirilmiştir⁵.

FABAD J. Pharm. Sci., 24, 31-42, 1999

N. Nişasta

Mikrokürelerinin Karakterizasyonu N.

l. İn

vitro

Çalışmalar

N.Ll Degradasyon

DNM partikülleri a- amilazla

parçalanırlar 3,8,9,13,23,24.

Amilaz

yardımıyla

görülebilir par- çalara

ayrılmadan,

çözünen DNM mikroskop al- bnda

incelendiğinde

görüntüsü zamana

bağlı

ola- rak yok olur. a- amilaz pH

6-7 arasında

optimum aktiviteye sahiptir. Aktivitesi pH ll'in üstünde dururs. Epiklorhidrinle çapraz

bağlanma miktarı

a-amilazla sulu ortamda bekletilen mikrokürelerin in vitro

yarı

ömürlerini etkilemektedir.

240

IU a- amilaz/ mL sulu çözeltide

yarı

ömrü

5

dakika -

²

saat

arasındadır. Parçalanmış

materyal suda çö- zünür ve substitüe

olmamış

glukoz, substitüe glu- koz ve çapraz

bağlı

glukoz ünitelerinden

oluşur.

Parçalanma ürünlerinin büyüklük

^dağılımı 1000

Da'nun

altındadır6,8. Şekil

4'de DNM'nir tipik par- çalanma

eğrisi

görülmektedir

^3.

100

80

60

Zaıııaıı

(dakika)

Şekil 4.

Spherex® partiküllerirun (0.5 mg/mL), a-amilaz

(4.0 µkat/L) ile 37°C'de tipik parçalanma ^eğrisi3

Spherex® partikülleri, a-amilazla, 37°

^C'

de

120

dakika bekletilir. Süpernatantdan elde edilen

parçalanmış

madde antrone metodu

kullanılarak

glukoz eki-

valanlan ölçiilür

^7.

Parçalanma

zamanını

karakterize etmek için

yarılanma

ömrü (t

₁

nJ

kullanılır.

t

_{112 ,} mik-

rokürelerin a- amilaz ile kütlelerinin

^%

50 'sini kay- betmeleri için geçen zaman olarak

tanımlanır

. in vih·o ortamda

t112

ve DNM ile

tıkalı

kan

akımının

geri dö-

nüşü arasında

belli bir korelasyon

olduğu

halde kan

akımının

yeniden düzenlenmesi t

₁₁₂

ile

açıklanmamış,

rnil<rokürelerin

yapısı

ile ilgili parametrelerle be-

lirtilmiştir.

Böylece

t₁₁₂

analitik belirlemeler için uygtm fakat

dolaşımdaki

rnil<rokürelerin

etkileriıUn

ölçümü için yetersizclir

8•9.

N. 2 İn

vivo

çalışmalar

İdeal

ilaç

taşıyıcı

sistemin, hedef organ veya etki bölgesinde selekti! etki gösterirken,

^düşük

sistemik etki

oluşturması

beklenir. Ancak bu durum nadiren elde edilir. Hedef bölgede ilaç

dağılımını sınırlayan

ana engel anatomik bariyerlerdir

^3.

DNM (ortalama çap

45 ,Lim) partikülleri en-

jeksiyonundan sonra

45

µm 'den küçük

kılcal

damar

yatağında

tutulur ve böylece kan

^akımı

geçici bir blokaja veya azalmaya

uğrar.

Mikroküreler kandaki a- amilaz ile

parçalandıklarından

bu blokaj geri dö-

nüşümlüdür. Blokajın

etki süresi verilen mik-

rokürelerin miktarına, kandaki a-amilaz kon- santrasyonuna ve mikrokürelerin çapraz bağlanma

derecelerine göre

değişir.

Uygun büyüklükte

nişasta

mikroküreleri ile birlikte

hazırlanan

antikanser etken madde intraarteriyel yolla verilerek tümörlü

organın

arteriyollerinde gecici bir blokaj

^oluş­

turulmuştur.

Böylece birlikte verilen etken mad- denin hedef bölgede

kalış

süresi

uzatılmış

ve kon- santrasyon

gradyanı

korunarak büyük bir absorpsiyona imkan

sağlanmıştır⁸•⁹. Şekil

S'de

nı-

Şekil 5. Nişasta mikropartikülleri ile prekapiller arteriol blokaj ve ilacın çıkışı⁹

,

şasta

mikropartikülleri ile prekapiller arteriol blokaj ve

ilaçın çıkışı

görülmektedir.

Hazırlanan

mikrokürelerin boyutu kapiller ar- terlerin

çapına

göre belirlenir.

Karaciğerde

20-45 µm çap

kullanılır. Tıkanma

derecesi geri

dönüşümsüz

hücresel zarar

oluşturmayacak şekilde

ve organdan organa tolere edilebilir

olmalıdır. Örneğin;

beyin sa- dece birkaç

dakikalık

anoksiyi tolere edebilirken, kas dokusu 4-5 saat total iskemiyi tolere ede- bilmektedir.

Karaciğer

için oldukça

karışık

bir tablo mevcuttur. Total hepatik arteriyol kapiller blokaj 30- 120 dakika tolere edilebilir. Çünkü kan partal ven- den

sağlanabilmektedir.

Beyin ve kalp hariç

çoğu

organlarda 20-40 dakika

tıkarnna

sürekli fonksiyon

kaybına

neden

olınaksızın

tolere edilebi!ir

9 .

Spherex® 'e göre daha küçük poliakril

nişasta

mik- ropartikülleri. (1-2 µm)' rün önemli hedef organ ola- rak

karaciğer

ve dalakta tipik RES

dağılımları

tablo l'de

verilmiştir3.

Tablo

l.

Farelerde poliakril

nişasta

mikrokürelerinin i.v. enjeksiyondan sonra organ

dağılımları

(Ortalama±Standart sapma)3

Doz (mg) Organ

⁰/o Doz

Karaciğer

88.1±9.8

0.1 Dalak 2.5±0.2

Akciğerler

6.4±0.9 Böbrekler 4.4±0.6 Böbrekler 61.8±1.8

0.5 Dalak 1.5±0.2

Akciğerler

5.4±0.5 Böbrekler 1.7±0.3

Mikropartiküllerin

alımı

opsoninler

tarafından

etkili bir

şekilde

katalize edilir ve bu durum partiküllerin kandaki

yarı

ömürlerinin

kısalınasına

neden ol-

maktadır

(;: 5 dakika).

Nişasta

partikülerinin kan- daki

yarı

ömrü, poliakrilamid mikropartikülerinden belirgin bir

şekilde kısadır

(Poliakrilamid mik- ropartiküllerinin

yarı

ömrü

yaklaşık

90

dakikadır).

Bunun nedeni,

nişasta

mikropartikülerirün daha etkin opsonizasyonuyla

açıklarnnaktadır25.

Komp- lement, fibronektin ve irrnnunoglobulin G (Ig G

diğer

polisakkarit partiküllerine

örneğin,

mannan mik- ropartiküllerine adsorbe

edildiği

kadar etkili bir

şe-

kilde

nişasta

mikrokürelerinin yüzeyine adsorbe edilir26.

Parenteral yolla uygulanan

rüşasta ırükrokürelerinin

biyolojik etkileri ve poliakril

rüşasta

moleküllerinin i.v.

uygularnnası dolaşımdan

çok

hızlı

bir

şekilde atıl­

malarıyla sonuçlanır

(t112

< 5 dakika)19. Poliakril rü-

şasta

mikropartikülerin organ

dağılımları

tipik bir RES

dağılımı

göstermekle birlikte, mikropartikülerin

değişik

organlardaki

alımlarının sınırları

par- tiküllerin kandaki stabilitesine, uygulama dozuna ve çözirnebilir

rüşasta miktarına bağlıdır.

RES 'teki aktif makrofajlara partikülerin

alımı

aktif fagositozla olur ve dozun sadece partiküler

kısmı

hücre içine aktif olarak girer.

Diğer

taraftan çözirnebilir

rüşasta

çok daha az miktarlarda

olınak

üzere spesifik

olınayan

pinositozla hücre içine girmektedir. Çözünebilir rü-

şasta, poliakril nisaşta ile beraber serum a-amilazı ile

etkileşime

girer ve partiküllerin degradasyonunu önemli oranda bloke eder. Böylece,

örneğin

mik- ropartiküllerin (0.1 mg), çözünebilir

nişastayla

be- raber injeksiyonundan 5 dakika sonra

karaciğere alım

% 38 'den% 87' ye yükselir3.19.

Partiküllerin i.v. verilmesi de

karaciğerden alımını

et- kiler. Doz

artırıldığında

mikropartiküllerin daha az

miktarı karaciğerde tutıılur.

Bunun en iyi

açıklaması paıtiküllerin dolaşımda

daha uzun süre

kalınası

ve do- ·

!ayısıyla karaciğer tarafından alırnnayan

çözirnebilir parçalara degradasyonu ile

açıklanmaktadır.

Karaciğerde

poliakril

rüsaşta

mikropartikülleri hemen hemen sadece Kupffer hücrelerine he- deflendirilirler. Parenkimal hücre ve endotelyal hüc- relerde çok

düşük alım vardır.

Tablo 2'de 14c ile

işa­

retli poliakril

nişasta

mikrokürelerinin

sıçan karaciğerinde

hücresel

dağılımı

görülmektedir27.

Tablo

2. ¹⁴C

ile

işaretli

poliakril

nişasta

mik-

rokürelerinin sıçan karaciğerinde hücresel dağılırnı3

Kupffer Hücreleri Endotel Hücreleri Parenkimal Hücreler

I

41

1

3

0/o Doz

II

29

o

7

FABAD J. Pharnı. Sci., 24, 31-42, 1999

V.

Nişasta

mlkrokürelerinin

^uygulanma

alanlan

DNM'nin önemli kullanım alanı ke- moembolizasyondur. İlk kez 1904'de Dawbarn ta-

rafından önerilen embolizasyon, 1980'lere kadar

araşhrma konusu olrnarnışhr. Embolizasyon, çeşitli hastalıkların teşhis ve tedavisinde kuliarnlmış ancak en fazla kullanımı tümör tedavisinde olmuşturS,28- 34. Tümörü besleyen damarların embolizasyonu, da-

marın blokajı ile ya daha fazla tumör dokusunu nekroza uğratmak ya da embohzasyon sırasında kullanılan antikanserojen ilacın terapötik etkisini

artırmak için kullanılan bir tekniktir. Daha

sonraları bu tekniğe kernoembolizasyon denmiş­

tirs.

1974'te Dr. Ulf Rothrnan tarafından biyolojik olarak parçalanan çapraz bağlı nişasta mikroküreleri ile mikroernbolizasyon tekniğini tanımlamıştır ve mik- rokürelcrin geliştirilmesi çalışmaları ise İsveç Upp- sala Pharmacia' da yapılmıştır⁸. DNM'ler ilk kez de- neysel olarak akciğer embolisi teşhisinde sintigrafik

tasanın için kullanılmıştır (Tablo 3). Sintigrafi amaç-

lı olarak, nişasta mikrokürelerinin i.v. verilmesi uygun olduğu bulunmuş, köpek akciğerine yüksek miktarda (O. 1 g / kg vücut ağırlığı) verilmiştir ve hiç bir yan etki gözlenmemiştir. Bu buluş DNM 'nın ar- teriyal kan akımının geçici olarak düşürülmesi için intraarteriyel olarak enjekte edilmesi düşüncesini doğurmuştur³⁴•³⁵.

DNM yardımıyla geçici olarak kan akımının tı­

kanmasının bir çok potansiyel uygulama alanı var-

dır. DNM hiç bir yan etki gözlenmeden ^başta ka-

raciğer olmak üzere böbreğe ve barsaklara uygulanabilir. Karaciğere uygulamanın başlıca ne- deni primer ve sekonder metastatik tümörlerin te- davisinin konvansiyonel yol ile tatmin edici sonuç vermemesi ve karaciğere arteriyel kan akımı yo- luyla uygulama yapılabilmesidir. Bu amaçtan ha- reketle, karaciğer kanserlerinin tedavisinde, lokal arteriyel infüzyon kemoterapisinde kullanılmıştır36- 39. Tablo 4'de insanlarda deneysel olarak uygulanan

nişasta mikroküreleri verilmiştir.

Tablo 3. DNM'nın hayvan modellerinde kul-

lanılmas18,SO nolu kaynaklar kullanılarak yeniden

düzenlenmiştir.

Kaynak Ruthman Wulff Arfors ve ark.

Lindell ve ark.

Forsberg Lindell ve ark.

Forsberg ve Larsson Forsberg

Forsberg ve ark.

Lote ve ark.

Lake

Winding ve ark.

Lote ve Myking Malmquist ve Bodin Mir ve ark.

Erichsen ve ark.

Lorelius Turna

Erichsen ve ark.

Sigurdson ve ark.

Teder ve ark.4ı

Flowerdew ve ark.

Nott ve ark.

Akuta ve ark.

5rarklıanımar ve ark.

IIlum ve ark.43 Ulum ve ark,46 Thom ve ark.

Roos ve ark.33 Björk ve ark.47

Ridıardson ve aık. 48

Carter ve ark.39 Teder ve ark.54 Critchley ve ark.44 Johansson ve ark. 37 Teder ve ark.35 Chang ve ark.24

Yıl

1974 1975 1976 1977 1978 1978 1978 1978 1978 1980 1981 1981 1982 1982 1984 1984 1984 1984 1985 1986 1986 1987 1987 1987 1987 1988 1989 1989 1991 1991 1992 1992 1993 1994 1994 1995 1996

Organ

Akciğer Akciğer

Barsak

Karaciğer

Ayak

Karaciğer

Ayak Barsak Böbrek Barsak Barsak

Hayvan Türü Köpek Domuz Domuz

Sıçan Sıçan Sıçan Sıçan Sıçan Sıçan

Kedi Kedi

Beyin Tavşan

Barsak Kedi

Karaciğer Köpek Böbrek Köpek

Karaciğer Sıçan

Bacak Tavşan

Yanak İçi Hamster

Karaciğer Sıçan Karaciğer Tavşan Karaciğer Sıçan Karaciğer Sıçan Karaciğer Sıçan Karaciğer Domuz

Karaciğer Domuz Nazal mukoza Koyun Nazal mukoza S1çan

Karaciğer Tavşan Karaciğer Sıçan

Nazal mukoza Tavşan

Vajina Koyun

Karaciğer Sıçan Karaciğer Sıçan

Nazal mukoza Koyun ve sıçan Karaciğer Sıçan

Karaciğer Sıçan Karaciğer Sıçan

DNM'lerin kolorektal metastazların lokal ke- moterapisinde kullanımları araştırılmıştır12,17. Gü- nümüzde kullanılan en etkili ajanlar flu- oroprimidinlerden, 5-Fluorourasil (5-FU) ve 5- Fluorodeoksiüridin (FUdR) dir. Her iki madde de yüksek plazma l<lerensine ve hepatik atılıma sahiptir.

Bundan dolayı teorik olarak lokal uygulamaya uy- gundur. DNM ile yapılan uygulamanın 5- FU ve FUdR 'nın, sistemik kullaırımdan daha iyi sonuç ver-

diği ve DNM'nın bölgeye enjekte edilen sitotoksik

ajanların alımını artırdığını göstermiştir. DNM'nin

karaciğer kan akımını ayarladığı ve ajarun tümör do- kusundaki konsantrasyonu11u artırırken sistemik do-

laşımdaki dağılımı azaltmaktadır. Bu etki karaciğer

metastasları ile normal karaciğer parenkimasınıı1 da-

marsal özelliklerinin

farklı olması

ile

sağlanmaktadır.

Tablo 4.

İnsanlarda

deneysel olarak

kullanılan

ni-

şasta mikroküreleri50 nolu kaynak kullanılarak yeniden düzenlenmiştir.

Kaynak

^{Yıl Organ}

Aronsen ve ark. 1979 Karaciğer

Lote 1982 Barsak

Gives ve ark. 1983 Karaciğer

Ziessman52 1983 Karaciğer

Teder ve ark. 1985 Karaciğer

Fujimato 1985 Karaciğer

Civarelli ve ark. 1985 ve 1986 Karaciğer

Thulin ve ark. 1986 ^Karaciğer

Epenetos ve ark. 1987 Karaciğer

Mavor ve ark. 1987 Karaciğer

Starkharrunar ve I-Iakansson 1987 Karaciğer

Gerard 1988 Karaciğer

Matsumata ve ark. 1989 Karaciğer

Andersson ve ark. 1989 Karaciğer

Britten ve ark. 1989 Karaciğer

I-lottenrott ve Lorenz 1989 Karaciğer

Lçırenz ve ark. 1989 Karaciğer

Thorn ve ark. 1989 Karaciğer

All um ve arlc 51 1990 Karaciğer

Civalleri ve ark.32 1991 l(araciğer

Laccourreve ve ark.50 1993 Beyin Civalleri ~e ark.38 1994 Karaciğer

Ridley ve ark.53 1995 Naza\ mukoza

Lokal kemoterapi için kanlanma oldukça

önemlidiı-.

Küçük

karaciğer

tümörleri çift kanlanmaya sahiptirler ve hem hepatik arterden, hem de

^poıtal

venden kan- larurken, büyük tümörler daha çok hepatik

^aı-terden

kanlanrr. Hepatik arter

bağlanırsa,

portal

katkı

oldukça artar. Bu yüzden hepatik arter, lokal kemoterapide ter- cih edilir. Aynca sitotoksik

^ajanların

artere ve- rilmesinden soma maddenio

^{dağılımı,}

tümör dokusu ile normal

karaciğer parenl<imasmın kanlanmasına bağ­

lıdır.

Hayvanlarda ve kolorektal

metastazları

olan in-

sanlaı-da yapılan çalışmalar,

çok

değişken

perfüzyon karakterleri ortaya

çikannıştır.

Küçük lezyonlar genelde çevredeki parenl<imaya göre hipervaskülerken, büyük lezyonlar belirgin hipovasküler merkeze sahip ol- duklan

bulunmuştur.

Sitotoksik ajan aktif

^olaı-ak,

hedef organ

tarnfından alınmazsa

herhangi bir yerde

yıkılır

ve

atılır.

Bu durumu önlemek için DNM ile birlikte ve- rilmesi

alınunı artıımaktadrr40-42.

DNM' nin bir

diğer

uygulama

alanı,

geçici iskemiye sebep

alınası

nedeniyle

organın, düşük

linear enerji transferi ve

iyonlaşan

radyasyon

hasarına

daha az

duyarlı olmasıdır.

Bu durum özellikle

sağlıklı

do-

kuları

ve

yaşamsal

organlan radyoterapinin

^zararlı

etkilerinden korur8,2S.

DNM ile

oluşhırulan

iskemik bölgeye, lokal mik- rodalga yüksek

ısı uygulanmasıyla

tümör dokusunda kan

akınunın

sistemik

dolaşıma karışmadan

yüksek tümör içi

sıcaklıklarının

elde

edildiği

uygulamalar da

vardır. Böylece tüınör dokusuı1un ısıyla artan me-

tabolizması

nedeniyle,

^sağlıklı

dokuya göre çok daha fazla nekroza

uğradığı gösterilmiştir²8.

DNM'nın

naza! yolla kullanmu da

vardır. Düşük

mo- lekiil

ağırlıklı ilaçların örneğin;

proprananol ve ste- roidler gibi, naza! absorpsiyonlarmm iyi

^olduğu

bi- linmektedir ve bu ilaçlardan elde edilen kan düzeylerinffi i.v. uygulamaya

^yakın

sonuçlar

verdiği gösterilmiştir

bunun nedeni naza!

mukozanın

kan da-

marlarıyla

dolu

geniş

bir bölge

olınası

ve proteolitik et-

kinliğin

gastrointestinal sisteme göre daha az ol-

masıdır.

Ancak polar moleküllerin tek

^başlarına

uygulamadan soma istenen plazma seviyesine ula-

şamadığı

ve bu moleküllerin absorpsiyonu

^arttırmak

amacıyla

saha asitleri, fusidik asit türevleri

^bazı

po- limerler ve

farklı yapıda

sülfaktanlar

kullanılınasıru

zorunlu

kılıruştır.

Bu maddelerin uzw1 süreli kul-

lanımlarında nazal mukozaya zarar verdikleri göz-

lenmiştir.

Çünkü etkilerini mukus viskozitesini azal- tarak veya naza! mulcozadaki enzimleri inhibe ederek göstermektedirler bu nedenle membran modifiye edici bu maddelerin

kullanımı,

özellikle diabet gibi kronik tedavi gerektiren hastalarda önem

taşır43-48.

Buradan hareketle Illum ve

^{arkadaşlan43-46}

DNM' yi

taşıyıcı

olarak

önermişlerdir.

Koyunlarda gen-

tamisinle, sıçanlarda insuliı1le ve koyun ve sı­

çanlarda desmopressinle birlikte DNM mik- rokürelerin penetrasyon

^artırıcı

olarak

kullanıldığı çalışmalarda

ilaç

geçirgenliği

için önemli bulgular elde

edilıniştir.

DNM mikroküreleri ve li- zofosfatidilkolin ile

hazırlanan

biyoadhesif

nişasta

mikroküceleri

diğer

formülasyonlarla kar-

şılaştırilmalı şekilde

in vivo olarak

incelenmiştir.

Hazırlanan forrnülasyonlar, intranazal, subkütan ve

intravenöz olarak

uygulanırnştır. Uygulamayı

ta- kiben koyunlarda belirli

^aralıkla

kan numunesi

^alı­

narak plazma glukoz ve insülin düzeylerinin öl-

çüldüğü

bir

çalışmada⁴⁵

lizofosfatidilkolin ile

hazırlanan

mikrokürelerin i.v. uygulamaya benzer

bir plazma insülin profili

gösterdiği

ve etki süresinin

fABAD J. Piıarm. Sci., 24, 31-42, 1999

on

a

^b

""

§

::) [O"l -

c ""

²

o ö

'"' ^{'" "·}

E ^~

c

~ ~

c

6

^om

o :nı

"

^-"

.E .5

'~ 'G;

.E .E

"

^~

E ıoı c

N N

"

^~

o: o:

XXl

-7..5 Zan1:ııı (d<ıkika)

Şekil 6. a) İntranazal uygulamayı takiben plazma insülin-zaman profili (2 1.U/kg). (O) i.n. insülin çözeltisi;(+) i.n.

DNM; ( •) i.n. insülin çözeltisi ve lizofosfatidilkolin; (D) i.n. insülin ile DNM; (R) i.n. insülin ile li- zofosfatidilkolin içeren DNM45

b) İnsülinin i.n. (21.U/kg), i.v. (0.1 !.U/kg) ve s.c (0.2 !.U/kg) dozda uygulanması ile gözlenen zamana karşı

plazma insülin konsantrasyonu. (l!lllll), Nişasta mil<roküreleri ve lizofosfatidilkolin ile hazırlanan DNM'ler; (=) i.v. insülin çözeltisi; (A) s.c. insülin çözeltisi45

Şekil 7. İntranazal ve i.v. uygulanan gentamisin (Or- talarna±Standart hata). D intranazal gentamisin çözeltisi (5 mg/kg)(n~2); İntranazal gentamisin çö- zeltisi (5 mg/kg) 2 mg/mL lizofosfatidilkolin (0.026 mg/kg)(n~3); 6 intranazal gentarnisin (5 mg/kg) ile nişasta rnikroküre (n=3); İntranazal

gentarnisin (5mg/kg) lizofosfatidilkolin (0.2 mg/

kg)(n~3); llll i.v. gentarnisin çözeltisi (2 mg/kg)

(n~3)43

aha uzun olduğu gözlenmiştir (Şekil 6) Benzer so- nuçlar gentamisin ile de alırunışhr (Şekil 7). Nişasta aynı zamanda biyoadhesif etki gösterdiğinden ab- sorpsiyonu düşük olan polar moleküllerin naza!

emilimlerini belirgin olarak artırmaktadır⁴³.

DNM' !erin naza! mukozaya etkilerinin incelendiği

bir çalışmada, uzun süreli DNM kullanımından

sonra mukoza ışık ve taramalı elektro11 mik- rosJ<obuyla incelenmiştir. Çalışmada, 8 hafta bo- yunca 10 mg ve 20 mg' lık mikroküreler tavşanlara verilmiş sonuçlar ticari preparat ile kar-

şılaştirılmıştir. Taramalı elektron mikroskobu gö- rüntüleri incelendiğinde, epitel ve naza] titrek si-

liaların sağlam olduğu görülmüştür. Bazılarında çok küçük değişiklikler gözlenmiştir fakat bu durumun verilen madde miktarıyla ilgili olduğu dü-

şünülmektedir. DNM' nin verilmesinden sonra ışık

mikroskobunda yapılan incelemelerde epitelde önemsenmeyecek düzeyde hiperplazi görülmüşhir.

Sonuç olarak, DNM' nin ilaçların absorsiyonuna

yardımcı olduğu ve yan etkisinin azlığı ve biyolojik olarak canlılara uygun bir sistem olduğu dü- şünülmektedir47.

İnsulin koyunlarda DNM ile vajinal yolla da uy-

gulanmış ve insülinin çözeltisi ile karşılaştırılmıştır.

Lizofosfatidilkolin, insulinin vajinal ab- sorpsiyonunu artıcı olarak hem DNM for- n1ülasyo11una, hem de insülin çözeltisine ek- lenmiştir. İnsulinin lizofosfatidilkolin içeren çözeltisi biyoyararlarnmı en yüksek çıkmasına kar-

şın, çözeltideki peptidin stabilitesi, DNM'nin ad- hesif özelliği ve uygulama kolayiığm nedeniyle, DNM mikroküreleri ile uygulama avantajlı bu- lunmuştur49 (Tablo 5).

difüze olabildiği, hayvanlarda ve insanlarda yapılan

farmakokinetik çalışmaların bunun embolize olan bölgedeki artan ilaç konsantrasyonuna bağlı olduğu

ve böylece toksik ilaçların yan etkilerinin azaldığını göstermiştir.

Nişasta mikrokürelerinin kemoterapideki kullanım alanları yanında, embolizasyon nedeniyle oluşan ge- çici iskemiye yol açan oksijensizliğin sağlıklı do- kuyu radyasyonun hasarlarından koruyabileceğini göstermiştir. Ayrıca mikroküreler tümörlerin yük- sek ısılı tedavilerinde de yararlı olabilirler çünkü se- çilen dokunun ısınabilme yeteneği büyük ölçüde do- kunun kan akımı ile ilgilidir.

Tablo 5. İnsülin formülasyorüarının koyunlarda vajinal uygulanmasından sonra plazma insülin - zaman profiline ait ortalama farn1akokinetik parametreler (Ortalama± Standart I--Iata)49

Formülasyon cdak Tm,o (dak.) Cmax (MIU/I)

(mmol/I)

lnsülin çözeltisi 3.3±0.15 120 ± 25 10.4±2.0 İnsülın çözeltisi+ LPC 1.5±0.10 59 ±3 797 ± 210

insülin + DNM 2.4 ± 0.37 195±15 56± 22

insülın + DNM + LPC 2.1± 0.29 239 ± 34 28± 7 Biyolojik olarak parçalanan nişasta mikroküreleri se- rebral arteriyal embolizasyon amacıyla baş, boyun tümörleri ve vasküler malformasyonlarda kul-

lanılnuştır. Yeni gelişfüilen arteriyal embolizasyon iş­

lemi ile; arteriyol alışı değiştirmeden intemal karotit arterin bütünlüğünü bozmadan

20

sıçanda serebral arteriyal rnikroembolizasyon ^yapılmış ve değişik

miktarda DNM beyine sol ekstemal karotit arterden

uygulanmıştır. Klinik ve histopatolojik sonuçlar; se- rebral embolizasyonda kullanılan DNM'rnn mik- tarına bağlı olduğu bulunmuştur. Spherex® mik- . roküreler, beyinde biyolojik olarak parçalanan

mikrokürelerden daha önce elde edilen sonuç ile kar-

şılaşhrildığında farklı davrarnnaktadır ve materyalin

hızlı parçalanma özelliğine rağmen beyinde iskemi sonucu kalıcı tahrip gözlenmiştirso.

VI.Sonuç

Nişasta mikrokürelerinin embolizasyon, nazal ve parenteral amaçlı kullanımı önerilmektedirler. İlaç­

larla karıştırılarak intraarteriyal uygulamalarında;

ilacın iskemik bölgedeki doku veya hücrelere kolay

Tmax O(dak). AUCo-2'0 Mutlak Relatıf

(mlU dak ı-¹) X 10-³ Biyoyararlanım Biyoyararlanım

(%) (%)

20 ± 6.8 1.5 ± 0.2 0.7 ± 0.1 17 ± 0.2 16±1.4 28.0 ± 8.6 13.5±4.1 32.5 ± 9.9

70 ± 38 8.1 ± 2.8 3.9±1.3 94±32

85 ± 35 5.0 ± 1.0 2.4 ± 0.5 5.8 ± i.2

Nişasta mikrokürelerin biyoadhesif özelliği ne- deniyle naza! ve vajinal uygulamada mukoza ile temas süresini artırdığı ve ilacı kontrollü salan bir sistem oluşturduğu bilinmektedir ve aynı zamanda penetrasyon artırıcı etkileri de vardır.

Sonuç olarak nişasta mikroküreleri, etken maddeleri hedefe taşımada aktif ve pasif olarak hc- deflendirilebilmeleri, biyolojik olarak par- çalanabilmeleri, canlıya uygunluğu gibi üs- tünlükleriyle gelecekte klinik yönden ümit vadeden ilaç taşıyıcılarıdır .

KAYNAKLAR

1. Tanker M, Tanker N. farmakognozi I, Ankara Üniv.

Eczacılık Fak.Yayın No: 58, Ankara, 1985.

2. Burtis CA, Ashwood ER. Tietz Fundamentals of CU- nical Chemistry, Philadelphia,W.B.Saunders Com- pany, 1996.

3. Edman P, Sjöholm I, Chemo- Embolization and Pas- sive Targeting \Vith Degradable Starch Microspheres, in Donbrow M (ed), Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharrnacy, Landon, CRS Press Inc, pp. 265- 280, 1992.

4. Fahlvik AK, Holtz E, Leander P, Schrqder U, Kla-

FABAD 1. Pharnı. Sci., 24, 31-42, 1999

veness

J.

Magnetic Starch Microspheres, Efficacy and Elimination A New Organ-Specific Contrast Agent for Magnetic Resonance Imaging, Invest. Radio., 25, 113- 120, 1990.

J. Fahlvik AK, Artursson P, Edman P. Magnetic Starch Microspheres; Interactions of a Microspheres MR Contrast Medium with Macrophages In vitro, Int.f.Pharm.,65, 249-259, 1990.

6. Thies C. Dispersed Systems for Parenteral Ad- ministration, in Rosoff M (ed.) Controlled Release of Drugs: Polymers and Aggregate Systems, New York, VCH Publishers, 97-121, 1989.

7. Ball ABS. Regional Chemotherapy lor Colorectal He- patic Metastases Using Degradable Starch Mic- rospheres, Acta Oncologica., 30, 309-313,1991.

8. Lingberg B, Lote K, Teder H. Biodegradable Starch Microspheres- A New Medical Tool, in Davis SS, Illum L, McVie JG, Tomlinson E (eds.), Microspheres and Drug Therapy,Pharmaceutical, Immunogical and l\1e- dical Aspects, Amsterdam, Elsevier Science Publishers B.V, pp.153- 188, 1984.

9. Russell GJ. Starch Microspheres as Drug Delivery Systems, Pharm.Int, October, 260-262, 1983.

10. Gürkan H., Kaş SH, Hıncal AA Streptomycin Sulfate Microspheres: Dissolution Rate Studies and Release Kinetics-11, Hacettepe Univ.Ecz. Fak. Der/ 6, 11- 19,1986.

lJ. I-Iamdi G, Duchene D, Eremeev NL, Ponchel G. Pre- paration and Characterization of Degradable Starch Microspheres, Particulate Systems from Formulation to Production, Istanbul, 6-7 October, 1997.

12. Gyves

JW,

Ensminger WD, Vanltarken D, Ni- edernuber J, Stetson P, Walker S. Improved Regional Selectivity of Hepatic Arterial Mitomycin by Starch Microspheres, Clin.Pharmacol. Ther.,34, 259-265,1983.

13. Artursson P, Edman P, Laakso T, Sjöholm L Cha- racterization of Polyacryl Starch Microparticles as Car- riers for Proteins and Drugs, J.Pharn1. Sci, 73, 1507- 1513,1984.

14. Artursson P, Edman P, Sjöholm L Biodegradable Mic- rospheres. I. Duration of Action of Dextranade Ent- rapped in Polyacrystarc Microparticles In Vivo, j.Pharm.Exp. Therap, 231, 705-712,1984.

15. Fournier C, Hamon M, Hamon M, Wannebroucq J, Pe- tiprez S, Pruvo J, Hecquet B. Preparation and Prec- linical Evaluation of Bioresorbable Hydrox- yethylstarch Microspheres for Transient Arterial Embolization, Int.]. Pharm, 106,41-49-1994.

16. Levy MC, Andry MC. Microcap::>ules with Walls Made of Cross Linked Starch Delivatives, Whateley TL(ed.), Microencapsulation of Drugs, Switzerhand, Harwood Academic Publishers, pp.1-16, 1992.

17. Stjamkvist P, Laakso T, Sjöholin 1. Biodegradable Mic- rospheres.XII.Properties of the Crosslinking Chains in Pol- yacryl Starch Micropartides, JPharm.Sd, 78,52-56, 1989.

18. Edman P, Ekman B, Sjöholm I. Immobilization of Pro- teins in Microspheres of Biodegradable Pol- yacryldextran, ].Pharm.Sci, 69,838-842,1980.

19. Laakso T, Artursson P, Sjöholm I. Biodegradable Mic- rospheres. N.Factors Affecting the Distribution and Degradation of Polyacryl Starch Microparticles, JPharm.Sci, 75, 962-967,1986.

20. Stjarnkvist P, Artursson P, Brunmark A, Laakso T, Sjö- holm !., Biodegradable Microspheres.VIII. Killing of Leishmania Donovani in Cultured Macrophages by Microparticle Bound Primaquine, Int.j.Phann.,40, 2l5- 222,1987.

21. Laakso T, Stjamkvist P, Sjöholm, !. Biodegradable Mic- rosperes VI: Lysosomal Release of Covalently Bound Antiparasitic Drugs from Starch Microparticles, ].Pharm.Sci, 76, 134-140, 1987.

22. Arturson P, Laakso T, Edman P. Acrylic Microspheres ln Vivo IX: Blood Elinı.ination Kinetics and Organ Dist- ribution of Microparticles with Different Surface Cha- racteristics, j.Pharm. Sci, 72,1415-1420,1983.

23. Civalleri D, Scopinaro G, Balletto N, Claudiani F, De- Cian F, Camerini G, De Paoli M., Bonalumi U. Chan- ges in Vascularity of Liver Tumours After Hepatic Ar- terial Embolization with Degradable Starch Microspheres, Br.f.Surg, 76, 699- 703,1989. '

24. Chang D, Jenkins SA, Grime S), Nott DM, Cookc T.

Increasing Hepatic i\rterial Flow to Hypovascular 1--le- patic Tumours Using Degradable Starch Microspheres, Br.f.Cancer, 73, 961-965, 1996.

25. Artursson P, Sjöholm I. Effect of Opsonins on the Mac- rophage Uptake of Polyacrylstarch Microparticles, Int.f.Pharm, 32, 165-170,1986.

26. Artursson P, Johansson D, Sjöholm I. Receptor- Me- diated Uptake of Starch and Mannan Microparticles by Macrophages: Relative Contribution of Receptors for Complement Immunoglobulins and Carbohydrates, Biomaterials, 9, 241-246,1986.

27. Laakso T, Smedsrod B. Cellular Distribution in Rat Liver of Intravenously Administered Polyacryl Sl"arch and Chondroitin Sulfate Microparticles, Int.f.Pharm, 36, 253-262, 1987

28. Turna RF. The Use of Degradable Starch Microspheres for Transient Occlusion of Blood Flow and Drug Tar- geting to Selected Tissues in Davis SS, Illum L, McVie JG, Tomlinson E (eds.), Microspheres and Drug The- rapy,Pharmaceutical, In1munogical and MediifRI As- peçJs, Amsterdam, Elsevier Science Publishers B.V, pp.189-203,1984.

29. Taguchi T. Chemü -Occlusion for the Treatment of Liver Cancer, Clin., Pharmacokinet, 26, 275-291,1994.

30. Johansson CJ. Pharmacokinetic Rationale for Che- motherapeutic Drugs Combined with Intra-Arterial Degradable Starch Microspheres (Spherex®), Clin.Pharmacokinet, 31, 231-240,1996.

31. Yoshikawa T, Kokura S, Oyamada H, Iinuma S, Nis- himura S, Kaneko T. Antitumor effect of Ischemia- Reperfusion Jnjury Induced by Transient Em- bolization, Cancer Res, 54, 5033-5035, 1994.

32. Civalleri D, Esposito M, Fulco RA, Vannozzi M, Bal- letto N, DeCian F, Percivale PL, Merlo F. Liver and Tumor Uptake and Plasma Pharmacokinetic ,of Ar- terial Cisplatin Administered with and Without Starch Microspheres in Patients with Liver Metastases, Can- cer, 68, 988-994, 1991.

33. Roos G, El Hag IA, Teder H, Stenram U. Improved /\n- titumor Effect of the Nitrosourea Drugs Tauromustine (TCNU) and Carmustine (BCNU) on a Rat Liver Ade- nocarcinoma after Hepatic Arterial Administration

wi th Degradable Starch Microspheres, Anticancer Res1

11,13-16,1991.

34. Lorelıus LE, Benedetto AR, Blumhardts R, Gaskıll H, Lancaster JL, Stridbeck H. Enhanced Drug Retention in VX2 Tumors by Use of Degradable Starch Mic- rospheres, Invest. Radio, 19,212- 215,1984.

35 Teder H, johansson Cj, d' Argy R, Lundin N, Gun- narsson P O. The Effect of Different Dose Levels of Degradable Starch Microspheres (Spherex() on the Distribution of Cytotoxic Drug after Regional Ad- ministration to Tumour-Bearing Rats, Bur. f. Canceıı

31A, 1701-1705, 1995.

36. Sigurdson ER, Ridge JA, Daly )M. lntra-Arterial ln- fusion of Doxorubicin with Degradable Starch Mic- rospheres, Arch. Surg, 121,1277-1281, 1986.

37. Johansson CH, Teder H, ^Grönquıst L, Gunnarsson PO.

I--Iepatic lntra-Arterial Administration of Doxorubıcin

and Degradable Starch Microspheres, Acta On- cologica, 33, 39-42, 1994.

38. Civalleri D, Pector JC, Hakansson L, Arnaud

JP,

Duez N, Buyse M. Treatrnent of Patients with Irresectable Liver Metastases from Colorectal Cancer by Chemo- Occlusion with D.egradable Starch Microsperes, Br.].Surg, 81,1338-1341, 1994.

39. Carter R, Cooke TG, liemingway D, McArdle C.S, An- gerson W. The Combination of Degradable Starch Mic- rospheres and Antiotensin II in the Manipulation of Drug Delivery in an Animal Model of Colorectal Me- tastasis, Br.f.Cancer₁ 65,37-39,1992.

40. Civalleri D, Rollandi G, Simoni G, Mallarini, Repetto M, Bonalumi U. Redistribution of Arterial Blood Flow in Metastases - Bearing Livers After Infusion of Deg- radable Starch Microspheres, Acta Chir. Scand., 151, 613-617, 1985.

41. Teder H, Aronsen KF, Björkman S, Lindell B, Ljung- berg J. The Influence of Degradable Starch Mic- rospheres on Liver Uptake of 5- F!uorouracil After He- patic Artery Injection in the Rat, f. Pharm. Pharmacol.1

38, 939-941,1986.

42. Hunt TM, Flowerdew ADS, Birch SJ, Williams J D, Mullee MA, Taylor L Prospective Randomized Cont- rolled Trial of Hepatic Arterial Embolization or In- fusion Chemotherapy with 5 Fluorouracil and Deg- radable Starch Microspheres for Colorectal Liver Metastases, Br.JSurg, 77, 779-782,1990.

43. lllum L, Farraj N, Critchley H, Davis SS. Nasal Ad- ministration of Gentamicin Using a Novel Delivery

Systems, Int. f. Phann, 46,261-265,1988.

44. Critchley H, Davis SS, Farraj N F, lllum L Nasal Ab- sorption of Desmopressin in Rats and Sheep Effect of a.

Bioadhesive Microsphere Delivery System, J.Pharın.

Pharmacol., 46, 651-659,1994.

45. Farraj N.F, johansen B R, Davis S S and L lllum. Nasal Administration of Insulin Using Bioadhesive Mic- rospheres as a Delivery System,]. Cont .Rel./ 13,253- 261,1990.

46. lllum L, Farraj N.F, Critchley H, johansen BR, Davis S.S. Enhanced Nasal Absorption of Insulin in Rats Using Lysophoshatidylcholine, Int.

f.

Plıarm., 57, 49- 54, 1989.

47. Björk E, Bjurströn S, Edman P. Morphologic Exa- mination of Rabbit Nasal Mucosa 'After Nasal Ad- ministration of Degradable Starch Microsheres, Int. f.

Plıarm.,75, 73-80,1991.

48. Björk E, Edman P. Characterization of Degradable Starch Microspheres as a Nasal Delivery System for Drugs, Int.

f.

Pharm., 62, 187-192,1990.

49. Richardson JL, Farraj NF, lllum L. Enhanced Vajinal Absorption of Insulin in Sheep Using Lysop- hosphatidylcholine and a Bioadhesive Microsphere Delivery System, Int. f. Pharm, 88, 319- 325, 1992.

50. Laccourreye O, Laurent A, Pohvka M, Waaef M, Domas L, Brasnu D, Merlarld JM. Biodegradable Starch Microspheres for Cerebral Arterial Em- bolization, Jnvest. Radiol., 28, 150-154, 1993.

51. Allum WH, jewkes Aj, Lanchburg E, Darby S, Mac- donald F, O'Brien T, Biodegradable Emboli and An- tibody Targetting of Colorectal and Gastric Hepatic Metastases A Pilot Study, Eur.

f.

Cancer, 26, 876- 879,1990.

52. Ziessman H A, Thrall J H, Gyves JW, Ensminger WD, Niederhuber JE, Tuscan M, Walker S, Quantitative He- patic Arterial Perfusion Scintigraphy and Starch :tv1ic- rospheres in Cancer Chemotherapy, f. Nucl.Med./

24,871-875,1983.

53. Ridley D, Perkins AC, Washington N, Wilson CG, Wastie ML, O'Flynn P, Battman A, Ponchel G, Duc- hene D, The Effect of Posture on Nasal Clearance of Bi- oadhesive Starch Microspheres, S.T.P Pharma. Sci., 5, 442-446,1995.

54. Teder H, Joharsson CJ, The Effect of Different Dosages of Degradable Starch Microspheres(Spherex®) on the Distribution of Doxorubicin Regionally Administered to the Rat, Anticancer Research, 13, 2161-2164, 1993.