D hormonu: Güncel geliflmeler

D hormonu: Güncel geliflmeler

Tümay Sözen ¹

1Prof. Dr., Yakın Doğu Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Lefkoşa, Kıbrıs

ÖZET

İnsanlar vitamin D ihtiyacı için güneş ışığına muhtaçtır. Solar UV (ultraviyole) ışınları, deride- ki 7 dehidrokolekalsiferolü emerek onun hemen preVitamin D₃ve bu da hemen vitamin D’ye dö- nüşür. Mevsimler, günün saati, cam, deri koruyucular, geleneksel giyim tarzı, yaşlanma, yaşanı- lan enlem bölgesi ve şişmanlık derideki bu dönüşümü etkiler. Vitamin D oluştuğunda önce kara- ciğerde 25OHD daha sonra böbrekte aktif vitamin D olan 1,25OHD’ye dönüşür. Vitamin D ek- sikliği osteoporoz ve erişkinlerde kemiğin diğer bir hastalığı osteomalazi, çocuklarda raşitizme ne- den olur. Vitamin D eksikliği ayrıca kardiyovasküler hastalık, metabolik sendrom ve kanser ya- nında multipl skleroz, romatoid artrit, tip 1 diyabet gibi birçok otoimmün sistem hastalığına art- mış bir risk yaratır. Vitamin D eksikliğinin yaşlanmayı hızlandırdığı ve yaşam sürecini etkiledi- ği öne sürülmüştür. 25OHD₃düzeylerinin vücutta vitamin D durumunun en iyi göstergesi oldu- ğu kabul edilir. Kan 25OHD₃konsantrasyonlarının 30 ng/mL’nin üzerinde idamesi veya 20-29 ng/mL arasında oluşu sırasıyla vitamin D yeterliliği ve yetersizliği olarak tanımlanır. 20 ng/mL’nin altındaki düzeyler vitamin D eksikliği olarak tanımlanır. Nükleer vitamin D reseptör- leri, sadece vitamin D’nin esas hedef organları olarak bilinen böbrek, kemik, paratiroid ve bağır- sakta değil diğer birçok dokuda da bulunur. Düşük vitamin D düzeyleri bağırsaktan kalsiyum emiliminin maksimale çıkarılmasında önemli olduğu kadar, böbrek dışı dokularda, sitokin rolü oynayarak iç çevrede konakçının immün yanıtlarını düzenlemek üzere, parakrin ve otokrin etki- ler göstermek için 1,25 (OH)₂D₃’ün yapımını artırır. Güneşe direkt maruziyetin önlenmesi D ek- sikliği riskini artırır ki, bunun çok ciddi sonuçları mevcuttur. Serum 25OHD₃konsantrasyonla- rının yıllık olarak ölçümü, vitamin D eksikliğini ortaya çıkarmaya yardımcı olur. Genelde hafta- da 3-4 kez yüz, bacaklar ve kolların 10-20 dakika güneşe maruz bırakılması ve diyette vitamin D’nin artırılması eksikliği önler. Günlük 1000 IU veya seçilmiş bireylerde (yaşlılar gibi) 2000 IU vitamin D desteği, vitamin D yeterliliğini sağlamak için mantıklı bir tavsiyedir.

Anahtar Kelimeler: Vitamin D eksikliği, kanser, kardiyovasküler hastalık, immün sistem, oto- immünite.

ABSTRACT

Update in D hormone

Humans depend on sun-exposure for their vitamin D requirements. Solar ultraviolet B photons are absorbed by 7 dihydroxycholecalciferol in the skin leading to its conversion to previtamin D₃, which is rapidly converted to vitamin D₃. Season, latitude, time of day, skin pigmentation, aging, customary clothing, sunscreen use, glass, obesity all influence the cutaneous production of VD₃. Once formed, VD₃is metabolized in the liver to 25OHD₃and then in the kidney to its biologi- cally active form 1,25(OH)₂D₃. Vitamin D deficiency causes osteoporosis and also bone disease

D HORMONU, GÜNCEL GEL‹fiMELER

Günümüzde pandemi şeklinde vitamin D (VD) ek- sikliği bulunmaktadır. VD eksikliğinin ana nedeni gü- neşe maruziyetin yeterli olmamasıdır. VD’nin yeryü- zünde ne zaman ilk defa belirdiği ve fonksiyonu hak- kında bilinenler azdır. Yeryüzünde 750 milyon yıldan beri okyanuslarda mevcut Emiliania huxlei dahil, en er- ken fitoplankton ve diatom yaşam formları, ergostero- lü imal ederek kalsiyumu (Ca), yapısal destek için (coc- colithopore) provitamin D₂’yi kullanmışlardır. Skeleto- nema menzelii diğer bir diatom olup, ergosterol içerir ve bunu previtamin D₂’ye çevirir, mevcut güneşle temasa geldiğinde VD yapmaktadır. Vertebrasız türlerde ergos- terolün biyolojik fonksiyonu hakkında bilinen çok az- dır. Amfibia, reptiller kuşlar ve gelişmemiş primatlar gi- bi birçok vertebralı hayvan türleri ve insanlar VD ihti- yaçları için güneşe muhtaçtır. Ergosterol ve onun foto- liz ürünleri ideal yüksek ultraviyole radyasyon (UVR) absorpsiyonları için önemli bir güneş kalkanı görevi gö- rür. Ergosterol, previtamin D₂, VD ve fotoliz ürünleri, DNA, RNA ve protein tahribatına karşı etkin bir şekilde 230-330 nm dalga boyundaki UVR absorbe eder. Dola- yısıyla ozon tabakası öncesinde (ki ozon < 290 nm olan ışınları etkin bir şekilde absorbe eder) ergosterol-vita- min D₂sistemi, organizmayı, hassas RNA ve DNA gibi proteinlerini tahrip edebilecek yüksek enerjili UV ışın- larından önleyecek bir kritik rol oynamaktadır. Müm- kündür ki ergosterol erken yaşam formlarının plazma membranında mevcut olup yapısal olarak daha az rijit vitamin D₂’ye dönüşerek membranın Ca’a karşı geçir- genliğini artırmaktadır.

VD olarak bildiğimiz 7-dehidrokolekalsiferol (7DHKK) bir proprehormondur. Eser miktarlarıyla me- tabolizmada önemli rolleri olup, vücutta yapılamayan ve vücuda dışardan alınmadıkları takdirde yoksunluğu-

na özgün klinik tabloların ortaya çıktığı maddeler vita- min diye adlandırılır. Dolayısıyla vitamin D, bu tanıma uymamaktadır. Vücudumuzda, deride D vitaminin ön maddeleri bulunmakta olup, güneşin ultraviyole ışınla- rının belli dalga boyunda olanlarına deri maruz kaldı- ğında, bu ön maddelerden VD, vücutta yapılabilmekte- dir. Hormonlar, kana salgılanan ve uzak dokularda ge- nelde düzenleyici şekilde etkiler yaratan kimyasal mad- delerdir. Dolayısıyla VD halen kullanılması gerekli is- miyle D hormonu veya tam yerleşmemiş bir isim olarak

“güneş hormonu” tabiri VD ifadesinin yerine, her ne kadar uygunsuz ise de, pratikte bu şekilde yaygın olarak bilindiğinden, halen kullanılmamaktadır ve vitamin kelimesi değiştirilmemiştir.

VD yağda eriyen bir sekosteroid prohormondur; ya diyetten gelir (VD₂) ya da epidermiste mevcut provita- min D₃, 7 DHCC’den fotosentez yoluyla oluşur.

ProVD₃biyolojik olarak aktif değildir. ProVD₃bir previ- tamin olan PreVD₃’e güneşin ultraviyole ışınlarına ma- ruziyetiyle fotolize edilir. Bu madde de biyolojik olarak inaktiftir. Solar spektrumun 290-315 nm dalga boyun- daki UV ışınları atmosferden geçerek, derinin, epider- mal proVD₃’ün, preVD₃’e fotokimyasal dönüşümünü sağlayacak olan (ProVD₃ depolarının %8’ini içeren) epidermisteki stratum spinosum ve stratum bazalis ta- bakalarına ulaşır, 30 dakikada preVD₃bu iki tabakada nonenzimatik olarak oluşur [1].

Dermisin birim cm²alanında, her ne kadar epider- misteki kadar ProVD₃varsa da, UVR 290-315 nm boyu- tundaki ışınlar, epidermis tarafından absorbe edilir, do- layısıyla dermiste çok az miktarda preVD₃yapılır. Deri- de preVD₃ yapılınca, tekrar nonenzimatik olarak he- men termal izomerizasyona uğrar ve VD₃’e dönüşür [2].

Fizyolojik vücut ısısında, bu dönüşümün gerçekleş- mesi 2-3 gün alır. Sıcak kanlı canlılarda, deri güneş ışı- ostemalacia among adults, rickets among children. Vitamin D deficiency also has been associated with increased risks of many auto- immune dieases such as multiple sclerosis, rheumatoid arhritis, and type 1 diabetes, besides cardiovascular disease, metabolic syndro- me and cancers. It is also suggested that vitamin D deficiency related to accelerated aging, and longevity of the life span. Serum 25OHD₃ levels is the best reflection of the vitamin D status. Maintaining blood concentrations of 25OHD₃above 30 ng/mL, and 20-29 ng/mL is accepted as vitamin D sufficiency and insufficiency respectively. The levels below 20 ng/mL defines vitamin deficiency. The nuclear vitamin D receptors not only present in kidney, bone, parathyroid gland and intestine, which are known to be the main target tissues of vitamin D, but also in wide variety of other tissues. The low levels of vitamin D is important for maximizing calcium absorption from intestine, but it is also important for providing the production of extrarenal 1,25(OH)₂D₃which has paracrine or autocrine role as a cytokine, to protect the inside environment of the host by modulating the immune responses. The avoidance of direct sun exposure, inc- reases the risk of vitamin D deficiency, which can have serious consequences. Monitoring serum 25OHD₃concentrations yearly, should help reveal vitamin D deficiencies. Sensible sun exposure (usually 10-20 minutes of exposure of the arms, legs and face 3-4 times a we- ek), or increase in dietary intake of vitamin D prevents deficiency. The recommendation of supplemental daily intakes of vitamin D 1000 IU or in selected persons (elderly) 2000 IU are reasonable approaches to guarantee vitamin D sufficiency.

Key Words: Vitamin D deficiency, cancer, cardiovascular disease, immune system, autoimmunity.

ğına maruz kaldıktan sonraki birkaç gün içinde de, de- ride sentez olayı devam eder ve sentezlenen VD₃dola- şıma verilir. Bu termal izomerizasyon reaksiyonu, der- moepitelyal birleşme bölgesinde olur ki, burada ısı ol- dukça sabittir ve çevrenin ısısı nedeniyle değişebilen deri yüzeyinin sıcaklığından, bu olay etkilenmez. Dola- yısıyla birey, kışın ya da yazın güneşe maruz kaldığın- da, deri yüzeyinin ısısı birkaç derece değişse bile, PreVD₃’ün, VD₃’e dönüşümü sabit kalır. PreVD₃ hem termal enerji hem de UVR’ye hassastır. PreVD₃ deride oluştuğunda, ya termal olarak VD₃’e izomerize olur (gün ışığına maruziyet varsa) ya da gün ışığına maruzi- yet yoksa bir foton UVR absorbe eder ve biyolojik ola- rak inert olan; lumisterol ve takisterol adı verilen 2 izo- mere dönüşür. Solar radyasyona sürekli olarak maruz kalındığında (uzun süre güneşlenme halinde olduğu gi- bi), PreVD₃devamlı artmaz ve hemen lumisterol ve ta- kisterole döner. Beyaz ırktan olanların bütün vücudu- nun minimum eritem dozunun (MED) 1.5 misline ma- ruz kalması halinde, serum 25OHD₃düzeyleri, güneşe maruziyetten 24-48 saat sonra 60 katı artar, aynı dozda- ki radyasyonun, siyah ırktan olanlarda serum VD₃dü- zeyleri üzerine bir etkisi olmaz, zira dermisteki mela- nin, iyi bir UV filtresi görevi görür ve ProVD₃için solar UVR ile rekabete girer. Erişkin beyaz ve siyah ırktan olanlar, dermiste birim alanda benzer miktarda ProVD₃’e sahiptir, dolayısıyla siyah ırktan olanların VD₃yapabilme kapasiteleri beyazlarınkiyle aynı olma- sına karşın, siyah ırktan olanların çok daha yüksek doz- da UVR’ye maruz kalmaları gerekmektedir. Serum VD₃ düzeyleri, güneşe maruziyetin 1-2 gün sonrasında artar- sa da, 25(OH)D₃düzeyleri tedricen artar ve ancak 7-14 gün sonra %50 artış gösterir. Bu mekanizmalar, uzun süreli UVR maruziyet sonrası VD intoksikasyonunu ön- ler. Ekvatoriyal güneşe 30 dakika veya 8 saat maruz kal- makla, derideki ProVD₃’ün ancak %15’i previtamin D₃’e döner. Kuzey ülkelerinde 40° enlemde UVR, 7DHCC’yi VD₃’e yedi ay boyunca dönüştürmekte etki- lidir, örneğin 50-55° enlemde olan İsveç’te beş ay sürey- le UVR etkili olmaktadır. Etkin UVR’ye maruziyetin sü- resi güneşin hangi açıdan geldiği ve atmosferik kirlilik- le ilgilidir, güneşin etkili olması için enlemin 35° üze- rinde olmalıdır. Dolayısıyla coğrafi olarak kuzey küre enlemlerinde bulunma bu olasılığı artırır.

VD₃epidermiste oluştuğunda, dermo-epidermal bi- leşkeden dolaşıma taşınır yüksek affinitesi nedeniyle he- men dolaşımdaki VD bağlayıcı proteine (VDBP) ve pro- teinlerden albumin süper ailesine mensup olanlara bağ- lanır ve böylece deriden gelen VD₃ile diyetle gastroin- testinal sistemden vücuda giren VD₂ biyolojik olarak inaktiftirler ve kana geçtiklerinde önce karaciğer paran-

kiminde yüksek kapasiteli sitokrom P450’lerden, 25 hid- roksilaz enzimi vasıtasıyla 25 hidroksivitamin D₃ (25OH D₃)’e dönüşür. Bu mikrozomal enzim CYP2R1’in subst- rat olarak en çok VD’ye affinitesi vardır. Memelilerde bu basamağın güçlü bir regülasyonu yoktur ve karaciğerde 25OHD₃’ün önemli bir depolanması yapılmaz ve kara- ciğerden hemen kana salıverilir ve serumda biyolojik yarı ömrü 12-19 gündür. 25OHD₃serumda bol miktar- da mevcut en stabil metabolittir ve VD’nin serumdaki en iyi göstergesidir. 25OHD₃, daha sonra böbrekte mi- tokondriyal CYP27B1 hidroksilaz (1α hidroksilaz enzi- mi) ile aktif hormon olan [1,25 dihidroksi VD₃ (1,25 (OH)₂D₃= Kalsitriol)]’e, gıdalarla alınan VD₂ (ergoste- rol) 1,25 dihidroksi VD₂ [1,25(OH)₂D₂= Kalsidiol]’ye dönüşür. Böbrekteki CYP27B1 hidroksilaz enzim düze- yi, PTH tarafında kontrol edilir, PTH’nin sentezi se- rumdaki Ca ve P ile regüle edilir, ayrıca hipokalsemi, hipofosfatemi, GH, PRL tarafından da bu enzim uyarı- lır. Osteositlerden kemikte salgılanan fibroblast büyü- me faktörü-23 (FGF-23), Ca mobilizasyonunu sağla- mak üzere artmış olan PTH ve CYP27B1 hidroksilaz gene ekspresyonunu azaltarak 1,25(OH)₂D₃ sentezini süprese eder. Bu enzim, vitamin D reseptörüne çok yüksek affiniteli bir ligand olup, hedef dokularda 1,25(OH)₂D₃’ün yönlendirildiği genlerin ekspresyo- nunu değiştirir.

Dolaşımdaki 1,25(OH)₂D₃serum konsantrasyonları kaba olarak 25OHD₃’ün %0.1’i kadardır. Böbrek ve ba- ğırsaktan, Ca ve P absorpsiyonu 1,25OH₂D₃tarafından artırılır. Ayrıca, hem 25OHD₃hem de 1,25(OH)₂D₃, 25 ve 24 hidroksilaz (CYP 24) enzimiyle, biyolojik olarak inaktif olan 24,25(OH)₂D₃ dönüştürülür, suda eriyen kalsitroik asite katabolize edilir. FGF-23, CYP24 ekspres- yonunu artırır. Dolaşımdaki 24,25(OH)₂D₃ düzeyleri, dolaşımdaki 25OHD₃ düzeyleri ile yakından ilgilidir.

Dolaşımdaki 25OHD₃düzeyleri, serum 24,25OH₂D₃dü- zeylerinin 10 misli daha fazla ve ortalama serum kalsit- riol düzeylerinden 500-1000 defa daha yüksektir. VD₃ ile VD₂’nin metabolizmaları benzerdir. Oral VD₃ alımı aynı miktardaki VD₂’ye göre %70 daha yüksek 25OHD₃ serum düzeyleri yaratır [3].

Glomerüler filtrasyon 50 mL/dakika’nın altına iner- se böbrekten 1,25(OH)₂D₃ yapımı azalır ve Ca malab- sorpsiyonu, sekonder hiperparatiroidizm ve sonuçta os- teoporoz ve osteomalazi meydana gelir.

Vitamin D metabolitleri sistemik kalsiyum homeos- tazisinde, bağırsak, böbrek ve kemikteki etkileri ile önemli rol oynar. Kalsitriol molar bazda en güçlü olan metabolittir. Kalsitriol, oral olarak alınmış olan Ca’un bağırsaktan absorpsiyonunu, hem de tübüler reabsorp- siyonunu reseptör kaynaklı olarak aktif olarak sağlar ve

normal fizyolojik serum Ca düzeylerinin idamesini sağ- lar. VD olmadığında diyetteki kalsiyumun sadece %10- 15’i ve fosforun %60’ı bağırsaktan emilir.

Kalsitriol sadece sistemik Ca homeostazisinde önemli rol oynamaz, çeşitli dokularda intraselüler Ca homeostazisinde de rol alır.

Yakın zamanlara kadar aktif VD hedef organlarının sadece bağırsak, böbrek ve kemik olduğu sanılıyordu.

Bütün bu organlarda net etkisi, mineral metabolizması- nı, özellikle Ca ve inorganik P homeostazını sağlamak- tadır. Kalsitriole ait doku biyolojik etkileri, ya genomik ya da nongenomik yolaklarla olur. Genomik yanıtlar nükleer VD reseptörü ile olur, nongenomik yolak volta- ja bağımlı Ca kanalları iledir, bunlar uygun sinyal ile- tim yolakları ile biyolojik yanıtları başlatırlar.

Vitamin D reseptörü (VDR)’nün bugün 30’dan daha fazla dokuda bulunduğu bilinmektedir. Endotel, düz kas, miyokard, beyin, prostat, meme, kolon hücreleri, immün hücreler vb. bunlar arasındadır [4-6].

Dolaşımdaki 1,25(OH)₂D₃hücre membranlarını ve sitoplazmayı geçer, nükleusa ulaşır, orada bir steroid hormon gibi sitozolik VDR’ye bağlanır. 1,25(OH)₂D₃ nükleer retinoik asit reseptörüne bağlanınca, nükleer transkripsiyon faktörü görevi görür ve genlerin fonksi- yonunu ve protein sentezini indükler. Kalsitriol tarafın- dan regüle edildiği anlaşılan genlerin sayıları giderek artmaktadır. Çok sayıdaki Ca ve kemikle ilgili genler ya- nında, hücre siklusları veya hümoral mekanizmalarla (örn. immün veya hematopoietik sistem) ile ilgili bir- çok gen kalsitriole bağımlıdır.

Kalsitriol direkt veya indirekt olarak 200 kadar geni regüle eder. Bu arada böbrekten renin, pankreastan insü- lin, makrofajlardan katelisidin yapımını, lenfositlerden sitokin salınımını, kardiyomiyositlerle vasküler düz kas hücrelerinin proliferasyon ve büyümesini regüle eder.

Önceleri, normal şartlar altında 25OHD₃’ün 1α hidroksilasyonunun sadece böbrekte yapılabildiği ve 1,25(OH)₂D₃’ün mineral metabolizmasını kontrol etti- ği düşünülmekteydi. Oysa bugün 1,25(OH)₂D₃’ün lokal olarak çeşitli dokularda otokrin veya parakrin şekilde (keratinositler, kolon ve prostat hücreleri, solunum sis- teminin epitel hücreleri de dahil olmak üzere, birçok nonrenal dokularda) oluştuğunu bilmekteyiz. Bu doku- larda 1,25(OH)₂D₃, hücre diferansiyasyonu ve prolife- rasyonu ile ilgili anahtar olayları kontrol eder [7].

Sitozolik kalsitriol-VDR kompleksinin de novo mRNA ve protein sentezini indüklemesi, saatler veya günler sürebilir. Oysa kalsitriolün çeşitli dokularda hem hücresel hem de subselüler seviyede çok kısa zamanda oluşan etkileri de olduğu anlaşılmıştır [5]. Bu etkileri

genomda reseptör-hormon etkileşimi ile açıklamak mümkün değildir. Birçok hücre serilerinde dakikalar içinde spesifik intraselüler metabolik yolakların akti- vasyonunu oluşturan, membrana bağlı VDR de tanım- lanmıştır. İyonize Ca ile oluşan kas kasılmaları, sinir uyarı iletimleri ve diğer ani oluşan, gereğinde hayat kurtaran diğer fizyolojik olaylar bu yolak vasıtasıyla ge- lişmektedir.

25OHD₃’ün de önemli fizyolojik fonksiyonları oldu- ğunu gösteren çalışmalar vardır. Doz-yanıt çalışmaları, intestinal Ca absorpsiyonunda kalsitriolün, 25OHD₃’e göre molar gücünün 125/1 ile 400/1 arasında değiştiğini göstermektedir. Kalsitriol ile 25OHD₃’ün bu molar güçle- ri ve bu iki vitamin D metabolitinin serum konsantras- yonları göz önüne alındığında (ortalama 1/500 ile 1/1000) dolaşımdaki vitamin D aktivitesine 25OHD₃’ün

%55-90 oranında katkısı olduğu varsayılabilir [8].

Bu varsayıma destek olarak kesitsel çalışmalar, kal- sitriolden çok, serum 25OHD₃ düzeylerinin intestinal Ca absorpsiyonunun çok daha iyi bir göstergesi olduğu- nu göstermiştir.

Ayrıca, 25OHD₃’ün;

• Kas hücreleri kültüründe Ca-45 alımını artırdığı [9],

• Hücre içi Ca sarkoplazmik retikuluma tekrar alın- masını [10],

• Hücre içi P’nin birikimini uyardığı bilinmektedir [11].

25OHD₃, VDR olan çeşitli dokularda 1-αhidroksilaz için bir substrat olarak kullanılır. Vücutta Ca metaboliz- masından sorumlu olmayan dokular muhtemelen 25OHD₃’ü kalsitriol yapmak için kullanırlar. Dolayısıy- la serumdaki düşük 25OHD₃düzeyleri hücre içi yeterli kalsitriol oluşamamasından sorumlu olabilir.

Vitamin D’nin filogenetik olarak gelişiminde farklı iki fonksiyonu oluşmuştur: Bunlardan ilki ve ilkel ola- nı, lokal olarak bazı dokularda bir sitokin olarak parak- rin veya otokrin etkiler yapması, diğeri daha ileri bir ge- lişim sonucunda dolaşımda bir hormon şekline buluna- rak fonksiyon göstermektir.

Tek hücrelilerden insana kadar olan yelpazede, bu gelişimsel primitif, sitokin şeklindeki rolünde, dış çev- reden mikrobik saldırılara karşı organizmayı koruma görevini yüklenir. Bu yelpazede 1,25(OH)₂D₃ sitokin olarak esas monosit-makrofajlardan sentez edilir ve VDR ile intrakrine etkileşimle organizmada mikrobik ajanlara karşı yanıtları yönlendirir [12].

Monosit-makrofajlarda 1,25(OH)₂D₃yeterli miktar- larda sentez edildiğinde, inflamatuvar microçevrede, aktive olmuş ve VDR eksprese eden T ve B lenfositleriy-

le etkileşime geçer. 1,25(OH)₂D₃’ün hormon veya sito- kin sistemleri arasındaki esas ayırt edici özellik, substrat olarak dolaşımda yetersiz 25OHD₃bulunduğunda, se- konder hiperparatiroidizmle PTH yoluyla, renal CYP27 B1 hidroksilazı uyararak 1,25(OH)₂D₃’ün yapımını artı- rır veya idamesini sağlar. Bu durumdan çok farklı ola- rak, 25OHD₃’ün böbrek dışı dokularda CYP27 B1 için sustrat olarak azlığı durumunda, 1,25(OH)₂D₃ yapımını azaltır.

V‹TAM‹N D EKS‹KL‹⁄‹N‹N TANIMI ve PREVALANSI Optimal kemik ve vücut sağlığı için yeterli VD statu- su önemlidir. İnsan vücudu normokalsemi durumunu devam ettirebilmek, bağırsak Ca emiliminin yeterliliğini sağlamak için VD yetmezliği/eksikliği ve VD’nin meta- bolizması ve etkisinde çok kısa zamanda değişiklikler ya- par. İdeal Ca alımının ne kadar olduğu tam belirlenme- miştir. İntestinal Ca emiliminde düşme, serum Ca’sında ufak fakat gerçek bir düşme yapar. Bu düşme paratiroid bezi hücrelerinin plazma membranındaki kalsiyum algı- layıcı reseptör (Ca sensing receptor= CaSR) tarafından fark edilir bu, bezden parathormon (PTH) gen ekspresyo- nunu artırma ve salıverilmesi için bir sinyaldir. Böbreğin proksimal lup epitel hücrelerinin plazma membranında- ki PTH/ “PTH related peptid” reseptörleri ile PTH’nin et- kileşimi CYP27B1 gen ekspresyonunu ve mevcut subst- rat 25OHD₃’ün 1,25(OH)₂D₃ dönüşümünü artırır, 1,25(OH)₂D₃ seruma geçer, VDBP’ye bağlanır. Bağırsak ve kemikte VDR ile regüle edilen genlerin kontrol bölge- lerinde “Vitamin D responsive element (VDRE)” aracılığı ile bağırsakta Ca ve P emilimini artırır ve kemikte mine- ral fazındaki Ca ve P’si sırasıyla açığa çıkarır. Bu şekilde serum Ca’sındaki eksiklik düzeltildiğinde, aktive olmuş 1,25(OH)₂D₃/PTH ekseni, osteosit kaynaklı FGF-23 tara- fından süprese edilir [13]. Bu anlatılan fizyolojik değişik- likler, birçok araştırmacı tarafından VD hormonunun yetmezlik ve/veya eksikliğinin, serumdaki immünreak- tif PTH (iPTH) düzeylerinin yüksek bulunmasıyla tanım- lanmasına neden olmuştur [14].

Serum 25OHD₃düzeyleri genel olarak VD durumu- nun bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Fakat hangi düzeyin yeterlilik kabul edileceği hakkında tam bir fikir birliği yoktur [15-17].

Serumda ölçülen 25OHD₃düzeyinin < 20 ng/mL (50 nmol/L) olduğu haller, birçok uzman tarafından VD ek- sikliği olarak tanımlanır. 25OHD₃düzeyleri 30-40 ng/mL oluncaya kadar, PTH düzeyleri ile ters bir ilişki gösterir.

Bu düzeyde PTH en düşük değerlerine ulaşır. İntestinal kalsiyum transportu 25OHD₃düzeyleri ortalama 20-32 ng/mL olan kadınlarda, %45-65 oranında artar.

Son verilerin ışığında, serum iPTH düzeylerinin, se- rum 25OHD₃düzeyinin 30 ng/mL (veya 75 nmol/L) ol- duğunda önemli derecede yükseldiği kabul edilir [18].

Bu veriye dayanarak 21-29 ng/mL (50-75 nmol/L) 25OHD₃düzeyleri, göreceli VD yetersizliği olarak kabul edilir. 25OHD₃ düzeylerinin 20 ng/mL (veya 50 nmol/L) altında olması aşikar VD eksikliği olarak kabul edilir ve bu durumda bu eksikliğe ait iskeletle ilgili so- runlar klinik olarak belirgin hale gelir. Bu tanım göz önüne alındığında VD yoksunluğu veya yetersizliği, dünya üzerinde 1 milyar insanda bulunmaktadır.

VD yeterlilik düzeyi ise > 30 ng/mL olan 25OHD₃ değerleri ile tanımlanır. Genelde 60-120 ng/mL (100- 200 nmol/L) 25OHD₃değerleri VD yeterliliği diye ka- bul edilmektedir [19].

VD intoksikasyonu 25OHD₃ düzeylerinin 150-200 ng/mL olduğu durumdur.

Vitamin D ve kemik sağlığı

VD’nin en dramatik fizyolojik etkisi intestinal Ca transportunu ve absorpsiyonunu sağlamaktır. VD re- septörünün, 1,25(OH)₂D₃ ile buluşması sonrasında, kalsiyum absorpsiyonu %30-40 ve fosfor absorpsiyonu

%80 artar.

Çeşitli ırklardaki (beyaz, Meksikalı Amerikalı, siyah ırk) kadın ve erkekte, serum 25OHD₃ düzeyleri, 40 ng/mL civarında iken, kemik mineral dansite (KMD) düzeyleri ile, direkt ilişkili olduğu gösterilmiştir. Serum 25OHD₃düzeyi 30 ng/mL altına düştüğünde, intestinal kalsiyum absorpsiyonunda önemli derecede azalma olarak PTH salınımı artar. PTH 1,25(OH)₂D₃yapımını uyararak böbrekten kalsiyum emilimini artırdığı gibi, osteoblastları aktive ederek preosteoklastların, olgun osteoklastlara dönüşümünü sağlar. Osteoklastlar ke- mikte resorpsiyonu artırır böylece kan Ca’sının idame- sini sağlamaya çalışır, fakat bu olayın uzaması osteope- ni ve osteoporoza neden olarak kırık riskini artırır.

Yaşlı erkeklerde yapılan bir araştırmada 11 yıllık ta- kipte 25OHD₃düzeyi 16 ng/mL’den yüksek ve düşük olanlarda kalça kırık riski araştırılmış ve 25OHD₃düze- yi 16 ng/mL’den düşük olanlardan daha yüksek bulun- muştur [17,20].

Kalsiyum ve VD’nin eksikliği in utero veya çocuk- lukta, iskelette maksimal kalsiyum birikimini önler. VD eksikliği ilerlerse, paratiroid bezler maksimal olarak uyarılır, sekonder hiperparatiroidizm olur. PTH, 25OHD₃’ün metabolizmasını 1,25(OH)₂D₃yapımı yö- nünde artırır. Bu da VD eksikliğini daha derinleştirir.

PTH aynı zamanda fosfatüriyi de artırır, düşük veya dü- şük-normal fosfor düzeyleri ile yeterli (kalsiyum x fos-

for) ürünü oluşamayacağı için osteoblastların yaptığı matriks kollajenin mineralizasyonu yeterli olamaz ve çocuklarda raşitizm ve erişkinlerde osteomalazi olur.

Yeni kemiğin oluşmasında iki basamak vardır:

• Osteoblastların organik matriksi (Osteoid) yapması,

• Matriksin olgunlaşması.

Yeni oluşan matriksin olgunlaşması için birçok enzi- min 10-15 gün içinde sentez edilmesi gerekir. Bu nokta- da kemik minerali amorf Ca fosfat olarak depolanmaya başlar ve hidroksiapatite dönüşür. Bunun için Ca ekstra- selüler alandan alınarak matrikste mevcut veziküllere ta- şınır. Bu arada P, alkalen fosfataz aracılığı ile veziküllerin- de yapılır. VD bu matriks mineralizasyonunun her safha- sında etkindir, kemik matriks sentezi VD eksikliğinde azalır ve VD yerine konduğunda artar. Kemik matriksin- de mevcut nonkollajen kemik GLA proteini diğer adıyla osteokalsinin sentezi de VD tarafından regüle edilir.

Kemiğin normal mineralizasyonu için yeterli Ca ve P, aktif VD ile daha önce bahsedilmiş şekilde bağırsak- tan absorpsiyonla sağlanır.

Kemikten mineral kaybıyla birlikte olan osteoporoz- da kemik ağrısı ile birlikte olmamasına karşın osteomala- zi izole veya jeneralize kemik ağrısı ile birliktedir. Bu ağ- rının nedeninin, periost altındaki demineralize jelatin matriksin hidrasyonu olduğu sanılmaktadır. Hidrate matriks, periostu dışa doğru iter ve zonklayıcı, künt ağrı- yı yaratır. Osteomalazi sıklıkla, başparmak ile sternum veya pretibial bölgeye bastırmakla oluşan ağrı ile tanına- bilir. VD eksikliği çocuklarda raşitizme neden olmaktadır.

Son zamanlarda raşitizmin özellikle Afrikalı- Amerikalı çocuklarda çok yüksek oranda görüldüğü bu konuya dik- katlerin çekilmesine neden olmuştur. Bir yenidoğan be- beğin 25OHD₃ düzeyleri genelde annenin yarısı kadar- dır. Erken bebeklik devrinde bozuk VD durumu, gebelik sırasında maternal VD eksikliği ile anneden fetusa yeter- siz VD transferi ile düşük bebek depolarına neden olur.

Siyah ırktan olanlar melanin pigmentleri nedeniyle VD eksikliğine daha yatkındır, bir araştırmada 15-49 yaşlarındaki zenci ve beyaz kadınların 25OHD₃’leri öl- çülmüş siyah ırktan olanlarde prevalans %42.4 beyaz- larda %4.2 bulunmuştur. Üçüncü “National Health &

Nutrition Examination Survey”de de (1988-1994) hipo D vitaminozu araştırılmış ve 20-40 yaşlarındaki siyah ırktan olanlarda, 25OHD₃düzeyleri, aynı yaştaki beyaz- larınkinden daha düşük bulunmuştur [21]. Oysa zenci kadınların KMD’leri daha yüksektir ve kalça kırıkları daha azdır ve kemik kayıpları daha uzun süreçlerde olur. Bu gerçek, siyah ırktan olanlardaki kemik ince ya- pısının beyazlardan daha güçlü olabileceği şeklinde yo- rumlanabilir.

Vitamin D, kas gücü ve düşmeler

Kas dokusu VD’nin bir hedef organıdır. Çok eski ta- rihlerdeki literatürlerde osteomalazide kas zaafiyeti ol- duğu bildirilmiştir [22,23].

Osteomalazi veya raşitizmdeki kas güçsüzlüğü, kulla- namamaktan kaynaklanan atrofiye bağlı değildir ve plazma Ca konsantrasyonları değişiklikleri ile nörojenik tahribattan bağımsız olarak oluşur. Kas metabolizması- nın bozulmasındandır, VD tedavisine yanıt verir. VD, kasın hücre Ca düzeylerinin regülasyonunda rol oynar.

Osteomalazideki miyopati, daha ziyade proksimal kas zayıflığı şeklindedir [23]. Merdiven çıkmakta, oturulan yerden veya yatar pozisyondan kalkma sırasında zorluk, kol ve elle objeleri kaldıramama, ördekvari yürüyüşle karakterizedir. Fizik muayenede güçsüzlüğün en fazla gövde omuz ve kalça kuşağında olduğu saptanır, kas güçsüzlüğü ile orantılı his kusuru yoktur, kas erimesi vardır, fakat dikkati çekecek kadar fazla değildir. Tendon refleksleri mevcutdur. Miyopatik değişiklikler düşük se- rum Ca düzeyleri ile birlikte değildir. Kaslarda yağlı in- filtrasyon, interstisyel fibrosis, sarkolemmal nükleer proliferasyon ve kas lifleri kalınlığında değişiklikler gibi nonspesifik histolojik değişiklikler saptanır.

EMG’ler anormaldir, motor ünit potansiyelleri süre- sinde ve amplitüdünde bozukluk ve dejenerasyon belir- tisi olmaksız artmış polifazi vardır.

VD’nin iskelet kasındaki Ca metabolizması ile ilgili rolü nedir? Kontraksiyon ve gevşeme siklusları, sarkop- lazmadaki serbest Ca iyonları konsantrasyonuna bağlı- dır. Kas kontraksiyonu ve gevşemesinde sırasıyla sar- koplazmik retikulum tarafından Ca salıverilmesi ve alınması ile sarkoplazmik Ca düzeylerinde ani değişik- likler olur. Ayrıca, sarkolemma ve mitokondriyadaki Ca transport sistemleri, kas sitoplazmik Ca iyonunun regü- lasyonunda rol alırlar. VD’nin kas Ca transport sistem- lerine direkt etkisi, iskelet kas dokusu ve miyoblast kül- türlerinde gösterilmiştir. Hipokalsemik hayvanlarda, Ca’nın kastan seruma çabucak mobilize olduğu göste- rilmiştir. Bu VD’nin Ca homeostazında rol oynadığının diğer bir belirtisidir. Bu miyopati VD tedavisine yanıt verir [24]. İskelet kasında VD reseptörleri vardır [25].

VD eksikliği proksimal kas güçsüzlüğü yaparak vücu- dun ayakta iken salınmasını artırır ve düşme riskini ar- tırır [26,27]. Kasların performans hızı ve proksimal kas gücü 25OHD₃düzeyleri 4 ng/mL’den 40 ng/mL’ye yük- seltildiğinde artar ve düzeyler 40 ng/mL’den daha da ar- tırılırsa, daha da iyileşir. VD düşmeleri de sadece kalsi- yum alanlara göre daha fazla oranda önler. Düşmelerin önlenmesinde 400 IU VD yeterli olmamaktadır, 800 IU VD, kalsiyumla birlikte verildiğinde düşme riskini pla- seboya göre %72 daha azaltmaktadır.

Vitamin D’nin iskelet dışı etkileri

Son yıllarda birçok hücrede VD varlığı gösterilmiş- tir. Bunlar arasında; bağırsak hücreleri, kolon enterosit- leri, karaciğer hücreleri, osteoblastlar, kondrositler, prostat, plasenta, meme, over, hipofiz, pankreas, kas, distal renal hücreler, deri fibroblast ve keratinositleri, epidermal hücreler, aortik endotel hücreleri, dolaşım- daki immün hücreler (monositler, transforme olmuş B hücreleri, aktive olmuş T hücreleri gibi) nöronlar ve be- yin sayılabilir ve 1,25(OH)₂D₃bu dokularda etkili olur.

Ayrıca, bazı doku ve hücreler 25(OH)₂D₃1-αhidroksi- laz enzimini eksprese ederler.

Direkt veya indirekt olarak 1,25(OH)₂D₃, 200’den fazla geni kontrol eder, Bu genler arasında hücre pro- liferasyonunu, diferansiyasyonunu, apoptozisi ve an- jiyogenezisi kontrol eden genlerde bulunmaktadır. VD hücre proliferasyonunu normal ve kanser hücrelerin- de azaltır ve terminal değişimlerini sağlar. Psöriyaziste 1,25(OH)₂D₃’ün kullanılması bu gerçeklere dayan- maktadır.

Vitamin D ve infeksiyon hastalıkları

1,25(OH)₂D₃güçlü bir immünmodülatördür. Yakın zamanlı insan araştırmaları VD sitokin sisteminin, an- timikrobiyal peptidlerin monosit-makrofaj sisteminden jenerasyonunda gerekli olan bir ara madde olduğu ola- sılığını gündeme getirmiştir [12]. İnsan monosit-mak- rofajlarındaki deneylerle bugün, insan monosit-makro- faj Toll like reseptör (TLR) yolağının, patojenle ilişkili membran örneklerinin (PAMP) aktivasyonu, Mycobacte- rium tuberculosis’teki gibi mikrobik ajanlarla dökülmesi, bu hücrelerde CYP27 B1 hidroksilaz ve VDR genlerinin ekspresyonunu başlatır [28].

VD’nin immünmodülatör etkisi ile ilgili ilk deliller;

düşük 25OHD₃ düzeyleri olanların M. tuberculosis in- feksiyonuna daha hassas ve hastalığı daha ağır geçiriyor olmalarının fark edilmesiyle gündeme gelmiştir [29].

Başka bazı araştırmalarda belli VDR polimorfizmi olan- ların tüberküloz infeksiyonuna daha hassas oldukları saptanmıştır. Bu gerçek, zenci Amerikalıların neden sık- lıkla VD eksikliği nedeniyle, tüberküloza daha yatkın olduklarını izah edebilir.

Monositler ve makrofajlar lipopolisakkaritlerle veya M. tuberculosis ile karşılaştırıldıklarında, VDR genini ve 25(OH)₂D₃ CYP27B1 alfa hidroksilaz genini “up-regu- le” eder. Artmış 1,25(OH)₂D₃ yapımı, “cathelicidin”

senteziyle sonlanır. Bu madde infeksiyon ajanlarını tahrip edebilecek bir peptiddir. VD yetmezliği veya ek- sikliğinde makrofajlar, CYP27B1 hidroksilaz için yeter- siz substrat 25OHD₃ varsa, lokal olarak yetersiz

1,25(OH)₂D₃ oluşur ve bu 1,25(OH)₂D₃’ün, makrofaj VDR’ye bağlanmasını azaltır, sonunda 1,25(OH)₂D₃- VDR’nin antimikrobiyal genlere yöneltilmiş aktivasyo- nunu kısıtlar. Serum 25OHD₃düzeyleri, 20 ng/mL altı- na indiğinde monosit ve makrofajlar bu immün yanıtı başlatamazlar.

Diğer mikrobiyal hastalıklarda da 25OHD₃düzeyle- rinin etkileri araştırılmıştır. Örneğin; üst solunum yolu infeksiyonlarının yılın hangi mevsimi olursa olsun se- rum 25OHD₃ düştüğünde veya 25OHD₃düzeylerinin daha fazla düştüğü kış aylarında en sık görüldüğü gös- terilmiştir [30].

Vitamin D ve otoimmünite

İmmün yanıtla ilgili hücrelerde VD reseptörünün belirlenmesi ve aktive olmuş dendritik hücrelerin VD sentez ettikleri gösterildiğinde VD’nin immün regüla- tuar sistemin bir parçası olabileceği düşünülmüştür.

VDR, nükleer hormon reseptör süper ailesinin bir üye- sidir ve VDR’nin mononükleer hücreler, dendritik hüc- reler, antijen prezente eden hücreler kadar, aktive T-B lenfositlerinde de bulunduğu gösterilmiştir. Primer len- foid organlar (kemik iliği ve timus) immün sistemin ge- liştiği ve değişime uğradığı merkezlerdir ve buralarda VDR gösterilmiştir. Sessiz CD₄hücreleri düşük konsant- rasyonlarda VDR eksprese ederler, aktive olduklarında bu ekspresyon beş misli artar, 1,25(OH)₂D₃’ün kazanıl- mış, antijen spesifik immün yanıt üzerine etkisi T len- fosit proliferasyonun inhibisyonu (özellikle Th1 kolu üzerine) ile karakterizedir. CD₄ T hücrelerinin 1,25(OH)₂D₃ile tedavi edilmesi, Th1 hücre proliferas- yonunu ve ve sitokin yapımını inhibe eder; ortama 1,25OH₂D₃’ün eklenmesi ise IL-2 ve IFN-γ’nın CD₄ hücreleri tarafından salgılanmasını azaltır, IL-5, IL-10 yapımını artırır ki bu, T hücre yanıtını TH2’nin baskın- lığına iter. IL-4 regülasyonunda 1,25(OH)₂D₃’ün etkisi çelişkilidir. Th2 ile ilgili IL-4 yapımı, in vivo 1,25(OH)₂D₃ tedavisiyle “up-regule” edilir. Bazı göz- lemlerde ise hem Th1 ve hem de Th2 hücrelerinden, si- tokin yapımının (IL-4 dahil) inhibisyonu gözlenmiştir.

1,25(OH)₂D₃ile IL-6 ekspresyonu inhibe edilir ki bu si- tokin, T17 hücrelerinin uyarır, T17 hücreleri, otoim- mün reaksiyonun önemli bir komponentidir.

İn vitro, 1,25(OH)₂D₃, monositlerin, dendritik hüc- relere değişimini ve T hücrelerinin bunlar üzerinde oluş- turduğu uyarıcı aktiviteye müdahele eder. Dendritik hücre değişiminin ve IL- 12 salgılanmasının en etkin bloke edicisi 1,25(OH)₂D₃’tür. Ayrıca 1,25(OH)₂D₃fago- sitozu, makrofajlar tarafından bakteri öldürülüşünü uyarır; fakat dendritik hücrelerin ve makrofajların anti- jen prezente etme kapasitelerini süprese eder; makrofaj-

ların, lenfositlerde antijen prezentasyonunda hücre yü- zeyinde MHC-II moleküllerinin ekspresyonunu azaltır.

İlginç olarak B hücrelerinde VD, antikor salınımını, ve otoantikor yapımını inhibe eder.

Vitamin D ve otoimmün hastalıklar

Uygunsuz immün saldırının nedeni bilinmemekte- dir. Bunda çeşitli faktörlerin rol oynadığı bilinmekle be- raber, kişinin VD düzeyinin de otoimmün sistemle ilgi- li olduğu düşünülmektedir. Romatoid artrit, multipl skleroz ve inflamatuvar bağırsak hastalıkları gibi otoim- mün hastalıkları olan kişilerdeki T hücreleri, immün sistemi bireylerin iç organları ve periferik dokularında inflamatuvar yanıt yaratmak üzere yönlendirirler. Ge- niş bir toplum çalışması olan “Nurses Health Study I and II” de Vitamin D alımı en yüksek beşlide olan ka- dınlarda, multipl skleroz gelişmesi %40 daha az bulun- muş [31]. “Iowa Women’s Health Study” de 29.368 ka- dında romatoid artrit oluşu, vitamin D alımı ile ters orantılı bulunmuş, ayrıca romatoid artrit ağırlığı ile VD serum konsantrasyonlarının ilgili olduğu, anlaşılmıştır [32]. Ayrıca, deneysel olarak VD eksikliğinin inflamatu- var bağırsak hastalıkları ve multipl sklerozu alevlendir- diği, sıçanlarda VD’nin multipl skleroz ve inflamatuvar bağırsak hastalıklarını süprese ettiği de gösterilmiştir.

İlginç olarak VD yeterli olsa bile, D hormonu veril- mesinin, hayvanlarda otoimmüniteyi inhibe ettiği göste- rilmiştir. Amerika Birleşik Devletleri’ndeki Afrikalı Ame- rikalılarda sistemik lupus eritematozis (SLE) insidansı üç misli artmış olup, daha erken yaşlarda görülmektedir ve morbidite ve mortalite oranları beyazlardan daha yük- sektir. Buna karşın batı Afrika’da yaşayan siyah ırktan olanlarda hastalık prevalansının yüksek olmaması;

ABD’deki siyah ırktan olanlarda yüksek SLE prevalansı- nın sadece genetik nedenlerle olduğunu izah etmez. Bu farklılık ultraviole ışınlarının pigmenti fazla olan deriden penetrasyonu nedeniyle, batı ülkelerinde yaşayan siyah ırktan olanlardaki azalmış güneş ışığına maruziyet sonu- cu, kandaki düşük VD konsantrasyonlarına bağlı olabilir.

Bu hipotez diğer çalışmalarda, yeni tanı almış SLE’li has- talarda kontrollere göre önemli derecede düşük 25OHD₃ düzeyleri bulunması ile de desteklenmektedir. Ayrıca, SLE’li hastalarda çok çeşitli nedenlerle VD düzeyleri dü- şük bulunmuştur. Düşük VD düzeyi ile hastalığın ağırlığı arasında korelasyon vardır ve bu nedenle SLE’li hastalar- da VD eksikliğinin tedavisi önem kazanmaktadır [33].

Vitamin D ve astım

Son yıllarda yapılan çalışmalarda in utero VD’nin de dahil olduğu gıdasal maddelerin, atopi ve solunum

yolu hastalıklarını etkilediği anlaşılmıştır. Gebelikte maternal diyeti değerlendiren yapılmış iki geniş çalış- mada, yüksek VD düzeylerinin astıma ve vizinge karşı koruyucu olduğunu düşündürmektedir. Gebelik boyun- ca maternal VD düzeylerinin artırılmasının vizing semptomları riskinin azalmasına neden olduğu göste- rilmiştir. Başka bir araştırmada ABD’deki kuzeydoğu bölgelerinde gebelik sırasında yüksek maternal VD alın- masının erken bebeklik devresinde tekrarlayıcı vizingi azalttığı saptanmıştır [34].

Miyeloid ve respiratuar epitel hücrelerinde katelisi- din ve TLR koreseptör CD14 eksprese edilirler ve her ikisini de kodlayan genlerin promotırlarında VDR “res- ponse element” vardır ve VD ile regüle edilirler [35].

Vitamin D ve diabetes mellitus

Otoimmün olarak pankreasın beta hücreleri tahri- batı sonucu gelişen Tip 1 diabetes mellitus (DM)’ta her ne kadar genetik faktörler etkili ise de, identik ikizlerde konkordansın düşük oluşu ve genetik yatkınlığı olan birçok çocukta hastalığın görülmemesi, çevresel faktör- lerin de etkin olabileceğini düşündürmüştür. Bu çevre- sel faktörlerden VD’nin önemli olabileceğini düşündü- ren bazı araştırmalar vardır. Tip 1 DM önlenmesinde VD’nin etkin olduğu, Finlandiya’da yapılan bir çalış- mada gösterilmiştir. Hayatlarının ilk yılında 2000 IU VD verilen çocuklarda Tip 1 DM oluşma riskinin %78 azaldığı, 31 yıllık takip sonucu anlaşılmıştır [37]. Tip 1 diyabetli çocuklarda 25OHD₃düzeylerinin düşük oldu- ğu gösterilmiştir. Ayrıca, tropik ve subtropik bölgelerde, rakımı yüksek olan yerlerde Tip 1 DM’ye daha yüksek oranda rastlanmaktadır. Tip 1 DM’nin görülme sıklığı- nın, mevsimsel olarak değiştiği, kış ve sonbahar ayla- rında fazla, yaz aylarında düşük olduğu bilinmektedir.

Bu mevsimler ise D vitamini yetersizliğinin daha belir- gin olduğu mevsimlerdir. Yapılan bir araştırmada erken çocukluk yaşlarında raşitizmi olanlarda (dolayısıyla bu çocuklar muhtemelen en düşük VD düzeylerine sahip çocuklardır), Tip 1 DM gelişme riski yüksek olarak bu- lunmuştur. Ek olarak düzenli veya yüksek doz VD veri- len çocuklarda Tip 1 DM riskinin azaldığı gösterilmiştir.

Bebeklerde VD tedavisinin verildiği ayların daha sonra gelişebilecek Tip 1 DM için önemli olduğu sanıl- maktadır. VD tedavisinin, Tip 1 DM’den korunmada 7- 12. aylarda verilmesinin, bu tedaviyi ilk altı ay içerisin- de alanlara göre daha etkili olduğu ileri sürülmüştür [38]. EURODIAB çalışmasının bir alt grup çalışmasında, Tip 1 DM riskinin, çocukluğunda VD tedavisi yapılmış olanlarda önemli derecede azalmış olduğu bulunmuş- tur [39,40].

1,25(OH)₂D₃ insülin salgısını stimüle eder. Bunun mekanizması tam anlaşılmamıştır

Yapılan meta-analizler de, aynı yönde sonuçları doğrulamıştır. Nonobez diyabetik (NOD) sıçanlarda, yüksek doz 1,25(OH)₂D₃immünmodülasyon ile diya- bet başlamasını engellemektedir. Bu etki beta hücresi fonksiyonuna, inflamatuvar sitokinlerin (IL-6 ve TNF- α) yapacağı etkilerle ilgilidir. IL-6 insülin reseptör sinyal iletimini inhibe eder ve bu sitokinin uygulanması hi- perglisemiye neden olur. Kronik olarak farmakolojik dozlardaki 1,25OHD₃uygulanması ise NOD sıçanlarda insülitisi ve diyabet insidansını azaltır [41].

Tip 2 DM’li hastalarda hipovitaminoz D ile CRP, fib- rinojen, HbA1c artışı, hipovitaminozu olmayanlara gö- re daha fazladır. VD reseptöründeki genetik değişiklik- ler de diyabet riski ile birliktedir.

VD eksikliğinin insülin direncine, pankreatik b hüc- re disfonksiyonuna ve metabolik sendroma yatkınlık yarattığı da saptanmıştır [42]. Tip 2 DM olan kadınlar- da, VD hipovitaminozu prevalansının yüksek olduğu gösterilmiştir. “Nurses Health Study” de diyabet hikaye- si olmayan 84,000 kadında 20 yıl içinde 4843 diyabet oluşumunun göreceli riskinin 400 IU VD alanlarda, 800 IU VD alanlara göre daha yüksek olduğu anlaşılmıştır.

Başka bir çalışmada ise 1200 mg Ca ile birlikte günlük 800 IU vitamin D alanlarda tip 2 diyabet riski; günlük 600 IU Ca ve 400 IU VD alanlara göre %33 daha düşük bulunmuştur [43,44].

“Women’s Health Study”de diyetinde VD’yi az alan- larda, metabolik sendromun önemli derecede fazla ol- duğu da saptanmıştır.

Vitamin D ve şişmanlık

Şişmanlığın VD yetersizliğine de neden olduğu sap- tanmıştır. Obezlerin fiziksel görüntüleri nedeniyle gü- neşe fazla çıkmadıkları veya aktif vitamin D metaboliti olan 1,25 (OH)₂D₃’ün arttığı ve bunun da 25OHD₃’ün hepatik sentezi üzerine negatif etki yapmasından ya da fazla olan yağ dokusunda VD’nin fazla tutulmasıyla metabolik olarak kandan arındırıldığı ileri sürülmüştür.

Obezlerde düşük 25OHD₃düzeyleri vardır ve yükselmiş PTH düzeyleri ile birliktedir. Bu kişilerde 25OHD₃’ün neden düşük olduğu tam olarak bilinmemektedir.

Bir çalışmada beden kitle indeksi (BKİ) < 25 ve > 30 olan sağlıklı bireyler bir fototerapi ünitesinde bütün vü- cut UVR ışınlamasına tabi tutulmuş, bazal ve 24 saat sonra VD₃düzeyleri ölçülmüştür. Bazal düzeyler farklı olmamasına karşın UVR sonrası her iki grupta VD₃dü- zeyleri artmış; fakat vücut yüzeyi daha fazla olan obez- lerin VD₃düzeyi yüksek olacağı beklenirken, kontrolle-

re göre %57 daha az bulunmuştur. Obezlerin ve kont- rolların derilerindeki 7DHCC düzeyleri ise aynı bulun- muştur [45].

Birçok araştırma erişkin obezitesinin 25OHD₃ dü- zeyleri ile ters orantılı olduğunu göstermiştir ve adipo- genezin 1,25(OH)₂D₃ile inhibe olduğu ileri sürülmüş- tür [46].

Diğer bir araştırmada serum 25OHD₃, antropomet- rik ölçümler, vücut yağı ve doruk kemik kütlesi ölçüm- leri yapılmış; visseral, subkütan yağ ve total vücut yağı- nın DEXA ile ölçümleri arasında çok kuvvetli negatif bir korelasyon olduğu saptanmıştır. Ayrıca, normal se- rum 25OHD₃düzeyleri olan kadınlarda, düşük olanla- ra göre vücut ağırlığı, vücut kütlesi; bütün bölgelerdeki ölçülmüş yağ miktarları daha düşük bulunmuştur [47].

VD yetmezliği veya eksikliği ile epidemiyolojik ve- riler gözden geçirildiğinde, insandaki metabolik send- romun bütün elementleri ile 25OHD₃düzeyleri arasın- da ters bir ilişki olduğu anlaşılmıştır. NHANNES popü- lasyonu datası gözden geçirildiğinde yıllar içerisinde hi- pertansiyon, obezite, insülin direnci ve glukoz intole- ransındaki artma ile birlikte, 25OHD₃ düzeylerinde meydana gelen düşme ve aynı zaman dilimi içinde göz- lenen BKİ artışı çok ilginçtir [48]. Araştırmalar intesti- nal by-pass geçiren morbid obezlerde 25OHD₃düzeyle- rinin yükseldiği gösterilmiştir, bu da yağ dokusunun normal 25OHD₃ düzeylerinde süratle kaybedildiğini göstermektedir [49]. Düşük 25OHD₃düzeylerinin obe- zite ile birlikteliğinin nedeni; yağda eriyen VD’nin de- ride sentez edildikten sonra mevcut olan aşırı yağ doku- sundaki yayılımı nedeniyle dolaşımdan arındırıldığını, kısmen de VD’nin bu depolarda tercihan yerleşmesi ne- deniyle olduğu düşünülebilir. İnsanlarda henüz test edilmemiş olmasına karşın normal diyet alan farelerde yapılan deneyler VD eksikliğinin vücut ağırlığını artır- dığını ve VDR’de veya CYP27B1 hidroksilaz null mutas- yonları olanlarda, tersine visseral yağ birikimini ve kilo alımını önlediğini göstermiştir. VDR üzerinden vücut yağının bu artışının, bir ileri besleme (feed forward) tar- zında vitamin D eksikliğini daha da artırdığı ileri sürül- müştür [50].

Vitamin D eksikliği ve kardiyovasküler hastalıklar Epidemiyolojik veriler koroner kalp hastalığı, hiper- tansiyon, diyabet gibi hastalıkların, VD eksikliği gibi, ekvator bölgesinden uzaklaştıkça arttığını bize göster- mektedir. Miyokard infarktüsü, inme, kalp yetmezliği, diyabetik kardiyovasküler hastalık ve periferik arter hastalığı olanlarda, düşük VD düzeyleri saptanmıştır.

NHANES III çalışmasında 25OHD₃düzeylerinin hipert- rigliseridemi, diabetes mellitus, hipertansiyon ve obezi-

te ile ters ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu artmış kardi- yovasküler risk, hipertansiyon mevcudiyetinde daha abartılı olmaktadır. NHANES III çalışmasında, ortalama sistolik kan basıncı, serum 25OHD₃düzeyleri en yüksek beşlikte olanlarda, en düşük olanlara göre 3 mm daha düşük olarak bulunmuştur [51].

“Framingham Offspring Study” de kardiyovasküler hastalıkları olmayan bireylerde, 5.4 yıl izlemde, 25OHD₃düzeyleri düşük olanlarda, ana kardiyovasküler olayların %53-80 daha yüksek olduğu saptanmıştır [52].

Kronik VD yoksunluğu sekonder hiperparatiroidiz- me neden olur ve kardiyovasküler sistemde olumsuz durumlar yaratır. Paratiroidektomi yapılanlarda miyo- kard infarktüsü, inme ve ölüm riski %40 daha düşük bulunmuştur. Bir başka araştırmada yaşlılarda PTH dü- zeyi yüksek olanlarda, düşük olanlara göre mortalite iki misli artmaktadır. Artmış PTH düzeyleri kan basıncında ve miyokard kontraktilitesinde artışa neden olur ki, bu da hem sol ventrikülün hem de damar düz kasının hi- petrofisi, apoptozi ve fibrozisine neden olur. VD eksik- liği ve/veya PTH artışı, özellikle de hafif veya orta dere- cede renal yetmezliği olanlarda, kalp kapakçıklarının, mitral anulusunun ve miyokardiyumun kalsifikasyonu- na neden olur.

Kronik böbrek hastalığı, artmış kardiyovasküler risk ve mortalite ile birliktedir ki, bu durum kısmen VD yeter- sizliği ile ilgili olabilir. VD tedavisi ile hastaların sağkalı- mının arttığı gösterilmiştir. Yakın zamanda yapılmış bir meta-analizde günlük > 500 IU VD verilmesinin bütün nedenlere bağlı mortaliteyi, kısmen de kardiyovasküler ölümleri düşürdüğü saptanmıştır. Bu etki direkt kalsi- yumla ilişkili değildir ve kalsiyum verilmesine göre, VD verilmesi daha etkin olmaktadır. Hatta kalsiyum verilme- sinin özellikle kronik böbrek hastalığı olanlarda, kardiyo- vasküler riski olumsuz yönde etkilediğine dair veriler var- dır. Kalsiyum tedavisi, serum kalsiyumunu yükselterek arteryel kalsifikasyonları artırıyor olabilir [53].

Vitamin D ve renin anjiyotensin sistemi (RAS)

Son 20 yıldır yapılan epidemiyolojik ve klinik araş- tırmalar, VD ile plazma renin aktivitesi ve/veya kan ba- sıncı arasında ters bir ilişki olduğunu göstermiştir.

VD eksikliği, renin anjiyotensin (AII)-Aldosteron sisteminin (RAS) upregülasyonuna ve sol ventrikül ve vasküler düz kas hücrelerinin hipertrofilerine neden olur. İnsan çalışmaları 1,25(OH)₂D₃’ün renin sentezini inhibe ettiğini ve kan basıncını düşürdüğünü göster- miştir. Deri rengi koyulaştırma amacıyla, UV ışınlarına maruz kalmış (üç ay süreyle haftanın üç günü) bireyler- de 25OHD₃%180 artmış ve hem sistolik hem de diyas-

tolik kan basınçlarında 6 mmHg azalma meydana gel- miştir. Kan basıncı yükselmeleri ve hipertansiyon pre- valansı ile bireyin yaşam yerinin ekvatorun kuzey ya da güneyinde oluşu ve yüksekliğiyle ilgili olduğunu bazı çalışmalar telkin etmektedir. Çin’deki ulusal bir araştır- mada, hipertansiyon ve inmelerin memleketin kuze- yinden, güneyine gidildiğinde azaldığı gösterilmiştir.

Ilıman bölgelerde yaşayanlarda mevsimsel olarak kan basıncı değişiklikleri meydana geldiği ve (ki VD eksikli- ği görülme olasılığı sıktır) kan basınçlarının, kış ayların- da daha da yükseldiği bilinmektedir. Çeşitli çalışmalar- da kan basıncının normotensif ve hipertansif olanlarda serum 1,25(OH)₂D₃düzeyleriyle tersine bir ilişki göster- diği bilinmektedir. VD’nin bu etkileri RAS sistemini re- güle etmesi ile ilgilendirilmiştir. Renin, 1,25(OH)₂D₃ gen ekspresyonunu süprese etmektedir. VDR (-/-) sıçan- larda, renin mRNA ve protein düzeyleri böbrekte plaz- ma AII yapımı da artmıştır. Sonuç olarak VDR (-/-) sı- çanlar da hipertansiyon, kardiyak hipertrofi ve artmış su alımı meydana gelir, zira A II güçlü bir vazokonst- rüktör ve susuzluk yaratan bir maddedir. VD’nin renin ekspresyonu üzerine olan süpresif etkisi, in vivo ola- rak “wild”-tip sıçanlarda gösterilmiştir. Bu hayvanlar- da 1,25(OH)₂D₃’ün biyosentezinin stronsiyum ile in- hibisyonu, renin upregülasyonuna, 1,25(OH)₂D₃ ile tedavi verilmesi ise, böbrekten renin ekspresyonunun süprese olmasına yol açar. Normal fizyolojik şartlarda kan kalsiyum düzeyini idame ettirme yanında, 1,25(OH)₂D₃, renin uyarıcı faktörleri, vücutta uygun renin düzeyleri sağlamak üzere antagonize eder. Belki de ileride bazı VD analogları kan basıncı regülasyo- nunda kullanılacaktır [54].

Vitamin D eksikliği ve kanser

Kanser araştırmalarında güneş ışığının, deri kaynak- lı olmayan kanserlerin oluşunu inhibe etme olasılığı ilk defa, 1936 yılında “sıcak gündem” olarak ortaya çıkma- sı, Amerika denizcilerde, derinin güneşe fazla maruziye- tiyle deri kanserlerinin fazla, fakat diğer tip kanserlerin az görüldüğünün fark edilmesiyle olmuştur.

Bu gözlem nedeniyle deri kanserlerinin, diğer tip kanserlere karşı göreceli bir bağışıklık yarattığı ileri sü- rülmüş, dolayısıyla, kolaylıkla saptanabilecek deri kan- serlerinin oluşturularak, kolaylıkla tespit ve tedavi edi- lemeyecek diğer kanserlere karşı, adeta bir aşılanma olayı yaratılması önerilmiştir. Daha sonraları 1941 yı- lında UVR ışınlarına maruziyet ile deri dışı kanserlerin oluşumu ve mortalite arasında ters bir ilişki olduğu gös- terilmiştir. Birçok gözlemsel epidemiyolojik çalışmalar, prostat kanseri ile UVR’ye maruziyet (solar radyasyon ve VD durumu) arasındaki ilişkiyi gözden geçirmiştir,

1990’lı yıllarda VD’nin, diferansiye prostat fenotipi hücrelerinin kalıcılığını sağladığı ve VD yoksunluğu- nun, subklinik prostat kanserinin, klinik hastalığa iler- lemesine katkıda bulunduğu hipotezi ileri sürülmüştür.

Bu fikir, prostat kanserinin, VD eksikliğinin de sık gö- rüldüğü ileri yaş, siyah ırk ve kuzey enlemlerinde yaşa- yanlarda sıklıkla görülmesi nedeniyle oluşmuştur. Buna karşılık, Japonlar dünyada en yüksek kan VD düzeyine sahip millet olmakla birlikte Japonya’da prostat kanse- ri sık görülmemektedir.

Geniş seroepidemiyolojik çalışmalar ile güneşe ma- ruziyet çalışmalarının sonuçları birlikte değerlendirildi- ğinde, VD yetmezliği ile prostat kanserlerinin, nedensel olarak ilişkili olduğu görülmüştür. Prostat hücrelerinde 1,25(OH)₂D₃yapımının mümkün olduğu gösterildiğin- de, 25OHD₃’ün, prostat hücrelerinin diferansiyasyon ve proliferasyonunu düzenlediği düşünülmüştür. Yüksek yerlerde yaşayanlarla, siyah ırktan olanlardaki prostat kanserine bağlı mortalitenin fazlalığı bu şekilde açıkla- nabilir. Prostat epitel hücrelerinde yapılan in vitro çalış- malar, 25OHD₃ve 1,25(OH)₂D₃’ün, hücre sayılarını ve büyümesini, doz ve zamana bağlı olarak inhibe ettiğini göstermiştir. Bu deneylerde kullanılan 25OHD₃düzeyle- ri, insanlardaki normal fizyolojik sınırlar içerisindeki düzeylerdeydi. Dolayısıyla daha önceleri çok az biyolo- jik aktivitesi olduğu düşünülen 25OHD₃’ün prostat hüc- releri tarafından lokal olarak 1-α-hidroksilaz enzimi eksprese etmeleri ile güçlü antiproliferatif bir hormon haline geldiği gösterilmiş oluyor. Sonuçta prostat kanse- ri hem lokal hem de sistemik 1,25(OH)₂D₃düzeylerin- den etkilenir. Bu veriler, prostat kanserinin 1,25(OH)₂D₃ düzeylerinden çok 25OHD₃düzeyleri ile ilgili olabilece- ğini düşündürmektedir ki 25OHD₃ düzeyleri güneşe maruziyet ile ilgilidir [55].

Yüksek rakımda yaşayanlarda Hodgkin lenfoması, kolon, pankreas, prostat, over, meme ve diğer kanserle- re artmış bir risk olduğu ve buralarda yaşayanlarda kan- serden ölme olasılıklarının yüksek olduğu saptanmıştır.

Prospektif ve retrospektif epidemiyolojik çalışmalar, 25OHD düzeylerinin 20 ng/mL’nin altına indiğinde ko- lon, pankreas, prostat, meme kanseri insidansının %30- 50 ve bu kanserlere bağlı mortalitenin de arttığını gös- termiştir. “Nurses Health Study” kolorektal kanserlerin ortanca serum 25OHD₃düzeyleri ile ters yönde ilişkili olduğunu göstermiştir [56].

1,25(OH)₂D₃ düzeyleri ile böyle bir ilişki saptan- mamıştır. VD alımı ile erkeklerde kolorektal kanser arasında direkt bir ilişki vardır ve risk VD alımı arttık- ça azalmaktadır [57]. VD ve kalsiyumun diyetle alı- mındaki düzeltmelerin her türlü kanser riskini azalttı- ğı gösterilmiştir [58]. Çocuklar ve genç erişkinlerde

gün ışığına fazla maruz kalanlarda non-Hodgkin len- foma hastalığı riski %40 azalmış bulunmuştur. Aynı şekilde, malign melanom oluştuğunda gün ışığına maruziyetleri en az olanlardaki ölüm riski, gün ışığı maruziyetleri yüksek olanlara göre daha fazladır. Hem erkek hem de kadınlarda minimum gün ışığına maruz kalanlarda kanserden ölme riskinin daha yüksek oldu- ğu gösterilmiştir [59].

Telomerler, kromozomların DNA zincirlerinin uçla- rındaki başlangıç ve bitiş kodlarıdır ve her kopyalanma- da yıpranırlar. Hücre bölünmesi sırasında atılırlar ve her hücre bölünmesi sırasında kromozomlar kısalırlar, geriye kalan kromozomlar eşleşirler. Baş ve sondaki genler de telomer olarak yeniden tayin edilirler. Yaş ilerledikçe gelişimin durması ve belli bir zamandan sonra vücudun geriye sayması yani yaşlanma bu ne- denle oluşur. Lökosit telomer uzunlukları (LTL) yaşlan- ma ile ilgili hastalıkların bir belirteci gibidir ve her hüc- re siklusunda ve iltihabi olaylarda azalır.

Yukarıda daha önce belirtildiği üzere, VD proinfla- matuvar yanıtların güçlü bir inhibitörüdür, VD’nin inf- lamatuvar yanıtlardaki inhibitör etkileri, VD ile lökosit telomer dinamikleri (uzunluk ve yıpranma hızları) ara- sında güçlü bir bağlantı olduğunu göstermektedir. Bu inhibitör etki nedeniyle lökositlerin döngüsünü azaltır.

VD konsantrasyonlarının, lökositlerde telomer yıpran- ma hızını yavaşlatıp uzunluklarındaki kısalmayı engel- leyip engellemediği, diyetteki VD konsantrasyonlarının artırılması ile araştırılmış, daha uzun lökosit telomerle- ri idamesinin mümkün olduğu gösterilmiştir. Bu bilim- sel veri VD’nin yaşlanmayı geciktirebileceği ve yaşamı uzatabileceği ve/veya yaşlılıkla ilgili hastalıkları veya durumları geciktirebileceği şeklinde basit olarak ifade edilebilir [60].

Vitamin D eksikliği

VD eksikliği yaşlılarda, özellikle bakım evlerinde ya- şayanlarda %70-100 civarındadır, 25OHD₃ düzeyleri normal sınırların yarısı kadar düşüktür. Fransa’da da ambulatuvar, evde yaşayan yaşlılarda bu oranın %40 ci- varında olduğu saptanmıştır. Deride VD’nin doğal ola- rak bulunmasına karşın VD eksikliği veya yoksunluğu, bazen beklendiğinden daha sık meydana gelmektedir.

Güneşe maruziyetin çeşitli nedenlerle azalması, en- düstriyel kirlenme, hava kirliliği (fabrika ve egzoz du- manları), sisli havaların sık oluşu, geleneksel giyim tarzları (tesettür tarzı kapalı giyim), yaşlanma, kutupla- ra yakın yerlerde yaşama (örn. İsveç’te), yüksek rakım- da bulunma, güneşin dünya ile olan konumundaki de- ğişiklikler (mevsimsel değişiklikler, kış ayları), güneş ışınlarının gerekli dalga boylarının deriye yeterli ulaşa-

mamasına neden olur [61-67]. Güneş ışınlarının etkisi ekvatordan uzaklığa bağlıdır, kuzey ülkelerinde 40° en- lemde ultraviolet radyasyonu (UVR) 7DHCC’yi VD₃’e yedi ay boyunca dönüştürmekte etkilidir, örneğin 50- 55° olan İsveç’te beş ay süreyle UVB etkili olmaktadır.

Etkin UVR’ye maruziyetin süresi güneşin hangi açıdan geldiği ve atmosferik kirlilikle ilgilidir, güneşin etkili ol- ması için enlemin 35° üzerinde olması gerekir, dolayı- sıyla coğrafi olarak kuzey küre yakın olma bu olasılığı artırır. Bütün bu nedenler VD eksikliği veya yetersizliği yapabilir [68,69].

Vitamin D eksikliği tedavisi

VD eksikliği veya yetersizliği (yoksunluk) olduğun- da bunun tedavisi önemli olduğu kadar bu tabloların oluşmaması için ne yapılması gerektiği de önemlidir.

“National Institute of Health (NIH)”e göre VD ek- sikliği, insanlar yeterli UVR’ye maruz kalmadıkları veya yeterli şekilde gıda ile VD almadıklarında oluşur. Yüz, kollar eller, bacaklar veya sırtın haftada en aşağı iki kez 10-15 dakika güneş ışığına maruziyeti optimal serum VD düzeylerini sağlar. Güneş koruyucuların kullanımı (SPF-8 %9.5 ve SPF-15 %99) VD sentezini azaltır. Cilt rengi koyu olanlarda UVR melanin tarafından absorbe edildiği için VD sentezi %99 azalır. Yaşlanma ile VD re- septör sayıları ve VD’nin VDR’ye afinitesinde azalma meydana geldiğinden 70’li yaştakilerde VD sentezi %25 kadar azalır. Bu nedenle esmerlerin veya yaşlıların di- yetlerinde daha fazla VD almaları gereklidir. Güneş kış aylarında yeteri kadar yükselemediği için yüksek en- lemlerde yaşayanların diyetlerinde daha fazla VD alma- ları gerekir.

Bazı ilaçlar VD’nin emilimini önler (antiasitler) ve- ya metabolizmasını hızlandırır. Antikonvülsanlar, ti- azid diüretikler, kortikosteroidler, nikotin, simetidin kolesterol düşürücü ilaçlar, heparin, zayıflatıcı ajanlar (Xenical) bunlar arasında sayılabilir.

Klinik uygulamalarda yağlı balıklar (somon, sardun- ya) yumurta sarısı dışında doğal yiyeceklerden VD’den zengin olanlar azdır. Bazı ülkelerde VD ile güçlendiril- miş süt ürünleri ve gevrekler bulunmaktadır. Yağlı ba- lıklardan çiftlik somonları, açık deniz balıklarına göre daha az VD içerir. Gıda hazırlama sırasında VD kaybına neden olan en önemli pişirme şekli, bitkisel yağlarla kı- zartmadır.

Birçok insan için günlük önerilen VD miktarı 1000 IU/gündür. Günlük vitamin preparatlarının diyete ilave- si ile günlük ihtiyaç sağlanabilir. Ortalama günlük mul- tivitaminler 400 IU VD içerir. Çocuk vitaminlerinde 200-400 IU/tablet veya tatlı kaşığı olarak verilir. Hasta-

larda ileri bir VD eksikliği varsa (serum düzeyleri 10 ng/mL’den az) o zaman hastalar haftada bir 50,000 IU/gün, 6-8 haftalık bir tedaviye alınır ve serum 25OHD düzeylerinin 32 ng/mL’ye ulaştırılması hedeflenir.

Son araştırmaların ışığında her yaşta ortalama gün- lük 1000 IU vitamin herkes için önerilmelidir [70].

Günlük klinik uygulamalarda VD kullanımının bütün hastalar için kullanılması önerilmelidir [71,72].

VD toksisitesi olması için serum 25OHD düzeyleri- nin 150 ng/mL veya üstündeki değerlere ulaşması ve bunun da 10,000 IU’dan daha yüksek değerlerin gün- lük verilmesi ile oluşabildiği anlaşılmıştır [15].

‹RDELEME

Son yıllarda VD yetmezliği bütün dünya ülkelerine ileri derecede arttığı anlaşılmıştır. Günümüzde D vita- mininin eskiden isimlendirildiği şekliyle esasında vita- min tarifine uymadığı, fonksiyonları ve derimizde kul- lanıma hazır olarak bulunması nedeniyle bir hormon tarifine uyduğu anlaşıldığından ve güneş ışınlarının de- riye gelmesi ile aktif olarak oluştuğundan D hormonu veya güneş hormonu diye adlandırılmaktadır. Geçmiş bilgilerimiz VD’nin sadece kemik kas sisteminde görev- leri olduğu şeklinde iken, giderek iskelet sistemi dışın- da da çok önemli fonksiyonları olduğu anlaşılmıştır.

İmmün sistemde bir sitokin şeklinde otokrin veya pa- rakrin etkileriyle otoimmün hastalıklarının birçoğunda etkin olması, ayrıca metabolik sendromun ögeleri olan kardiyovasküler sistem bozuklukları, obezite, glukoz in- toleransı oluşundaki etkiler yanında kanser oluşumu, yaşlanma ve yaşam süreci üzerine de önemli etkileri ol- duğu bilinmektedir.

Genelde yeteri kadar güneşe maruziyet VD yoksunlu- ğu veya yetmezliğini önleyebilmekte ise de, güneşin de- riye ulaşmasındaki sorunlar (kapalı giyim tarzları, yüksek rakımda veya enlem boylarında bulunmak, hava kirliliği yaratan durumlar ve yaşlılıkta yoksunluk tabloları veya bazı hastalıklara yatkınlık ortaya çıkmaktadır. Sağlık üze- rine bütün bu önemli etkileri nedeniyle her bireyin öne- rilen dozlarda VD almasının sağlanması gerekmektedir.

Kaynaklar

1. Holick MF. McCollum award lecture, vitamin D: new hori- zons for the 21^stcentury. Am J Clin Nutr 1994; 60:619-30.

2. Holick MF. Vitamin D: a delightful health perspective. Nutr Rev 2008; 66:182-94.

3. Trang H, Cole DE, Rubin LA, Pierrtos A, Siu S, Vieth R. Evi- dence that VD3 increases serum 25hydroxyvitamin D mo- re efficiently than does vitamin D₂. Am J Clin Nutr 1998;

68:854-8.