UİP/NSİP PATOGENEZİNDE YENİLİKLER. Dr. Derya Gümürdülü Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Adana

(1)

UİP/NSİP PATOGENEZİNDE YENİLİKLER

Dr. Derya Gümürdülü

Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi Patoloji Anabilim Dalı, Adana

(2)

(3)

İnterstisyel akciğer hastalığı

• İnterstisyel inflamasyon ve/veya fibrozis

• %30 etiyoloji +

• %70 idiopatik

• Açık akciğer biyopsisi

• Klinisyen, patolog, radyolog işbirliği

(4)

İdiopatik interstisyel pnömoni sınıflandırması

KATZENSTEIN (1998) ATS/ERS (2002)*

Klinik Tan^ı Histopatolojik Patern Usual interstisyel

pnömoni (UİP) İdiopatik pulmoner

fibrozis (İPF) Usual interstisyel

pnömoni (UİP) Deskuamatif interstisyel

pnömoni

(DİP)/respiratuar

bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH)

Deskuamatif interstisyel pnömoni

bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH)

Deskuamatif interstisyel pnömoni

bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH)

Akut interstisyel

pnömoni (AİP) Akut interstisyel pnömoni

(AİP) Diffüz alveoler hasar

(DAH) Nonspesifik interstisyel

pnömoni (NSİP) Nonspesifik interstisyel

pnömoni (NSİP) Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP)

Kriptojenik organizasyona giden pnömoni (KOP)

Lenfoid interstisyel pnömoni (LİP)

Organizasyona giden pnömoni (OP)

Lenfoid interstisyel pnömoni (LİP)

*: American Thoracic Society/European Respiratory Society

(5)

Usual interstisyel pnömoni (UİP) paterni (idiopatik pulmoner fibrozis)

• %60

• 6 – 7. dekat (ort. 59 yaş)

• Heterojen görünüm (normal akc,

interstisyel inflamasyon, fibrozis, bal peteği değişiklik)

• Subplevral parankim daha fazla tutulur

• Fibroblastik odaklar

• Balpeteği değişiklik (kistik dilate

bronşioller)

(6)

Usual interstisyel pnömoni (UİP) paterni (idiopatik pulmoner fibrozis)

• Fibrozis ve fibrotik skar

• İnterstisyel inflamasyon, hafif

• Tip 2 pnömosit hiperplazisi

• Düz kas hiperplazisi

• Kemik metaplazisi

• Akut alevlenme (DAH veya

organizasyona giden pnömoni)

• Visscher DW, Myers JL. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 322-329.

(7)

(8)

(9)

(10)

Balpeteği değişiklik

(11)

Fibroblastik odak

(12)

Deskuamatif interstisyel pnömoni (DİP)/respiratuar bronşiolitis interstisyel akciğer hastalığı (RBİAH)

• Birbiriyle ilişkili ve ayırt edilemeyebilir.

• DİP %8-17, RBİAH %2

• Ort 44 yaş

• Sigara

• DİP daha uniform, RBİAH daha çok yama tarzında ve peribronşioler dağılım

• Alveoler boşluklarda pigmente makrofaj, dev hücre, eozinofil ve lenfosit birikimi

• Alveoler septalarda İHİ ve hafif fibrozis

(13)

DİP

(14)

RBİAH

(15)

Diffüz alveoler hasar (DAH) paterni / Akut interstisyel pnömoni (AİP)

• Ort yaş 55

• ARDS’ye anolog, etiyoloji bilinmez

• Geç ya da organizasyona giden DAH

• Alveoler septa uniform kalınlaşmış, belirgin fibroblast proliferasyonu

• Alveoler epitelyal hiperplazi, hiyalen membran kalıntıları, fibrin trombları…

• 3-4 haftada uniform, bal peteği değişiklik

(16)

DAH

(17)

Nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP)

• 2. sıklık

• %14-35

• Ort. yaş 48

• İdiopatik veya konnektif doku hastl., hipersensitivite pnömonisi, ilaç etkisi, Kr. İnterstisyel akc. Hastl.(+ DAH)

• İnflamasyon ve/veya fibrozis uniform

Visscher DW, Myers JL. Proc Am Thorac Soc 2006; 3: 322-329.

(18)

NSİP

• Sellüler NSİP: alveoler septalarda

uniform, lenfosit plazma hücre infiltr.

• Fibrotik NSİP: alveoler septa, peribronşiolar interstisyum,

interlobüler septa veya viseral

plevrada uniform kollajen birikimi

(19)

Sellüler NSİP

(20)

Sellüler ve fibrotik NSİP

(21)

Fibrotik NSİP

(22)

Organizasyona giden pnömoni (OP) /

Kriptojenik organizasyona giden pnömoni(KOP)

• Ort yaş 55

• Yama tarzı görünüm

• Alveol ve bronşiollerde intraluminal polipoid, gevşek bağ doku

plakları

• Hafif interstisyel inflamasyon

• Akciğer yapısı korunmuş.

(23)

Lenfoid interstisyel pnömoni (LİP)

• Nadir

• Ort yaş 50

• Diffüz interstisyel infiltrasyon

• Alveoler septalarda T lenfosit, plazma hücreleri ve histiosit

• Peribronşiolar

lenfoid agregatlar (B lenfosit)

(24)

UİP / İPF Patogenez

• İnflamasyon (alveolitis) teorisi (1984)

• Nötrofil birikimi

• Neden değil sonuçtur (ileri evrede doku yeniden yapılanması ve

traksiyon bronşiektazi)

Crystal RW. et al. N Engl J Med 1984; 310: 235-244.

Noble PW. et. al., Am J Respir Cell Mol Biol 2005; 33: 113-120.

(25)

Çoklu vuruş ‘‘multiple hit’’ hipotezi

• Alveoler-kapiller yapıların ve bazal membranın zedelenme/inflamasyonu,

• Tip I epitelyal hücrelerin ve endotelyal hücrelerin kaybına,

• Tip II pnömosit hiperplazisine,

• Alveoler boşlukların kaybına,

• Stromal hücrelerin proliferasyonu ve

• Ekstrasellüler matriks birikimine yol açar.

(26)

• Tekrarlayan zedelenme, inflamasyon ve bozulmuş onarım döngüsü sürekli bir

kronik inflamasyon ve ekstrasellüler matriks birikimine neden olur ve

kaçınılmaz olarak son evre pulmoner fibrozis gelişir.

Strieter RM. Chest 2005; 128: 526S-532S.

Noble PW, Homer RJ. Clin Chest Med 2004; 25: 749-758.

White ES, et al. J Pathol 2003; 201: 343-354.

(27)

(28)

Apoptozis ve proliferasyon

Tip II hücrede apoptozis ve zedelenme

• Proapoptotik protein (fas-fas ligand) ve oksidatif stres

• TNF α

• TGF-β

• Anjiotensin II

(29)

Bazal membran bütünlüğünün bozulması

Yetersiz rejenerasyon

(30)

• Keratinosit büyüme faktörü (KGF),

• TGF-α,

• TGF-β ,

• İnsülin benzeri büyüme faktörü 1 (ILGF-1),

• Trombosit derive büyüme faktörü (PDGF),

• Fibroblast büyüme faktörü-2

• Hepatosit büyüme faktörü

BF Tirozin kinaz sinyal yolağını aktive eder

Fibroblast proliferasyonu ve matriks birikimi

• Alternatif olarak wnt/β katenin sinyal yolağı da aktive olur

Büyüme faktörleri

(31)

Plazminojen aktivasyon sistemi

• Onarımda önemli role sahip

• Plazminojen tPA veya uPA ile plazmine aktive olur.

• Plazmin fibrin parçalanması ve reepitelizasyondan sorumludur.

• Plazminojen aktivatör inhibitörler (PAİ) ile inhibe edilir.

• İPF’de PAİ aşırı salınımı var ve ECM birikimi ve fibrozise yol açar.

(32)

Angiogenezis ve angiostazis

• Angiogenik aktivite

• Pro-angiogenik kemokinler (IL-8 ve ENA-78) ve anti-angiogenik CXC

kemokinler (interstisyel pnömoni-10-İP- 10) dengesinin bozulması

• VEGF

• Erken evrede angiogenezis ,

• Geç evrede kan damarları azalır.

(33)

Ekstrasellüler matriks yapımı ve parçalanması

• Matriks yapımı ve parçalanma arasındaki denge bozulmuştur.

• TGF-β hem matriks yapımını uyarır hem de TİMP’i (Doku inhibitör metalloproteinaz)

inhibe eder.

• Parçalanma ürünleri inflamasyon ve fibrozis

• Metalloproteinazlar bazal membranı da parçalar

(34)

Profibrotik Th2 sitokinler

• IL-4, IL-5, IL-13

• Th2 sitokin – fibrozis ilişki hayvan modellerinde

• Th1 ve Th2 sitokin dengesinin

düzeltilmesine yönelik tedavi yaklaşımları hiç de mantıksız olmayabilir.

(35)

Fibroblast ve miyofibroblastlar

• Kökeni: yerli hücre ?, epitelyal hücrenin mezenkimal fenotip kazanması ?

• Normal akc fibroblastlarından farklı özelliklere sahiptir

• Kemik iliği kökenli fibrositler de fibrozis de etkili

(36)

Miyofibroblast

• Fibroblastik odaklarda

• Yeni kollajen ve fibronektin yapımı

• Kontraktil özellik (αSMA+)

• Normalde geçici bulunurlar

• İnvivo fibroblastın miyofibroblasta

diferansiyasyonu ?

(37)

Miyofibroblast

• TGF β normal fibroblastlarda αSMA ekspresyonunu indükler

• TGF β miyofibroblastta apoptozisi inhibe eder

• Miyofibroblast kalıcıdır

(38)

Konak savunma bozuklukları

• Konak savunma mekanizmalarının düzeltilmesi

• Endojen mekanizmalarda defekt

• PG E2 antifibrotik özelliği vardır

• İPF’li hastaların fibroblastlarında azaldığı gösterilmiş

• Herpes virus DNA da tespit edilmiş.

Epitelyal zedelenmeden sorumlu olabilir.

(39)

(40)

Son söz

• İPF kompleks bir hastalıktır.

• Pek çok patojenik olay var

• Bütün patolojileri açıklayan tek bir hipotez yok

• Akciğer zedelenmesini başlatan olay/etken bilinmiyor

• Patogenezde yeni mekanizmaların aydınlatılmasına çalışılmaktadır

• Çeşitli patolojik yolakları hedefleyen

yeni tedavi yaklaşımları geliştirilecektir.

(41)