Derleme / Review
DOI:10.4274/tnd.2022.88027
CGRP: Migrende Yeni Odak
CGRP: New Focus in Migraine
Short title: CGRP and Migraine Türkçe Kısa Başlık: CGRP ve Migren
Necdet Karlı1, Şebnem Bıçakçı2, Manal Mehtar Bozkurt3
1Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Bursa, Türkiye
2Çukurova Üniversitesi, Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, Adana, Türkiye
3Novartis İlaç, İstanbul, Türkiye Sorumlu Yazar Bilgileri Prof. Dr. Necdet Karlı nkarli@yahoo.com (224) 442 83 08
https://orcid.org/0000-0002-7734-6451 13.07.2021
07.02.2022 GİRİŞ
Migren 4-72 saat süren, genellikle tek taraflı, zonklayıcı, fiziksel aktivite ile artan, orta - şiddetli baş ağrısı atakları ile karakterize kompleks bir nörolojik bozukluktur. Baş ağrısı fiziksel aktivite ile artar ve beraberinde bulantı, kusma, ışığa/sese hassasiyet gibi belirtiler ortaya çıkabilir. Migren atağının başlangıcı ve sonunda prodrom ve postdrom belirtileri yaşanabilir (1). Hastaların %20-30’u baş ağrısından önce en sık görme ile ilişkili olmak üzere çeşitli fokal nörolojik belirtilerin görüldüğü bir aura dönemi tanımlamaktadır (2).
Global Hastalık Yükü 2019 tahminlerine göre, migren dünya genelinde yaşa göre düzeltilmiş prevalansı %14,72 (12,81-16,92) olan 1,12 milyardan fazla kişiyi etkilemektedir (3).
Kadınlarda erkeklerden daha sık (sırasıyla %18,46 [16,09 -21,16] ve %10,92 [9,45-12,66]) görülmektedir ve prevalansı 30-34 yaş grubunda zirve yapmaktadır (3). Türkiye’de yapılan anket bazlı bir çalışmada, 18-65 yaş arası bireylerde migren prevalansı %16,4 bulunmuş ve bu hastalığın kadınlarda 3 kat daha sık görüldüğü bildirilmiştir (4). Migren her yaş grubunda görülebilmekle birlikte, özellikle yaşamın üretken dönemindeki bireyleri etkilemektedir (3,5).
Dünyada engelliliğin en sık ikinci nedeni olan migren , 15-49 yaş grubundaki kadınlarda bu açıdan ilk sırada yer almaktadır (3,5). Sosyal ilişkiler, iş yaşamı ve yaşam kalitesi üzerindeki olumsuz etkileri ve neden olduğu sağlık kaynakları (sağlık profesyonellerine başvuru, acil servis hizmetleri, hastaneye yatış, görüntüleme vb.) kullanımı ile hem migrenli bireyler hem de toplum üzerinde önemli yük oluşturmaktadır (6-8).
Migren yüzlerce yıldır bilinen bir hastalıktır (2). Son yarım yüzyılda nöroradyoloji ve immünohistokimya alanında sağlanan gelişmeler patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasına önemli katkı sağlamıştır. (2,9,10). Bu sayede, migrene özgü tedavi seçeneklerinin
geliştirilmesinin önü açılmıştır. Bu derleme, özellikle son 20 yılda terapötik bir hedef olma potansiyeli ile dikkat çeken kalsitonin geni ile ilişkili peptide (CGRP) odaklanarak,
trigeminovasküler (TGV) sistemin migren patofizyolojisindeki rolünü gözden geçirmektedir.
uncorrected
proof
Klinik belirti ve bulguların çeşitliliğinden anlaşıldığı üzere migren atağı, içinde bir dizi nörolojik ve vasküler olayı barındıran karmaşık bir süreçtir (2,9-12). Farklı dönemlerde, vasküler veya nöral faktörlerin migren gelişimindeki rolünü öne çıkaran görüşler hakim olmuştur (9). 1940’larda Graham ve Wolff’un çalışmalarında kraniyal vasküler yapıların dilatasyonu ve migren baş ağrısı arasında ilişki kurulması ile vasküler kuram güç kazanmıştır (9). Zaman içinde migrenin tek başına vazodilatasyonla açıklanamayacağını, sürecin merkezinde nöronal olayların yer aldığını destekleyen bilimsel bulguların elde edilmesiyle vasküler kuram sorgulanır hale gelmiştir (9). Moskowitz ve ark. 1979 yılında, migren gelişiminde trigeminal sinir uçlarından açığa çıkan vazoaktif nöropeptidlerin rolü olabileceğini öne sürdükleri nörovasküler hipotezi ortaya atmıştır (13). Trigeminovasküler (TGV) sistemi merkezine alan nörovasküler kuram günümüzde geçerliliğini korumaktadır (9,11,12).
Migren ve trigeminal sinir anatomisi
Trigeminal sinir sahip olduğu üç dalıyla (oftalmik [V1], maksiller [V2], mandibüler [V3]) yüzün tamamının ve ağrıya duyarlı intrakraniyal yapılar (meningeal kan damarları, büyük serebral arterler, venöz sinüsler ve dura materin bir bölümü) dahil başın büyük bölümünün duyusal innervasyonundan sorumludur (14). Boyun ve başın oksipital kısmı ise üst servikal sinirler tarafından (C1-C2) innerve edilir. Trigeminal sinirin tek gangliyonu duyusal
nitelikteki trigeminal (Gasser) gangliyondur. Bu gangliyondaki nöronların bir kısmı başta primer baş ağrılarının patogenezinde rolü olan CGRP olmak üzere çeşitli nöropeptidler içermektedir. Bunun yanı sıra, gangliyondaki başka bazı nöronlar ve satellit glia hücrelerinde ise CGRP reseptörü bulunmaktadır (15). Trigeminal sinirin tüm dallarının duyusal iletileri trigeminal gangliyondan çıkan santral aksonal uzantılar ile spinal trigeminal nukleusa (SpV) ulaşır. SpV kendi içinde üç farklı anatomik bölümden oluşur. Ağrı duyusunun iletilmesinde rol oynayan kısmı trigeminal nukleus kaudalis (TNC) olarak adlandırılır ve medulla spinalise doğru uzanım gösterir (16). TNC üst servikal (C1-C2) spinal kordun dorsal boynuzu ile birlikte trigeminoservikal kompleksi (TCC) oluşturur. Trigeminal gangliyonun santral uzantıları ile komşu deriyi, paraspinal ve perikraniyal kasları innerve eden C1-C2 spinal afferentlerinin buluşma yeri olan TCC periferden gelen ağrı iletilerinin subkortikal ve kortikal alanlara ulaşması için bir geçiş noktasıdır (9,10).
Trigeminovasküler sistem ve migren patofizyolojisindeki rolü
Trigeminovasküler (TGV) sistem hem kafa içindeki kan akımının düzenlenmesinde hem de ağrının iletiminde önemli rol oynar (17). İlk kez 1983’te, trigeminal sinir, meningeal vasküler yapılar ve santral sinir sistemi arasındaki fonksiyonel bağlantıyı tanımlamak üzere ortaya atılmış bir kavramdır (12). Bu sistem trigeminal gangliyon, trigeminal sinir ile innerve ettiği kraniyal vasküler yapılardan ve spinal trigeminal nukleustan (SpV) oluşmaktadır (17). Beyin büyük ölçüde ağrıya duyarsız bir organdır, bununla birlikte meningeal damarlar ve büyük serebral arterler gibi kraniyal yapıları innerve eden ve trigeminal gangliyondan köken alan miyelinsiz C ve ince miyelinli Aδ (delta) liflerinden oluşan zengin bir nosiseptif sinir ağına sahiptir (9).
Migren atağı çok sayıda santral ve periferik nöral anatomik yapının dahil olduğu bir süreçtir.
(9-12,17,18). Fonksiyonel görüntüleme yöntemleri bu sürece ilişkin önemli bilgiler sağlamış olsa da ağrıyı başlatan nöronal mekanizma henüz tam olarak açıklanamamaktadır (9,12,19- 22).
PAG’ın (periaquaductal gray) uyarılmasının migren benzeri baş ağrısına neden olması ve görüntüleme yöntemleri ile spontan migren atağı sırasında dorsolateral ponsta (DLP) aktivasyon izlenmesi nedeniyle uzun yıllar boyunca beyin sapının migrende baş ağrısının başlamasından sorumlu olduğu düşünülmüştür. DLP aktivasyonunun migrene özgü
olmadığının anlaşılması, triptan kullanımının DLP aktivasyonunu ortadan kaldırmaması ve
uncorrected
proof
görüntüleme çalışmalarında migrenli hastalarda PAG aktivasyonu görülmemesi ile zaman içinde bu görüş tartışmalı hale gelmiştir (23).
Nörofizyolojik olarak migren aurasına karşılık gelen kortikal yayılan depresyonun, trigeminal duyusal afferentleri aktive ederek migrende baş ağrısının başlamasında etkili olabileceği öne sürülmüştür (24,25). Bu görüş, kemirgenlerde CSD’nin trigeminal gangliyon ve spinal TG çekirdekte yol açtığı ani ve gecikmiş aktivasyon ile insanlarda aura sonrası ortaya çıkan ani ve gecikmiş baş ağrısı arasındaki benzerliğe dayandırılmıştır (25). Migren hastalarının üçte ikisinde aura görülmemesi bu görüşle ters düşmektedir (22). Bunun yanı sıra, CSD’nin periferik ve santral TGV nöronları duyarlılaştırıcı etkisi elektrofizyolojik
çalışmalarda tutarlılık göstermemektedir (2). Migren ağrısının zararlı bir içsel beyin olayı ile trigeminal ağrı liflerinin aktivasyonu arasında stresli nöronlarda Pannexin 1 (Panx1) mega kanallarının açılmasını, ardından inflamatuvar yolların aktivasyonunu ve bu sinyalin pial damarların etrafındaki trigeminal sinirlere iletilmesini içeren bir bağlantının rolü olabileceği de öne sürülmüştür (26).
Klinik ve radyolojik bulgular çerçevesinde migren atağının ve baş ağrısının başlamasında rolü olduğu öne sürülen bir başka yapı hipotalamustur (10,12,19-21,27). Vücutta homeostaz hipotalamusun kontrolünde gerçekleşir. Prodromal dönemde yorgunluk, iştah değişikliği, tekrarlayan esneme gibi homeostaz ile ilişkili belirtiler sık görülmektedir (9,10). Aurasız epizodik migrenli hastalarda yürütülen bir pozitron emisyon tomografisi (PET) çalışmasında prodromal dönemde hipotalamusta kanlanma artışı izlenmesi hipotalamusun atağın erken dönemindeki rolüne ilişkin görüşü desteklemektedir (19). Aurasız migrenli bir hastasının 30 gün boyunca alınan seri manyetik rezonans (MR) kesitlerinde preiktal dönemde hipotalamus ve TNC arasında, ağrı fazında ise hipotalamus ve dorsal rostral pons arasında fonksiyonel etkileşim ve aktivite artışı olduğu gösterilmiştir (21). Kronik ve epizodik migrenli hastalar ile sağlıklı gönüllerin dahil edildiği bir fonksiyonel MR çalışmasında da hipotalamusun ön bölümünün atak gelişiminde ve migrenin kronikleşmesinde, arka bölümünün ise akut ağrı evresinde aktif rolü olduğu gösterilmiştir (27).
Migren atağının duyarlı bireylerde çeşitli internal ve eksternal faktörlerle (uykusuzluk, hormonal faktörler, açlık, stres, çikolata, peynir, alkol, ışık gibi) tetiklendiği bilinmektedir (9,10,12,18). Bununla birlikte, son yıllarda tetikleyicilerin migrendeki rolüyle ilişkili farklı bir bakış açısı ortaya çıkmıştır. Hastaların kendi migren deneyimlerine dayalı olarak belirttikleri tetikleyiciler ile yapılan deneysel provokasyon çalışması, hastaların sadece %11’inde migren atağı ile sonuçlanmıştır (28). Bu sonuç, tetikleyici olduğu düşünülen bazı faktörlerin gerçekte atağın prodromal belirtilerinin bir parçası olabileceğini düşündürmektedir (9,12).
Migrende baş ağrısına zemin hazırlayan süreç henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bununla birlikte, baş ağrısı fazının meningeal damarları, büyük serebral arterleri ve venöz sinüsleri innerve eden nosiseptif trigeminal sinir terminallerinin uyarılması ile başladığı
düşünülmektedir (18). Trigeminal sinirin üç dalı içinde migren patogenezine en fazla katkısı olan oftalmik daldır. Bu durum, ağrının yaygın olarak periorbital dermatom çevresinde hissedilmesini açıklayabilir (29). Trigeminal gangliyondan çıkan santral projeksiyonlar TCC’de başın posterior kısmını innerve eden üst servikal sinirlerle (C1-C2) buluştuğundan ağrı başın farklı bölgelerinde (frontal, temporal, parietal ve oksipital) ve boynun üst kısmında da hissedilebilir (9,10). TCC’deki ikinci sıra nöronlardan çıkan trigeminotalamik uzantılar ağrı iletisini talamusa ulaştırmak üzere yukarıya doğru uzanır. Bu sırada beyin sapında, bazal gangliyonlarda ve hipotalamusta yer alan çeşitli nukleuslara da kollateral uzantılar
gönderirler. Talamusa ulaşan lifler buradaki nukleuslarda bulunan talamokortikal nöronlarla yaptığı sinapsın ardından duyusal bilgiyi işlemlenmek üzere çeşitli kortikal alanlara iletir.
Böylece atağa özgü ağrı ve eşlik eden semptomlardan oluşan klinik tablo ortaya çıkar (9- 11,29). Ayrıca TCC’den çıkan trigemino-otonomik yolağın aktivasyonu baş ağrısına eşlik eden otonomik belirtilerin ortaya çıkmasına katkı sağlar . TCC ve superior salivatör çekirdek
uncorrected
proof
(SuS: superior salivary nucleus) arasında bir refleks bağlantı söz konusudur. SuS trigeminal otonomik refleksi retrograd olarak aktive ederek lakrimasyon, rinore, periorbital ödem, ptozis, nazal konjesyon gibi otonomik belirtilerin ortaya çıkmasına yol açar (9,10,29). Diğer yandan SuS’tan çıkan parasempatik iletiler sfenopalatin gangliyon aracılığıyla meningeal
nosiseptörleri uyararak TGV yolağın aktivasyonunun devam etmesine ve santral TGV projeksiyonlar aracılığıyla TCC’nin yeniden uyarılmasına neden olur (9,10,29).
CGRP ve migren patofizyolojisindeki rolü
CGRP, kalsitonin (KT), adrenomedullin (AM) ve amilini (AMY) de içeren kalsitonin geni ile ilişkili peptid ailesinin bir üyesidir (30). 37 aminoasit uzunluğunda bir nöropeptittir ve
insanlarda iki formu (alfa ve beta) bulunmaktadır. Alfa CGRP başlıca trigeminal gangliyonun duyusal nöronlarında beta CGRP ise enterik motor nöronlarda bulunmaktadır (22). Bu peptid, 1982 yılında tanımlanmış, 1984’te TGV sistemdeki varlığı gösterilmiş ve migren
patofizyolojisinde rolü olabileceği ilk kez 1985’te öne sürülmüştür (31). CGRP trigeminal gangliyondaki nöronların yaklaşık yarısında eksprese edilmektedir. Duyusal sinir
terminallerinde yer alan veziküller içinde depolanır ve nöronal aktivasyon sonrası ekzositoz yoluyla açığa çıkar. CGRP santral sinir siteminde de trigeminoservikal kompleks,
periakuaduktal gri madde, hipotalamus, talamus, serebellum gibi çeşitli alanlardaki duyusal nöronlar tarafından eksprese edilir (31).
CGRP kalsitonin peptid ailesiyle ilişkili tüm reseptörler aracılığıyla etki gösterebilir; ancak yüksek afinite ile bağlandığı iki reseptör vardır. Bunlar CGRP ve amilin 1 (AMY 1) reseptörleridir (17). CGRP reseptörlerinin TGV sistemdeki dağılımı CGRP ile benzerlik gösterir; ancak Purkinje hücreleri dışında CGRP ile aynı hücre gövdesi veya lifinde bulunmazlar. Trigeminal sinirin miyelinli A delta liflerinde yer alan CGRP reseptörleri trigeminal gangliyondaki nöronların da yaklaşık olarak üçte birinde bulunmaktadır (31). Bu reseptörlerin CGRP eksprese eden nöronları çevreleyen satellit glia hücrelerinde de yaygın olarak bulunması nöron-glia hücresi etkileşiminde de rolleri olduğunu düşündürmektedir (31).
CGRP'nin yüksek afinite ile bağlandığı diğer reseptör olan AMY1 de trigeminal ganglionda bulunmaktadır, ancak, bu reseptörlerin migren patofizyolojisi ve tedavisindeki işlevi henüz bilinmemektedir (31).
Trigeminal sinirin duyusal lifleri TGVS’nin aktivasyonunda rol oynayan P maddesi (SP), CGRP, nörokinin A (NKA), pitüiter adenilat siklaz aktive edici protein (PACAP) ve nitrik oksit sentaz (NOS) gibi çeşitli nöropeptidler/nörotransmitterler içermektedir (9,32). Bunların içinde CGRP, trigeminal afferentlerde en fazla bulunan nöropeptiddir ve migren
patogenezinde önemli rolü vardır (9,22,30). CGRP vazodilatasyon, nörojenik inflamasyon, periferik ve santral sentizasyon süreçlerinde oynadığı rolle migren atağı sırasında gelişen periferik ve santral olayların ortaya çıkışında etkilidir (10-11,18,22,29,30). Trigeminal sinirin uyarılmasıyla nosiseptif afferentlerin aksonal terminallerinden açığa çıkan CGRP meningeal damarlarda vazodilatasyona, damar geçirgenliğinin artmasına ve plazma proteinlerinin ekstravazasyonuna neden olur. Perivasküler değişiklikler ve dura materdeki mast
hücrelerinden proinflamatuvar maddelerin salınması sonucu nörojenik inflamasyon gelişir.
Meningeal yapılardaki bu lokal inflamatuvar yanıt periferik afferentlerin uyarılara
duyarlılığını artırır; yani periferik sensitizasyonla sonuçlanır (10-12,18,22,29,30). Bu durum daha düşük uyarı eşiğinde yanıt ortaya çıkmasına neden olur. Öne eğilmekle veya öksürmekle baş ağrısındaki pulsatilitenin daha fazla hissedilir hale gelmesi periferik sensitizasyonun bir sonucudur (33). Trigeminal gangliyondaki nöronlardan açığa çıkan CGRP satellit glia hücreleriyle etkileşerek çeşitli sitokinlerin ve nitrik oksitin salımına da neden olur. Bu maddelerin retrograd olarak CGRP salımını artırması bir kısır döngüye yol açarak trigeminal aktivasyonun ve periferik sensitizasyonun devam etmesini sağlar. Bu durumun migren atağının progresyonu açısından önemli olduğu düşünülmektedir. Migren atağı sırasında açığa çıkan endojen inflamatuvar medyatörler TNC’deki ikinci sıra nöronları aktive ederek santral
uncorrected
proof
sensitizasyona neden olur. CGRP astrositlerden ve ikinci sıra nöronlardan glutamat gibi eksitatör maddelerin salımını artırır. Öte yandan primer afferentlerin sinir uçlarında, ikinci sıra nöronlarda ve astrositlerde yer alan α-amino-3-hidroksi-5-metill-4-izoksazolpropiyonik asit (AMPA) ve N-metil-D-aspartat (NMDA) reseptörlerini aktive ederek eksitasyona daha duyarlı hale getirir. Bu durum eksitatör maddelerin daha fazla salımına yol açarak santral sensitizasyon sürecine katkıda bulunur (2). Santral sensitizasyonun klinik bulgu olarak karşılığı allodinidir. Basit temaslarla ortaya çıkan ağrı ve rahatsızlık hissi olan allodini bazen tüm vücudu etkileyecek yaygınlıkta hissedilebilir. TCC ve talamik çekirdeklerdeki nöronların sensitizasyonu sırasıyla sefalik ve ekstrasefalik allodiniye yol açar (33). Santral
trigeminovasküler yolakların tekrarlayan aktivasyonu sonucu sensitizasyonun persistan hale gelmesi kronik migren gelişiminde rol oynamaktadır (34).
CGRP ligandını veya reseptörünü hedef alan tedavi yaklaşımları
CGRP’nin migren patofizyolojisindeki rolü çeşitli in vivo ve in vitro araştırmalardan elde edilen bulgularla doğrulanmıştır (Tablo 1). Bu gözlemlere dayanarak 2000’li yılların başından itibaren CGRP’nin kendisini ya da reseptörünü hedef alan yeni tedavi seçeneklerinin
geliştirilmesine odaklanılmıştır (41). Bunlardan ilki gepantlar olarak adlandırılan küçük moleküllü CGRP reseptör antagonistleridir. Standart akut migren tedavisi kabul edilen ancak sınırlı etkililik, komorbid bazı durumlarda (serebrovasküler ve kardiyovasküler) kullanım kısıtlılıkları ve ilaç aşırı kullanımı baş ağrısı gibi sorunlarla ilişkilendirilen triptanlara alternatif olma potansiyeli ile öne çıkmışlardır (42). Bu sınıfın ilk geliştirilen üyeleri olan olcegepant ve telcagepantın geliştirilme süreçleri ilkinin oral biyoyararlanımının düşük olması, ikincisinin ise faz III çalışmalarda karaciğer fonksiyon bozukluğuna yol açması nedeniyle sonlandırılmıştır (42). Daha sonra geliştirilen ikinci jenerasyon gepantlarda bu sorunlar aşılmış; ubrogepant ve rimegepant FDA tarafından akut migren tedavisinde
kullanılmak üzere onaylanmıştır (43). Bu ilaçların etkililik ve yan etki profilleri genel olarak olumlu ve birbirine benzerdir; doğrudan vazokonstriktör etkilerinin olmaması triptanlara karşı önemli bir avantajdır (44).
CGRP ile ilişkili süreçler üzerinden etki göstermek üzere geliştirilen diğer bir tedavi grubu da CGRP ligandını veya reseptörünü hedef alan monoklonal antikorlardır (30,31,45). Bu
tedaviler, migren ataklarının önlenmesine yönelik, patofizyolojik mekanizmaya odaklı ilk ilaç grubudur. Moleküler boyutları büyük olduğundan kan beyin bariyerini geçme potansiyelleri düşüktür (31,45). CGRP ve CGRP reseptörlerinin bir bölümünün kan beyin bariyeri dışında yer alması nedeniyle CGRP’ye veya reseptörüne karşı geliştirilen monoklonal antikorların migren tedavisinde etkili olabileceği öngörülmüştür (31,45). Klinik araştırmalarda atak sıklığını, akut tedavi gereksinimini ve engelliliği azalttıkları; yaşam kalitesini iyileştirdikleri gösterilmiştir (45-52). Mevcut önleyici tedavilerin günlük olarak alınması gerektiği göz önüne alınırsa, daha az sıklıkta (ayda bir veya üç ayda bir) uygulama gerektiren (31) bu monoklonal antikorlar migrende tedaviye uyumu artıracaktır. Klinik araştırmalarda güvenlilik ve
tolerabiliteleri genel olarak iyi bulunmuştur (45-52). Yüksek seçicilikleri ve hedef moleküllerine olan yüksek afiniteleri nedeniyle istenmeyen etkilerinin düşük olması
beklenmektedir. Retiküloendotelyal sistem tarafından metabolize edildiklerinden hepatik ve renal toksisite olasılığının düşük olduğu düşünülmektedir (34). Bu derlemenin yazıldığı tarih itibariyle biri CGRP reseptörüne (erenumab), üçü CGRP’nin kendisine karşı geliştirilmiş (fremanezumab, galcanezumab ve eptinezumab) toplam 4 monoklonal antikor, migrenin önleyici tedavisinde kullanılmak üzere çeşitli sağlık otoritelerince onaylanmıştır (43). CGRP yolağını hedef alan yeni monoklonal antikorların geliştirilmesi amacıyla araştırmalar devam etmektedir.
Sonuç:
Son birkaç dekatta yaşanan gelişmeler trigeminovasküler (TGV) sistemin migren patofizyolojisindeki rolünün daha iyi anlaşılmasına büyük katkı sağlamıştır. CGRP
uncorrected
proof
vazodilatasyon, nörojenik inflamasyon, periferik ve santral sensitizasyon gibi migren atağı sırasında gözlenen olaylar silsilesindeki merkezi rolüyle dikkatleri çekmiştir. Bunun
sonucunda patofizyolojiyi baz alan migren ilaç araştırmalarının başlıca odağı haline gelmiştir.
CGRP ligandını veya reseptörünü hedef alan ilaçlar, klinik çalışmalardaki olumlu etkinlık, güvenilirlik ve tolerabilite profilleri ile migren tedavisine yeni bir boyut kazandırmıştır.
Gerçek yaşam verileri bu yeni tedavi seçeneklerinin klinik pratikteki yerinin ortaya konulmasına katkı sağlayacaktır.
Kaynaklar:
1. Headache Classification Committee of the International Headache Society (IHS) The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia.
2018;38(1):1-211. doi:10.1177/0333102417738202
2. Iyengar S, Johnson KW, Ossipov MH, Aurora SK. CGRP and the Trigeminal System in Migraine. Headache. 2019;59(5):659-681. doi:10.1111/head.13529
3. Institute for Health Metrics and Evaluation website. GBD 2019 results tool http://ghdx.healthdata.org/gbd-results-tool Erişim tarihi: 15 Mart 2021
4. Ertas M, Baykan B, Orhan EK, et al. One-year prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J Headache Pain. 2012;13(2):147-157. doi:10.1007/s10194-011-0414-5
5. Steiner TJ, Stovner LJ, Jensen R, Uluduz D, Katsarava Z; Lifting The Burden: the Global Campaign against Headache. Migraine remains second among the world's causes of disability, and first among young women: findings from GBD2019. J Headache Pain. 2020;21(1):137. Published 2020 Dec 2. doi:10.1186/s10194-020- 01208-0
6. Buse DC, Fanning KM, Reed ML, et al. Life With Migraine: Effects on Relationships, Career, and Finances From the Chronic Migraine Epidemiology and Outcomes
(CaMEO) Study. Headache. 2019;59(8):1286-1299. doi:10.1111/head.13613
7. Martelletti P, Schwedt TJ, Lanteri-Minet M, et al. My Migraine Voice survey: a global study of disease burden among individuals with migraine for whom preventive
treatments have failed. J Headache Pain. 2018;19(1):115. Published 2018 Nov 27.
doi:10.1186/s10194-018-0946-z
8. Vo P, Fang J, Bilitou A, Laflamme AK, Gupta S. Patients' perspective on the burden of migraine in Europe: a cross-sectional analysis of survey data in France, Germany, Italy, Spain, and the United Kingdom. J Headache Pain. 2018;19(1):82. Published 2018 Sep 10. doi:10.1186/s10194-018-0907-6
9. Goadsby PJ, Holland PR, Martins-Oliveira M, Hoffmann J, Schankin C, Akerman S.
Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol Rev.
2017;97(2):553-622. doi:10.1152/physrev.00034.2015
10. Dodick DW. A Phase-by-Phase Review of Migraine Pathophysiology. Headache.
2018;58 Suppl 1:4-16. doi:10.1111/head.13300
11. Ashina M, Hansen JM, Do TP, Melo-Carrillo A, Burstein R, Moskowitz MA.
Migraine and the trigeminovascular system-40 years and counting. Lancet Neurol.
2019;18(8):795-804. doi:10.1016/S1474-4422(19)30185-1
12. Haanes KA, Edvinsson L. Pathophysiological Mechanisms in Migraine and the Identification of New Therapeutic Targets. CNS Drugs. 2019;33(6):525-537.
doi:10.1007/s40263-019-00630-6
13. Moskowitz MA, Reinhard JF Jr, Romero J, Melamed E, Pettibone DJ.
Neurotransmitters and the fifth cranial nerve: is there a relation to the headache phase of migraine?. Lancet. 1979;2(8148):883-885. doi:10.1016/s0140-6736(79)92692-8
uncorrected
proof
14. Facial pain and headache. Available at:
https://emedicine.medscape.com/article/1048596-overview. Accessed 14 Mar 2021 15. Messlinger K, Russo AF. Current understanding of trigeminal ganglion structure and
function in headache. Cephalalgia. 2019;39(13):1661-1674.
doi:10.1177/0333102418786261
16. Patel NM, M Das J. Neuroanatomy, Spinal Trigeminal Nucleus. [Updated 2020 May 30]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 Jan-.
Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK539729/
17. Walker CS, Hay DL. CGRP in the trigeminovascular system: a role for CGRP, adrenomedullin and amylin receptors?. Br J Pharmacol. 2013;170(7):1293-1307.
doi:10.1111/bph.12129
18. Noseda R, Burstein R. Migraine pathophysiology: anatomy of the trigeminovascular pathway and associated neurological symptoms, cortical spreading depression, sensitization, and modulation of pain. Pain. 2013;154 Suppl 1:S44-S53.
doi:10.1016/j.pain.2013.07.021
19. Maniyar FH, Sprenger T, Monteith T, Schankin C, Goadsby PJ. Brain activations in the premonitory phase of nitroglycerin-triggered migraine attacks. Brain. 2014;137(Pt 1):232-241. doi:10.1093/brain/awt320
20. Stankewitz A, Aderjan D, Eippert F, May A. Trigeminal nociceptive transmission in migraineurs predicts migraine attacks. J Neurosci. 2011;31(6):1937-1943.
doi:10.1523/JNEUROSCI.4496-10.2011
21. Schulte LH, May A. The migraine generator revisited: continuous scanning of the migraine cycle over 30 days and three spontaneous attacks. Brain. 2016;139(Pt 7):1987-1993. doi:10.1093/brain/aww097
22. Krishnaswamy R, Malik BH, Khan S, Gupta D, Islam M, Mandala SK, Rutkofski IH Progress in Neurology and Psychiatry 2019; 23 (1):26-33 doi.org/10.1002/pnp.544 23. Borsook D, Burstein R. The enigma of the dorsolateral pons as a migraine generator.
Cephalalgia. 2012;32(11):803-812. doi:10.1177/0333102412453952
24. Close LN, Eftekhari S, Wang M, Charles AC, Russo AF. Cortical spreading depression as a site of origin for migraine: Role of CGRP. Cephalalgia.
2019;39(3):428-434. doi:10.1177/0333102418774299
25. Zhang X, Levy D, Noseda R, Kainz V, Jakubowski M, Burstein R. Activation of meningeal nociceptors by cortical spreading depression: implications for migraine with aura [published correction appears in J Neurosci. 2010 Jul 28;30(30):10259]. J Neurosci. 2010;30(26):8807-8814. doi:10.1523/JNEUROSCI.0511-10.2010
26. Karatas H, Erdener SE, Gursoy-Ozdemir Y, et al. Spreading depression triggers headache by activating neuronal Panx1 channels [published correction appears in Science. 2015 Oct 2;350(6256):aad5166] [published correction appears in Science.
2015 Nov 20;350(6263):921]. Science. 2013;339(6123):1092-1095.
doi:10.1126/science.1231897
27. Schulte LH, Allers A, May A. Hypothalamus as a mediator of chronic migraine:
Evidence from high-resolution fMRI. Neurology. 2017;88(21):2011-2016.
doi:10.1212/WNL.0000000000003963
28. Hougaard A, Amin FM, Hauge AW, Ashina M, Olesen J. Provocation of migraine with aura using natural trigger factors [published correction appears in Neurology.
2013 Mar 12;80(11):1069. Amin, Faisal [corrected to Amin, Faisal Mohammad]].
Neurology. 2013;80(5):428-431. doi:10.1212/WNL.0b013e31827f0f10
29. Goadsby PJ, Holland PR. An Update: Pathophysiology of Migraine. Neurol Clin.
2019;37(4):651-671. doi:10.1016/j.ncl.2019.07.008
uncorrected
proof
30. Ceriani CEJ, Wilhour DA, Silberstein SD. Novel Medications for the Treatment of Migraine. Headache. 2019;59(9):1597-1608. doi:10.1111/head.13661
31. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as the target of new migraine therapies - successful translation from bench to clinic. Nat Rev Neurol.
2018;14(6):338-350. doi:10.1038/s41582-018-0003-1
32. Karatas H, Yemisci M, Eren-Kocak E, Dalkara T. Brain Peptides for the Treatment of Neuropsychiatric Disorders. Curr Pharm Des. 2018;24(33):3905-3917.
doi:10.2174/1381612824666181112112309
33. Burstein R, Noseda R, Borsook D. Migraine: multiple processes, complex pathophysiology. J Neurosci. 2015;35(17):6619-6629.
doi:10.1523/JNEUROSCI.0373-15.2015
34. Boyer N, Dallel R, Artola A, Monconduit L. General trigeminospinal central
sensitization and impaired descending pain inhibitory controls contribute to migraine progression. Pain. 2014;155(7):1196-1205. doi:10.1016/j.pain.2014.03.001
35. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Release of vasoactive peptides in the extracerebral circulation of humans and the cat during activation of the trigeminovascular system. Ann Neurol. 1988;23(2):193-196.
doi:10.1002/ana.410230214
36. Goadsby PJ, Edvinsson L, Ekman R. Vasoactive peptide release in the extracerebral circulation of humans during migraine headache. Ann Neurol. 1990;28(2):183-187.
doi:10.1002/ana.410280213
37. Cady RK, Vause CV, Ho TW, Bigal ME, Durham PL. Elevated saliva calcitonin gene- related peptide levels during acute migraine predict therapeutic response to rizatriptan.
Headache. 2009;49(9):1258-1266. doi:10.1111/j.1526-4610.2009.01523.x
38. van Dongen RM, Zielman R, Noga M, et al. Migraine biomarkers in cerebrospinal fluid: A systematic review and meta-analysis. Cephalalgia. 2017;37(1):49-63.
doi:10.1177/0333102415625614
39. Hansen JM, Hauge AW, Olesen J, Ashina M. Calcitonin gene-related peptide triggers migraine-like attacks in patients with migraine with aura. Cephalalgia.
2010;30(10):1179-1186. doi:10.1177/0333102410368444
40. Lassen LH, Haderslev PA, Jacobsen VB, Iversen HK, Sperling B, Olesen J. CGRP may play a causative role in migraine. Cephalalgia. 2002;22(1):54-61.
doi:10.1046/j.1468-2982.2002.00310.x
41. Charles A, Pozo-Rosich P. Targeting calcitonin gene-related peptide: a new era in migraine therapy. Lancet. 2019;394(10210):1765-1774. doi:10.1016/S0140- 6736(19)32504-8
42. Negro A, Martelletti P. Gepants for the treatment of migraine. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28(6):555-567. doi:10.1080/13543784.2019.1618830
43. New Drug Approvals in the USA, Europe and Japan Available at:
https://www.genome.jp/kegg/drug/br08328.html Accessed 15 Mar 2021
44. Tepper, D. Gepants. Headache: The Journal of Head and Face Pain. 2020; 60: 1037- 1039. https://doi.org/10.1111/head.13791
45. Raffaelli B, Reuter U. The Biology of Monoclonal Antibodies: Focus on Calcitonin Gene-Related Peptide for Prophylactic Migraine Therapy. Neurotherapeutics.
2018;15(2):324-335. doi:10.1007/s13311-018-0622-7
46. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, et al. A Controlled Trial of Erenumab for Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017;377(22):2123-2132.
doi:10.1056/NEJMoa1705848
uncorrected
proof
47. Tepper S, Ashina M, Reuter U, et al. Safety and efficacy of erenumab for preventive treatment of chronic migraine: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 2017;16(6):425-434. doi:10.1016/S1474-4422(17)30083-2
48. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine: The randomized, double-blind, placebo-controlled REGAIN study. Neurology. 2018;91(24):e2211-e2221. doi:10.1212/WNL.0000000000006640 49. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim BK, Yang JY. Efficacy and
safety of galcanezumab for the prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia.
2018;38(8):1442-1454. doi:10.1177/0333102418779543
50. Silberstein SD, Cohen JM, Yeung PP. Fremanezumab for the preventive treatment of migraine. Expert Opin Biol Ther. 2019;19(8):763-771.
doi:10.1080/14712598.2019.1627323
51. Ashina M, Saper J, Cady R, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A randomized, double-blind, placebo-controlled study (PROMISE-1). Cephalalgia. 2020;40(3):241- 254. doi:10.1177/0333102420905132
52. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, et al. Efficacy and safety of eptinezumab in patients with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology. 2020;94(13):e1365-e1377.
doi:10.1212/WNL.0000000000009169
Tablo-1 CGRP’nin migren patofizyolojisindeki rolünü destekleyen in vivo ve in vitro bulgular
Trigeminal gangliyonun uyarılması sonucu insanlarda ekstraserebral dolaşıma CGRP salınması (35)
Migren atağının baş ağrısı fazında eksternal juguler vende CGRP düzeylerinin yüksek bulunması (36)
Migren atağı sırasında tükürükteki CGRP düzeylerinin yüksek bulunması ve sumatriptan verildikten sonra azalması (37)
Serebrospinal sıvı CGRP düzeylerinin migrenli hastalarda yüksek bulunması (38) İntravenöz CGRP infüzyonunun migrenli hastalarda migren benzeri ataklara yol açması (39,40)
