14.04.2011 Şubat 2011, Kıbrıs
TİP 2 DM VE METABOLİK SENDROMDA VİTAMİN D
Dr. Selçuk Dağdelen
dagdelen@hacettepe.edu.tr
“ Memleket hastanelerinden sağlık
ocaklarına hekimler, hastalar hemşireler”
14 Mart 2010 ATO fotoğraf sergisi, Haldun Cezayirlioğlu Koleksiyonu, Hacettepe Merkez Kampüsü
Kütahya Devlet Hastanesi, Göğüs Hastalıkları Pavyonu
3
Bartın Göğüs Hastalıkları Hastanesi
4
Dr. Niels Finsen, 1903 Nobel Tıp Ödülü, Lupus vulgaris (deri tbc) tedavisinde
fototerapi
5
14.04.2011 6
Yalnızca insanda VDR, cathelicidin ekspresyonunu regüle eder
Vitamin D’nin non-klasik etkileri
Zittermans A et al Nutrients, 2010
Kas •Düşmeler
İmmün sistem
•İnfeksiyonlar
•Allerji- otoimmünite
Endokrin sistem
•T1DM
•T2DM
KVS
•HT
•İnme
•KKY
SSS •MS
Neoplazm •Kolorektal kanserler
İnsan organizması genelinde VDR ekspresyonu
14.04.2011 8
http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=VDR
Pankreasta Vitamin D
• Non-klasik etkilerin ilk beklendiği organ!
– İlk kez 1979’da calcitriol reseptörü pankreasta izole edilmiş!
(Christakos S et al, Biochem Biophys Res Commun 1979)
• Morfolojik bulgu, fizyolojik olarak da anlamlı ! (Norman AW et al, Science 1980)
– Vit-D eksikliği olan ratlarda insülin ve glukagon salınımı?
• Glukagonda fark yok!
• Vit-D eksikliği olanlarda insülin salınımı yarı yarıya
azalmış!
9Vitamin-D’nin olası antidiyabetik etki mekanizması?
10
Calbindin-D28 kd
11
12
Calcitriole yanıt veren her dokuda olan ECCa beta hücresinde de var, alfada yok!
betanın da granüllerinde bol!
13
Jansenn SWC et al, 2002
T1DM & Vitamin D
14
Dr. Chantal Mathieu & Dr. Klaus Badenhoop:
Trends in Endocrinol Metab, 2005
15
…
“1a,25(OH)2D3 or its analogues can only achieve disease prevention when combined with a short course of an anti- T-cell immunosuppressant (e.g. cyclosporine A) [55]. This observation again confirms the in vitro observations that the main target cell for 1a,25(OH)2D3 action is the
antigen-presenting dendritic cell, whereas its anti-T-cell effects are relatively weak.”
…
T2DM & MetS riski ve Vitamin D
1. İn vitro gerekçeler
– Vitamin D’nin non-klasik etkileri
– Pankreas dahil yaygın VDR ekspresyonu
– Beta hücresindeki 1-alfa hidroksilaz aktivitesi
– Vitamin D’nin insülin salınımına etkisi (beta hücre fonksiyonu)
– Vitamin D’nin beta-hücre hasarına etkisi
• İmmünmodülatör etki (anti-insülitis, T1DM)
• Calbindin sitozolik serbest kalsiyumu bağlayarak sitokinler bağlı beta hücre apoptozunu önler (T2DM)
2. Epidemiyolojik gözlemler 3. Müdahale çalışmaları
14.04.2011 16
Vit-D insülin duyarlılaştırıcı bir hormon olabilir mi? in vitro veriler…
1. İskelet kasında VDR (+), D-hipovitaminozu sarkopeni yapar.
2. Vitamin D, kasta insülin reseptör ekspresyonunu uyarır.
3. Vitamin D, kas ve yağ dokusunda PPR-gamma aktivasyonu yapar.
4. NF-kappa ekspresyonunu azaltır.
17
Visser M et al, JCEM 2003
Simpson RU et al, J Biol Chem 1985 Dunlop TW et al, J Mol Biol, 2005
T2DM & Vit D ilişkisine dair ilk gözlemsel veriler:
T2DM hasta gruplarında glisemik kontrolde izlenen mevsimsel değişim…
• Campbell IT, Jarrett RJ, Keen H 1975 Diurnal and seasonal variation in oral glucose tolerance: studies in the Antarctic. Diabetologia 11:139–145
• Behall KM, Scholfield DJ, Hallfrisch JG, Kelsay JL, Reiser S 1984 Seasonal variation in plasma glucose and hormone levels in adult men and women.
Am J Clin Nutr 40:1352–1356
• Ishii H, Suzuki H, Baba T, Nakamura K, Watanabe T 2001 Seasonal variation of glycemic control in type 2 diabetic patients (letter). Diabetes Care 24:1503
18
NHANES kohortu
≈ 10 000 erişkin ve 5000 adölasan, 2001-2006
• Nondiyabetik popülasyonda yalnızca 35-74
arası erişkinlerde HbA1c ile 25OHVit-D düzeyleri negatif ilişkilidir!
• Beyazlarda ve Meksikalı Amerikalılarda 25OHVit-D düzeyleri ile T2DM prevalansı
arasında negatif ilişki var, Siyahlar ve hispanikler de yok.
• 25OHVit-D düzeyleri ile HOMA-R arasında ilişki var, fakat HOMA-Beta arasında ilişki yok!
19
Kositsawat J et al, Diabetes Care, 2010 Scragg R et al, Diabetes Care, 2004 Ford ES et al, Diabetes Care 2005
Erişkinde Vitamin D eksikliği & T2DM prevalansı:
Bir metanaliz, 2007
Pittas et al, JCEM 2007
NHANES kohortu – adölasan verileri, 2011 12-19 YAŞ, Mets vs 25 OH VitD
21
Williams DM et al, Heart BMJ, 2011
NHANES kohortu – adölasan verileri, 2011 MetS vs PTH
22
Williams DM et al, Heart BMJ, 2011
NHANES kohortu – adölasan verileri, 2011, MetS vs Ca
14.04.2011 23
Orta yaş kadınlarda Vit D & MetS prevalansı WHI çalışması
• Total/diyetle/destekle alınan Ca ve/veya Vit D’nin MetS prevalansıyla ilişkisi?
24
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
Total Ca OR: 1.0 OR: 0.82 OR: 0.84 OR: 0.70 OR: 0.64 Diyette Ca Anlamlı negatif korelasyon (+)
Destek Ca Anlamlı negatif korelasyon (+)
Total Vit D Korelasyon (-)
Diyette Vit D Anlamlı negatif korelasyon (+) fakat kalsiyum alımı modele sokulunca ilişki kayboluyor!
Destek Vit D Korelasyon (-)
Liu S et al, Diabetes Care, 2005
Nurses Health Study, 2006
Vit D ve Ca alımının T2DM insidansı üzerine etkisi
> 1200 mg
600 -1200 mg
< 600 mg 0
0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2
< 400 IU
400-800 IU > 800 IU
0,81 0,83
0,67
0,89 0,92
0,86
1 1,08
0,75
T2DM-RR
Pittas et al, Diabetes Care 2006 25
Müdahale Çalışmaları
Referans n t Müdahale Sonuç
Fliser D etal EJCI, 1997
18 sağlıklı erkek
7 gün
Calcitriol AKŞ/insülin direncinde fark yok!
Inomata S etal Bone Miner 1986
14 T2DM 3 haft a
Calcitriol 2mcg/d İnsülin salınımı artmış, PPKŞ’de fark yok!
Ljunghall S etal Acta Med Sca 1987
65
IGT/T2DM erkek
3 ay Placebo/Calcitriol 0.75 mcg/d
(Bazal 25OHV: 38)
AKŞ/PPKŞ fark yok!
Orwoll E etal AJCN 1994
20 T2DM 4 gün
Calcitriol 1mcg/d (Bazal
25OHV:düşük)
AKŞ/PPKŞ/Cpeptid fark yok!
DD kısa olan alt grupta Cpeptid yükselmiş
Nilas L etal Int J Ob 1994
PMOP, nonDM
2 yıl Calcitriol Fark yok!
Pittas A etal Diabetes Care 2007
221 erişkin NGT
3 yıl 700 IU VitD + 500 mg Ca
İnsülin direncinde fark yok, glisemide fark yok!
IFG alt grubunda AKŞ düşüyor, etki DPP’ye denk!
Ca/VitaminD & T2DM ilişkisine dair HÜTF çalışmaları
Çalışma bulguları Referans
Sağlıklı non-diyabetik gönüllülerde, akut hipokalsemi, insülin salınımını azaltır!
Gedik O, Zileli MS Diabetes 1977 Sağlıklı non-diyabetik gönüllülerde, akut
hiperkalsemi, oral glukoz toleransını bozmazken, insülin salınımını arttırır.
Gedik O, Akalın S, Koray Z, Acta Endocrinol, 1980
Vit D düşüklüğü olan nonDM 4 hastada 6 aylık VitD3 replasmanı sonrası OGTT’ye insülin yanıtlarında artış var.
Gedik O, Akalın S Diabetologia 1986
Artan dozlarda kısa süreli calcitriol, sağlıklı non-DM erkeklerde, OGTT’deki glukoz veya insülin yanıtını değiştirmez!
Erbaş T, Akalın S, Koray Z, Gedik O, Vitamin D Gene Regulation Structure and Clinical Application, W de G, 1991
T2DM + PMOP’da, yeterli Vit D + Ca
desteğine rağmen, vertebranın aksine femur ve ön kol KMD’leri bifosfonat tedavisine dirençlidir.
Dagdelen S, Sener D, Bayraktar M, Adv Therapy, 2007
Obezite + PMOP’da, VKİ, bel çevresi, HOMA- IR ve leptin arttıkça femur ve vertebra KMD’si artarken, adiponektin arttıkça azalır.
Ağbaht K, Gürlek A, Karakaya J, Bayraktar M
Endocrine, 2009
Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-1 Tanı kriteri?
Holick MF et al, NEJM 2007 28
Zitterman A et al, Nutrients 2010
Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-2
Serum 25OHVitD, dokuyu ne zaman, ne derece yansıtır?
14.04.2011 29
Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-3 Biyolojik güçlük: Nükleer reseptörler
çetin cevizdir!
• Ligand düzeyine bakılarak, nükleer reseptör performası ne kadar
öngörülebilir?
• Vitamin D direncinde allopesi (+), D- hipovitaminozunda yok!
• Neden?
1. Non-genomik etkiler…
2. Nükleer reseptörler, ligandları yokken de etkindirler. (dimerizasyon-
heterodimerizasyon)
30T1DM riski ve şiddeti açısından
Vitamin-D hipovitaminozu ≠ VDR mutasyonu
14.04.2011 31
Asosiyasyon versus nedensellik
• Hipotez: “kibrit taşıma alışkanlığı Ac ca yapar”
• Çalışma tasarımı: kesitsel vaka kontrol
• Vaka: Ac ca, kontrol: Kanseri olmayan benzer yaş, cinsiyet
• Yöntem: anket, kibrit taşıma alışkanlıkları sorgulansın!
• OR: 1.87, P< 0.05
• Sonuç: Kibrit karsinojendir!
14.04.2011 32
Vitamin D çalışmalarındaki tuzaklar-4 Confounding faktörler
Sağlıklı Yaşam
Sekonder HiperPTH/Ca FGF-23
T2DM MetS Obezite Vit-D
14.04.2011 33
MetS ve Adipozitede
FGF 23 Yükselir
Mirza M et al, Circulation 2010
Özet
1. Yaşa ve etnisiteye bağlı değişmekle birlikte, 25OH Vit D düzeylerindeki düşüklük, artmış T2DM prevalansı ve adipozite ile asosiyedir!
2. 12-19 yaşta, 25 OH Vit D düzeyi düşükse, sistolik KB, açlık insülini,
OGTT-2.saat glukozu yükselmekte, HDL düşmekte. PTH bu yaş grubunda MetS bileşenleriyle ilişkisiz, fakat yükselen kalsiyum düzeyleri, 25 OH Vit D’den daha toksik!
3. Düşük Vit D ve kalsiyum alımı, T2DM insidansını arttırır.
4. Metabolik sendrom bileşenlerinden özellikle, adipozite ve açlık hiperglisemisi, D-hipovitaminozuyla ilişkilidir.
5. Orta yaşlı kadınlarda, MetS’a karşı; diyetle veya destekle alınan daha fazla kalsiyum; vit-D’den daha koruyucu!
6. Aşikar DM aşamasında Vit-D replasmanı işe yaramıyor!
7. Prediyabette, sadece, erken evre, bazal hipovitaminozu olan tek çalışmada anlamlı fayda var (IFG)!
8. Vitamin D araştırmaları, tuzaklarla doludur!
9. Vitamin D-kalsiyum metabolizması bizi şok edebilecek yeni gelişmelere gebedir!
34
14.04.2011 35
