İLAÇ METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON)

İLAÇ METABOLİZMASI

(BİYOTRANSFORMASYON)

İlaçların, organizmada çeşitli enzimlerin etkisiyle

kimyasal değişikliklere uğramasına

metabolizma

veya

biyotransformasyon

, biyotransformasyon

sonucu ilacın dönüştüğü moleküle

metabolit

İlacın yapısında meydana gelen bu kimyasal

değişiklikler ilacın;

• Farmakolojik aktivite,

• Toksisite,

• Fizikokimyasal özellikler,

• Etki süresi,

• Farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere neden

olur.

• Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için çok

önemli bir mekanizmadır.

• Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya

fizyolojik pH'da iyonize olabilen bileşikler atılabilir;

lipofilik bileşikler ise tübüllerden reabsorbe olurlar.

• Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik olmazsa,

organizmada uzun süre kalır ve yağ dokularında veya

çeşitli

dokularda

birikirler

(ilaçların

çoğu

lipofilik

karakterdedir).

• Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri vücuttan

atılabilecek hidrofilik ürünlere çevirecek sistemleri

geliştirmiştir.

N O N H NH₂ Asetilasyon N O N H NH O C H₃ Hidroliz N O OH + CH₃CONHNH₂ İzoniazid Asetilizoniazid İzonikotinik asit

Asetil hidrazin (toksik)

•Metabolit, genellikle ilaçtan daha az etkili veya etkisizdir (metabolizmanın amacı budur!).

•Metabolizma, bir detoksikasyon (detoksifikasyon) reaksiyonudur. Fakat bazı durumlarda metabolit daha toksik olabilir.

İlaç Metabolizma Yolları

1- Faz I Reaksiyonları (oksidasyon, redüksiyon, hidroliz, hidratasyon vb)

1- Faz I reaksiyonları

Polar bir fonksiyonel grup kazandırma;

• moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak,

• var olan bir fonksiyonel grubu değiştirmek (örneğin,

esterlerin karboksilli asit ve alkollere hidrolizi, alkollerin asitlere oksidasyonu, aldehit ve ketonların alkollere redüksiyonu gibi) şeklinde olmaktadır.

Bu şekilde, molekül daha polar ve daha kolay atılabilir hale gelmektedir.

Bu nedenle Faz-I reaksiyonlarına fonksiyonalizasyon reaksiyonları

da denilmektedir.

Faz-I reaksiyon metabolitleri, çoğunlukla Faz II reaksiyonları için substrat olarak kullanılırlar.

1. Oksidasyon Reaksiyonları 2. Redüksiyon Reaksiyonları

3. Hidroliz Reaksiyonları

Aromatik oksidasyon (Aromatik hidroksilasyon) Karbonil (aldehit, keton) redüksiyonu

Ester ve amit hidrolizi

Alken epoksidasyonu Nitro redüksiyonu

Alifatik ve alisiklik karbon atomlarının oksidasyonu Azo redüksiyonu

Bir sp2_{merkeze komşu karbonların oksidasyonu}

(Benzilik, allilik ve karbonil veya imine -konumunda bulunan karbon atomlarının oksidasyonu)

Karbon-azot sistemlerinin oksidasyonu

(oksidatif N-dealkilasyon, oksidatif deaminasyon, N-oksit oluşumu)

Karbon-oksijen sistemlerinin oksidasyonu (oksidatif O-dealkilasyon) Karbon-kükürt sistemlerinin oksidasyonu

(Oksidatif S-dealkilasyon, S-oksidasyon, desülfürasyon)

Oksidasyon reaksiyonları, katalize eden enzimlere göre 2 gruba ayrılmaktadır.

a) Mikrozomal metabolizma; mikrozomal karışık fonksiyonlu

oksidazlar ile gerçekleştirilir.

a) Non-mikrozomal metabolizma; karışık fonksiyonlu oksidazlardan başka enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir (Alkol dehidrogenaz, aldehit dehidrogenaz, ksantin oksidaz, amin oksidaz, aromataz vb).

Aromatik Hidroksilasyon OH OH H H O HO OH

Naftalen Aren oksit (kanserojen) _%95 %5

+

O

OH

Hidroksilasyonda, aromatik çekirdek üzerindeki grubun yönlendirici etkisi vardır.

1. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon o- ve

p-konumlarından olur.

2. Dereceden yönlendirici grup varsa hidroksilasyon her 3 konumdan da olur ancak o- izomer eser miktarda oluşur.

NO₂ ox NO₂ OH NO₂ OH NO₂ OH (p-) (m-) (o-) (Eser miktar) + + S N N Cl CH₃ CH₃ Klorpromazin CH₃ NH₂ OH OH Amfetamin OH NH CH₃ CH₃ OH Pronetalol

NIH Kayması

p-Yönlendirici grup taşıyan bir molekül hidroksilasyona uğradığında, p- konum

dolu ise, bu grup yerinden kayar (meta), hidroksilasyon yönlendirici gruba göre

p- konumundan olur. Bu reaksiyon, reaksiyonu keşfeden araştırıcıların çalıştığı

birimin adının kısaltmasıyla (National Institute of Health) “NIH Kayması” olarak bilinir.

Benzilik Metil ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu C H₃ SO₂NHCONHBu Tolbutamit ox SO₂NHCONHBu OH OHC SO₂NHCONHBu ox O OH SO₂NHCONHBu N N H N H O O CH₃ ox N N H N H O O CH₃ OH ox

X

Alifatik Hidroksilasyon

Epoksidasyon

ox

O

N-Dealkilasyon N N Cl O CH₃ N N Cl O OH N N Cl O H + CH₂O Diazepam

Oksidatif Deaminasyon NH₂ CH₃ Amfetamin NH₂ CH₃ OH Dayanıksız ara ürün CH₃ O + NH 3 Fenil aseton

N-Oksidasyon

S-Oksidasyon S CH₃ C H₃ ox S CH₃ C H₃ O ox S CH₃ C H₃ O O sülfoksit sülfon

Dehalojenasyon

Halojen ayrılırken yerine oksijen girer.

Cl Br F F F ox OH F F F O F F F ox ox O F F F OH Halotan

Non-mikrozomal metabolizma

Ksantin oksidaz

Amin oksidaz

MAO (Mono amin oksidaz)

N N N H N O O CH₃ C H₃ N N O O CH₃ C H₃ N H N H O

Teofillin 1,3-Dimetil ürik asit

N N CH₃ CH₃ N N CH₃ CH₃ O İmipramin

2- Redüksiyon Reaksiyonları Azo bileşikleri Nitro bileşikleri N H₂ NH₂ N N S O O NH₂ Prontosil N H₂ NH₂ NH₂ + N H₂ S O O NH2 Sülfanilamid NHCOCHCl₂ O H OH NO2 NHCOCHCl₂ O H OH N H₂ Kloramfenikol

Heterosiklik halkalı bileşikler Çifte bağlar R O N N N H₂ Halka yarılması R N H₂ OH N NH R _{R' R R'} Disülfürler R S R' S R SH R' S H +

3. Hidroliz reaksiyonları

Monoetil glisil ksilid

amidaz Et NH O O H CH₃ CH₃ NH₂ +

Faz II (konjügasyon) reaksiyonları

Faz II reaksiyonları, moleküle sülfat, glukuronik asit gibi küçük, polar, iyonize olabilen grupların

enzimatik olarak katıldığı, bir anlamda sentez reaksiyonlarıdır.

Bu reaksiyonlar sonucunda oluşan konjügatlar (Faz II metaboliti), çoğunlukla idrarla atılırlar. Konjugasyonlar, genellikle Faz I reaksiyonları sonucu moleküle kazandırılmış fonksiyonel gruplar üzerinden yürür ve sonuçta suda çözünen (metilasyon sonucu oluşan ürünler gibi istisnalar hariç), aktivite ve toksisitesini kaybetmiş ürünler oluşur.

Glukuronik asit konjügasyonu (glukuronidasyon) Sülfat konjügasyonu (sülfatasyon-sülfasyon)

Amino asit (glisin, glutamin ve diğer) konjügasyonu Asetilasyon

Konjugasyon reaksiyonları, ilgili enzim ve fonksiyonel gruplar

Reaksiyon Enzim Fonksiyonel grup

Glukuronidasyon UDP(üridil difosfat)-Glukuronil transferaz

-OH, -COOH, -NH₂, -SH Sülfasyon-sülfatasyon Sülfo transferaz -NH₂, SO₂NH₂, -OH Metilasyon Metil transferaz -OH, -NH₂

Asetilasyon Asetil transferaz -NH₂, SO₂NH₂, -OH Amino asit konjugasyonu -COOH

Glukuronidasyon

O-Glukuronitler (fenol, alkol eter glukuronit, karboksilik asitler ester glukuronit )

(Ester glukuronidasyon) N-Glukuronitler S-Glukuronitler O OH OH UDPGA O OH O Glukuronik asit S O O N H 2 NH₂ NH-Glukuronik asit S O O N H₂

Sülfasyon/Sülfatasyon OH O N H C H₃ OH O N C H₃ S O O O H Parasetamol O CH₃ O H O CH₃ O S O O O H Östron

Metilasyon O H OH OH NH₂ O H OH OH NH CH₃ Noradrenalin O H OH OH NH O CH₃ O H O OH NH O CH₃ CH₃ N-asetil adrenalin

Asetilasyon N O NH NH₂ N O NH NH O C H₃ İzoniazid S O O NH₂ N H₂ N H₂ S O O NH O C H₃ N H O CH₃ S O O NH2 S O O NH N H O C H₃ O CH₃

Amino asit konjugasyonu O OH O H O NH O O H O H Glisin

Salisilik asit Salisilürik asit

O OH O NH O O H Benzoik asit Glisin Hippürik asit Glisin: H 2NCH2COOH

Bazı ilaçlar Faz-I reaksiyonuna uğramadan doğrudan Faz-II reaksiyonları ile atılırlar.

Yukarıdaki ilaçlar da bu özelliklerdeki ilaçlardır. Buna göre; bu ilaçlar taşıdıkları hangi fonksiyonel gruplar (nükleofilik merkezler) nedeniyle doğrudan Faz-II

reaksiyonuna uğrarlar? Siprofloksazin Bilirubin Asetaminofen Diflunisal Propranolol Tiroksin (T4)

Prodrug (Ön İlaç)

Farmakolojik etkisini biyotransformasyondan sonra gösteren bileşiklerdir.

İn vitro herhangi bir aktivite göstermezken, in vivo ortamda metabolize olarak aktif

Prodrug hazırlanmasının amaçları

• In vivo farmakokinetik özelliklerini değiştirmek (Örn; Yağ-su partisyon katsayısı düşük ilaçların absorbsiyonunu artırmak),

• Stabiliteyi ve çözünürlük problemlerinin giderilmesini sağlamak, • Koku ve tadı kötü ilaçların olumsuz etkilerini gidermek,

• Etki yöresine spesifikliğin artırılmasını sağlamak, etki süresini uzatmak, • Toksisite ve yan etkinin azaltılması,

Prodrug nasıl hazırlanır?

• İlaçların yapılarında bulunan belirli fonksiyonel gruplar,

N H₂ NH₂ N N S O O NH₂ Redüksiyon in vivo N H_{2 NH} 2 NH₂ + N H₂ S O O NH2 Sülfonamid (aktif) Prontosil (inaktif)

Sulindak antienflamatuvar etkisini redüksiyon ürünü olan sülfit metaboliti üzerinden gösterir.