İLAÇ METABOLİZMASI (BİYOTRANSFORMASYON)

İLAÇ METABOLİZMASI

İlaçların,

organizmada

çeşitli

enzimlerin

etkisiyle kimyasal değişikliklere uğramasına

metabolizma

veya

biyotransformasyon,

biyotransformasyon sonucu ilacın dönüştüğü

moleküle

metabolit

denir.

İlacın yapısında meydana gelen bu kimyasal

değişiklikler ilacın;

• Farmakolojik aktivite,

• Toksisite,

• Fizikokimyasal özellikler,

• Etki süresi,

• Farmakokinetik özelliklerinde değişikliklere

neden olur.

• Metabolizma, ilaçların vücuttan atılımı için çok

önemli bir mekanizmadır.

• Böbreklerden ancak çok küçük moleküller veya

fizyolojik pH'da iyonize olabilen bileşikler atılabilir;

lipofilik bileşikler ise tübüllerden reabsorbe olurlar.

• Lipofilik bileşikler, yapılarında bir değişiklik

olmazsa, organizmada uzun süre kalır ve yağ

dokularında veya çeşitli dokularda birikirler

(ilaçların çoğu lipofilik karakterdedir).

• Bu nedenle organizma, lipofilik bileşikleri

vücuttan

atılabilecek

hidrofilik

ürünlere

çevirecek sistemleri geliştirmiştir.

N O N H NH₂ Asetilasyon N O N H NH O C H₃ Hidroliz N O OH + CH₃CONHNH₂ İzoniazid Asetilizoniazid İzonikotinik asit

Asetil hidrazin (toksik)

•Metabolit, genellikle ilaçtan daha az etkili veya

etkisizdir (metabolizmanın amacı budur!).

•Metabolizma,

bir

detoksikasyon

(detoksifikasyon)

reaksiyonudur.

Fakat

bazı

İlaç Metabolizma Yolları

1- Faz I Reaksiyonları

(oksidasyon, redüksiyon, hidroliz, hidratasyon vb)

1- Faz I reaksiyonları

Amaç, moleküle

polar bir fonksiyonel grup

Polar bir fonksiyonel grup kazandırma;

•

moleküle yeni bir fonksiyonel grup katmak,

•

var olan bir fonksiyonel grubu değiştirmek

(örneğin, esterlerin karboksilli asit ve alkollere hidrolizi,

alkollerin asitlere oksidasyonu, aldehit ve ketonların alkollere

redüksiyonu gibi) şeklinde olmaktadır.

Bu şekilde,

molekül daha polar ve daha kolay atılabilir

hale

gelmektedir.

Bu nedenle Faz-I reaksiyonlarına

fonksiyonalizasyon reaksiyonları

da denilmektedir.

Faz-I reaksiyon metabolitleri, çoğunlukla Faz II reaksiyonları için

substrat olarak kullanılırlar.

1. Oksidasyon Reaksiyonları 2. Redüksiyon Reaksiyonları

3. Hidroliz Reaksiyonları

Aromatik oksidasyon (Aromatik hidroksilasyon) Karbonil (aldehit, keton) redüksiyonu

Ester ve amit hidrolizi

Alken epoksidasyonu Nitro redüksiyonu

Alifatik ve alisiklik karbon atomlarının oksidasyonu Azo redüksiyonu

Bir sp2_{merkeze komşu karbonların oksidasyonu}

(Benzilik, allilik ve karbonil veya imine -konumunda bulunan karbon atomlarının oksidasyonu)

Karbon-azot sistemlerinin oksidasyonu

(oksidatif N-dealkilasyon, oksidatif deaminasyon, N-oksit oluşumu)

Karbon-oksijen sistemlerinin oksidasyonu (oksidatif O-dealkilasyon)

Karbon-kükürt sistemlerinin oksidasyonu

(Oksidatif S-dealkilasyon, S-oksidasyon, desülfürasyon)

Oksidasyon reaksiyonları, katalize eden enzimlere göre 2 gruba

ayrılmaktadır.

a) Mikrozomal metabolizma; mikrozomal karışık fonksiyonlu

oksidazlar ile gerçekleştirilir.

a) Non-mikrozomal

metabolizma;

karışık

fonksiyonlu

oksidazlardan başka enzimler aracılığıyla gerçekleştirilir (Alkol

dehidrogenaz, aldehit dehidrogenaz, ksantin oksidaz, amin

oksidaz, aromataz vb).

Aromatik Hidroksilasyon

OH OH H H O HO OH

Naftalen Aren oksit (kanserojen) _%95 %5

+

O

OH

Benzen _Fenol

Hidroksilasyonda, aromatik çekirdek üzerindeki grubun

yönlendirici etkisi vardır.

1. Dereceden yönlendirici grup

varsa hidroksilasyon

o- ve

p-konumlarından olur.

2. Dereceden yönlendirici grup

varsa hidroksilasyon

her 3

konumdan

da olur ancak

o- izomer eser

miktarda oluşur.

NO₂ ox NO₂ OH NO₂ OH NO₂ OH (p-) (m-) (o-) (Eser miktar) + + S N N Cl CH₃ CH₃ Klorpromazin CH₃ NH₂ OH OH Amfetamin OH NH CH₃ CH₃ OH Pronetalol

Benzilik Metil ve Metilen Grubunun Hidroksilasyonu

C H₃ SO₂NHCONHBu Tolbutamit ox SO₂NHCONHBu OH OHC SO₂NHCONHBu ox O OH SO₂NHCONHBu N N H N H O O CH₃ ox N N H N H O O CH₃ OH ox

X

N N H N H O O CH₃ O Daha az polar 5-Etil-6-aza urasil

Alifatik Hidroksilasyon

N-Dealkilasyon

N N Cl O CH₃ N N Cl O OH N N Cl O H + CH₂O Diazepam

Oksidatif Deaminasyon

NH₂ CH₃ Amfetamin NH₂ CH₃ OH Dayanıksız ara ürün CH₃ O + NH 3 Fenil aseton

N-Oksidasyon

S-Oksidasyon

S

CH

₃

C

H

₃

ox

S

CH

₃

C

H

₃

O

ox

S

CH

₃

C

H

₃

O

O

sülfoksit

sülfon

Dehalojenasyon

Halojen ayrılırken yerine oksijen girer.

Cl Br F F F ox OH F F F O F F F ox ox O F F F OH Halotan

b. Non-mikrozomal metabolizma

Alkol dehidrojenaz

C

H

₃

OH

C

H

₃

O

Aldehit dehidrojenaz

C

H

₃

O

OH

C

H

₃

O

1- Oksidasyon Reaksiyonları

2- Redüksiyon Reaksiyonları

Azo bileşikleri

Nitro bileşikleri

N H₂ NH₂ N N S O O NH₂ Prontosil N H₂ NH₂ NH₂ + N H₂ S O O NH2 Sülfanilamid NHCOCHCl₂ O H OH NO2 NHCOCHCl₂ O H OH N H₂ Kloramfenikol

Heterosiklik halkalı bileşikler

Çifte bağlar

R O N N N H₂ Halka yarılması R N H₂ OH N NH R _{R' R R'}

Disülfürler

R S R' S R SH R' S H +

3. Hidroliz reaksiyonları

Ester hidrolizi

Et Et N H₂ O O N Prokain Et Et N OH N H₂ O OH + plazma esteraz

Amid hidrolizi

Et CH₃ CH₃ NH O NH

Monoetil glisil ksilid

amidaz Et NH O O H CH₃ CH₃ NH₂ +

Faz II (konjügasyon) reaksiyonları

Faz II reaksiyonları, moleküle sülfat, glukuronik asit gibi küçük, polar,

iyonize olabilen grupların enzimatik olarak katıldığı, bir anlamda

sentez reaksiyonlarıdır.

Bu reaksiyonlar sonucunda oluşan konjügatlar (Faz II metaboliti), çoğunlukla idrarla atılırlar.

Konjugasyonlar, genellikle Faz I reaksiyonları sonucu moleküle kazandırılmış fonksiyonel gruplar üzerinden yürür ve sonuçta suda çözünen (metilasyon sonucu oluşan ürünler gibi istisnalar hariç), aktivite ve toksisitesini kaybetmiş ürünler oluşur.

Glukuronik asit konjügasyonu (glukuronidasyon) Sülfat konjügasyonu (sülfatasyon-sülfasyon)

Amino asit (glisin, glutamin ve diğer) konjügasyonu Asetilasyon

Konjugasyon reaksiyonları, ilgili enzim ve fonksiyonel gruplar

Reaksiyon Enzim Fonksiyonel grup

Glukuronidasyon UDP(üridil difosfat)-Glukuronil

transferaz

-OH, -COOH, -NH₂, -SH

Sülfasyon-sülfatasyon Sülfo transferaz -NH₂, SO₂NH₂, -OH

Metilasyon Metil transferaz -OH, -NH₂

Asetilasyon Asetil transferaz -NH₂, SO₂NH₂, -OH

Glukuronidasyon

O-Glukuronitler (fenol, alkol eter glukuronit, karboksilik asitler ester

glukuronit )

(Ester glukuronidasyon) N-Glukuronitler S-Glukuronitler O OH OH UDPGA O OH O Glukuronik asit S O O N H₂ NH₂ NH-Glukuronik asit S O O N H₂

Sülfasyon/Sülfatasyon

OH O N H C H₃ OH O N C H₃ S O O O H Parasetamol O CH₃ O H O CH₃ O S O O O H Östron

Metilasyon

O H OH OH NH₂ O H OH OH NH CH₃ Noradrenalin O H OH OH NH O CH₃ O H O OH NH O CH₃ CH₃ N-asetil adrenalin

Asetilasyon

N O NH NH₂ N O NH NH O C H₃ İzoniazid S O O NH₂ N H₂ N H₂ S O O NH O C H₃ N H O CH₃ S O O NH2 S O O NH N H O C H₃ O CH₃

Amino asit konjugasyonu

O OH O H O NH O O H O H Glisin

Salisilik asit Salisilürik asit

O OH O NH O O H Benzoik asit Glisin Hippürik asit Glisin: H 2NCH2COOH

Bazı ilaçlar Faz-I reaksiyonuna uğramadan doğrudan Faz-II reaksiyonları ile atılırlar.

Yukarıdaki ilaçlar da bu özelliklerdeki ilaçlardır. Buna göre; bu ilaçlar taşıdıkları hangi fonksiyonel gruplar (nükleofilik merkezler) nedeniyle doğrudan Faz-II

reaksiyonuna uğrarlar? Siprofloksazin Bilirubin Asetaminofen Diflunisal Propranolol Tiroksin (T4)

Prodrug (Ön İlaç)

Farmakolojik etkisini biyotransformasyondan sonra gösteren

bileşiklerdir.

İn vitro herhangi bir aktivite göstermezken, in vivo ortamda

Prodrug hazırlanmasının amaçları

• In vivo farmakokinetik özelliklerini değiştirmek (Örn; Yağ-su

partisyon katsayısı düşük ilaçların absorbsiyonunu artırmak),

• Stabiliteyi ve çözünürlük problemlerinin giderilmesini

sağlamak,

• Koku ve tadı kötü ilaçların olumsuz etkilerini gidermek,

• Etki yöresine spesifikliğin artırılmasını sağlamak, etki süresini

uzatmak,

Prodrug nasıl hazırlanır?

• İlaçların yapılarında bulunan belirli fonksiyonel

gruplar, kimyasal reaksiyonlarla geri dönüşlü

gruplara modifiye edilir

N H₂ NH₂ N N S O O NH₂ Redüksiyon in vivo N H_{2 NH} 2 NH₂ + N H₂ S O O NH₂ Sülfonamid (aktif) Prontosil (inaktif)

Sulindak antienflamatuvar etkisini redüksiyon

ürünü olan sülfit metaboliti üzerinden gösterir.