Human Reproduction, Vol.26, No.3 pp. 576–583, 2011
Sık Görülen İnfertilite Sebeplerinde İntrauterin İnseminasyon Zamanlamasının Ovulasyon ve İnseminasyon Sayısı ile İlişkili Etkileri
Mohamad E. Ghanem1,*, Nagwa I. Bakre2, Mohamad A. Emam1, Laila A. Al Boghdady1, Adel S. Helal1, Abdel Gawad Elmetwally 1, Mohamad Hassan3, Ibrahim A. Albahlol 3, and Mostafa M. Elzayat 11Mansoura Integrated Fertility Center, Mansoura, Egypt 2Department of Dermatology and Andrology, Mansoura University Students
Hospital, El Gomhoria Street, Mansoura, Egypt 3Department of Obstetrics and Gynecology, Mansoura Faculty of Medicine, El Gomhoria
Street, Mansoura, Egypt
*Correspondence address. E-mail: meghanem87@hotmail.com
Submitted on August 31, 2010; resubmitted on October 21, 2010; accepted on October 25, 2010
KOH ile birlikte veya onsuz IUI infertilite tedavisini kaçınılmaz bir parçasıdır, çünkü noninvazif ve sıklıkla başarılı bir işlemdir (Prietal ve ark, 2001). Subfertil çiftlerin çoğu için cost-efektif bir tedavi olup birinci basamak olarak önerilmelidir (Cohlen ve ark, 2005). Ayrıca IVF adayı hastalarda bekleme sırasında ve IVF’i ödeyemeyecek olanlarda da düşünülebilir (ESHRE, 2009). Ancak, IUI’ın başarısını artırabilecek bir çok konu hala iyileştirilmeye muhtaçtır. Tartışılan konular arasında inseminasyonun doğru zamanı (Ragni ve ark, 2004), IUI sırasında follikül rüptürünün etkisi (Küçük, 2008) ve IUI sayısı (Guzick, 2004) vardır.
Cochrane Veritabanı’nda bildirildiği gibi (Cantineau ve ark, 2010) değişik IUI zamanlaması teknikleri (idrar veya kanda LH bakılması, HCG verilmesi, ikisinin konbinasyonu, vücut ısısı ölçümü, ultrason ile ovulasyon bakılması, GnRH agonist verilmesi) fark yoktur.Yayınların çoğunda IUI zamanı HCG verilmesinde 32-36 saat sonrasıdır.(ESHRE, 2009). İnseminasyon sayısını klinik gebelik oranına etkisine bakıldığında çalşımaların çoğunda tek veya çift IUI farkı gösterilememiş iken (Cantineau 2003, Alborzi 2003, Gezginç 2008, Bağış 2010) birkaç çalışmada (Duran 2010, Osuna 2004) çift IUI ile daha iyi sonuçlar bildirilmiştir. Her ne kadar inseminasyon zamanının ovulasyon ile kritik bir ilişkisi olduğu biliniyorsa da açıklanamayan infertilitede yapılmış tek bir prospektif çalışma bulabildik (Küçük 2008). IUI’ın ovulasyonla ilişkisini inceleyen bu çalışma infertilite nedenini sonuç ile ilişkilendirmemiştir. Bizim çalışmamızın amaçları: i) tek IUI zamanının (pre veya post ovulatuar) erkek faktörü, açıklanamayan infertilitede ve anovulatuar infertilitede klinik gebelik oranı açısından
karşılaştırılması ii) bu etyolojilerde tek veya çift inseminasyonun 36±2 saatte rüptüre olmamış follikül durumunda klinik gebelik oranını incelemektir.
Materyal ve Metod Olgular
Bu prospektif kohort çalışma özel bir infertilite merkezinde Mayıs 2007 - Mayıs 2010 döneminde yapılmıştır. Erkek faktörü, anovulasyon, endometriozis, kombine erkek ve kadın faktörleri ve açıklanamayan infertilite olgusu olan 1938 ilk IUI siklusu çalışmaya alınmıştır.
Endometriozis ve kombine erkek kadın faktör grupları heterojenite nedeni ile çalışmadan çıkarılmışlardır. Endometriozis grubunda hastalık değişik gruplarda olduğundan ve kombine grupta değişik kadın faktörleri olduğundan çalışmaya alınmamışlardır. Diğer bir neden ise her iki grupta da az sayıda olgu olması ve istatistiklerin sağlıklı sonuç vermeyecek olması idi (her iki gruptaki toplam hasta tüm grubun %8 ini oluşturuyordu). Sonuç olarak çalışma grubu şu olgulardan oluştu: erkek faktörü (428 siklus), anovulasyon (226 siklus) ve açıklanamayan
infertilite (492 siklus). Semen örnekleri fertil ve subfertil olarak sınıflanırken konsantrasyon ve motilite için WHO kriterleri (1999), morfoloji için Krueger strict kriterleri kullanıldı. En az 3 ay aralıklı 2 semen analizi kullanıldı. Subfertil erkek grubuna alınma kriterleri taze örnekte 1x106 dan fazla motil sperm olması ve %5 ten fazla normal form olması idi. Erkek faktörü için dışarıda bırakma kriterleri ejakülatuar disfonksiyon, yukarıdaki kriterlerin altında semen parametreleri ve kadında da infertilite nedeni olması idi. Sperm parametrelerinin hangi eşik değerlerinin üzerinde kabul edilebilir bir gebelik oranı olacağı konusu henüz üniversal görüş birliği olmayan bir konudur (Ombelet 2003; ESHRE Capri Çalışma Grubu 2009) ve ayrıca erkek faktörü olgularının çoğu ICSI siklusunu ödeyemediği için kalan tek seçenek IUI olmaktadır. PCOS tanısı Rotterdam revize ESHRE/ASRM kriterlerine (2004) göre
konmuştur. Sadece ovulasyon indüksiyonu + IUI ile gebelik arayan anovulatuar infertil kadınlar gruba alınmıştır. PCOS’lu infertil hastalarda dışarıda bırakma kriteri erkekte subfertil semen parametreleri olması idi. Açıklanamayan infertilite tanısı normal seminal parametreler, mid-luteal serum progesteron ve HSG ya da laparoskopi ile konulmuştur. Özetle, bu
çalışmaya 1146 ilk COH + eş spermi ile IUI siklusu dahil edilmiştir.
Metod
Ovaryan stimülasyon için ya CC, ya sekansiyel CC + hMG ya da sadece hMG kullanılmıştır.
Sekansiyel CC+hMG en sık kullanılan rejimdi. 50 mg lık CC tabletlerinden 2 tane (100 mg) 3-7nci günler arasında verilmiştir. Sekansiyel CC+hMG protokolunda 8nci günden sonra hMG ile devam edilmiştir. hMG dozu bireysel cevaba göre 1-4 adet 18-20 mmlik follikül elde edilecek şekilde ayarlanmıştır; follikül ölçümleri 10ncu günden başlayarak hCG gününe dek günaşırı yapılmıştır. hCG dozu 10000 ünite olarak önde giden follikül 18 mm geçince
verilmiştir. Önde giden follikül 16 mm den büyük ve 4 den fazla ise,orta boylu follüküller 10 taneden fazla ise siklus iptal edilmiştir. İnseminasyon hCG enjeksiyonundan 34-38 saat sonra yapılmış hCG gece saat 10 civarında verilmiştir. İnseminasyon zamanında trans vajinal sonografi yapılarak ovulasyonun olduğu kontrol edilmiştir. Douglas’ta sıvı birikimi ve görülebilir corpus luteum ve/veya folliküllerin kaybolması ovulasyon olarak kabul edilmiş ve tek inseminasyon yapılmıştır.Ovulasyon olmadı ise hastalar 24 saat sonra tekrar inseminasyon (ayın çift rakamlı günleri) veya hiçbirşey yapılmamak gruplarına randomize
edilmişlerdir(ayın tek rakamlı günleri). İnseminasyondan sonra günde 400 mg mikronize progesteron vajinal uygulama ile luteal destek verildi ve gebelik tesit 14 gün sonraya planlandı. Tedavi siklusunun son noktası negatif gebelik testi ya da pozitif gebelik testi durumunda 2 hafta sonra intrauterin gestasyonal kese görülmesi idi. Çalışma merkezin etik komitesi tarafından onaylandı ve çiftlerden onam belgesi alındı.
Semen yıkama işlemi
Erkekler inseminasyondan önce 3 gün cinsel perhiz yaptılar. Semen masturbasyonla steril plastik bir kaba alındı. Likefaksiyondan sonra semen swim-up ile yıkandı (semen normal ise) ya da mini swim-up yapıldı (semen subfertil ise). Swim-up yöntemde 1 mL inseminasyon mediumu (IVF Media Ferti-Cult) semenle 1:1 oranında karıştırıldı, mini swim-up da ise oran 1:3 idi. Süspansiyon sonra 300 g de 10 dk veya 500 g de 3-5 dk santrifüje edildi. Karışım 37 derecede 45 dk tutuldu. Üstteki 0,6 ml başka bir tüpe alınarak yumuşak kateterle (Gynetics) inseminasyon yapıldı. Yumuşak kateter serviksten geçmediğinde sert kateter kullanıldı.
İstatistiksel Analiz
İki kuyruklu Student’s t test, x2 test ve odds oranı kullanıldı. Microsoft excell 2003, SPSS 10.0 for Windows analiz için kullanıldı. Örnekleme büyüklüğünün hesaplanması için Epi Info 2000 ver 1.1 2001 programı kullanıldı. Sonuç ölçümü kriteri klinik gebelik oranı idi ve sonuçlar OR olarak verildi. p<0.05 olduğunda fark istatistiksel olarak anlamlı sayıldı. Bütün
grup için örnekleme büyüklüğü 812 siklus olarak hesaplandı, post-ovulasyon grubunda 580 ve pre-ovulasyon grubunda 232 oldu, 2.5:1 oranı oluştu (alfa için 0.05, beta için 0.80).
Sonuçlar
Bu prospektif kohort çalışma 1146 adet COH/IUI siklusunu içermiştir. Bu 1146 siklustan 1114 de ovulasyon durumu dokumente edilmiştir kayıp 32 olgu kayıt yetersizliğine bağlıdır.
1114 siklusun 816 sında (%73,2)ovulasyon olmuştur. Değişik infertilite sebeplerinde ovulasyon sıklığı yaklaşık eşit idi (Tablo 1). Çalışmada toplam klinik gebelik oranı (CPR) 1146 da 116 yani %10,1 idi. Ovulasyon olan ve olmayan sikluslar karşılaştırıldığında CPR ovulasyonun olduğu durumda oldukça yüksek idi. Ancak bu karşılaştırma erkek faktörü ve erkek olmayan faktörler ile yapıldığında CPR erkek faktörü grubunda önemli fark
göstermemiştir. Ancak erkek olmayan faktörlerde belirgin olarak folliküler rüptür grubu lehine idi, açıklanamayan infertilite grubunda folliküler rüptür belirgin derecede CPR artışı ile beraber idi; anovolutar infertilite grubunda folliküler rüptür daha yüksek olup CPR da daha yüksek olma eğilimindedir.
Tablo 2 de gösterildiği gibi ovulasyonun olmadığı sikluslarda (298 siklus) ikinci bir IUI (106 siklus)veya tek IUI (192 siklus) herhangi bir fark göstermemiştir. Siklus süresi kısa
olduğundan çalışmadan düşen hasta olmamıştır. Erkek faktörü nedeniyle yapılan çift IUI ve tek IUI karşılaştığında CPR çift insiminasyonda daha yüksek idi. Ancak bu gruptaki siklus sayısının azlığı farkın önemini azaltmaktadır (tip 2 hata). Erkek faktörü olmayan sikluslarda çift IUI ve tek IUI benzer CPRler göstermiştir. Tüm grupta ve anovulasyon alt grubunda da aynı durum olmuştur.
Tek ve çift IUI sikluslarının kaşılaştırılması (Tablo 3) herhangi bir fark göstermemiştir. Erkek alt grubunda bile çift IUI daha yüksek CPR vermesine rağmen yukarıda sayılan değişkenler arasında bir fark olmamıştır (Tablo 4). Bu durum gösterir ki CPR ler arsındaki fark
gerçektende inseminasyon sıklığına bağlı olup diğer faktörler tarafından etkilenmemiştir.
Tablo 5’te de gösterildiği gibi çoğul gebelik ve düşük açısından 3 stimülasyon protokolü arasında fark yoktur. Şekil 1 IUI sikluslarının tanıya göre dağılımını, inseminasyonda ovulasyon durumlarını ve inseminasyon sayıları göstermektedir.
Tartışma
İnseminasyonun mantığı döllenmenin olduğu yerde sağlıklı sperm sayısını arttırmaktır.
Yumurtlama sırasında değişik zamanlarda ve bir veya iki defa yapılabilir. Basılmış çalışmaların çoğunda inseminasyon hCG den 32-36 saat sonra yapılmıştır,ve 32-38 saat arasında IUI’ın en iyi sonucu vereceğine inanılır. Bu zamanlamanın bilimsel temeli ultrasonografik ve hormonal çalışmalarla follikül rüptürün hCG’den iki gün sonra spontan siklusların %68 de ve uyarılmış siklusların da aynı durumda olmasından kaynaklanır (Luciano 1990). Bu çalışmada gösterildiği gibi (Tablo 1) folliküler rüptür sıklığı %68 ile %76 arasında olup hCG’den 36± 2 saat sonra IUI zamanlamasını destekler. Bu gruptaki CPR %10,1 olup birçok çalışma ile benzerdir (Ragni 2004, Bağış 2010). Ancak değişik çalışmalarda değişik infertelite nedenlerinde %4,5 ile %22 arasında CPR bildirilmiştir (Vanrumste 2008). Erkek infertelitesi için gebelik oranı %3 ile 13 (Wainer 2004) ve çift başına %11,1 ile %50 arasında (Hauser 2001), anovulatuvar ve açıklanamayan infertilede sırasıyla %36 ve %24,2 (Ahinko- Hakama 2007)olarak bildirilmiştir.
Tek ve çift IUI da CPR leri karşılaştıran çalışmalar arasındaki tutarsızlık aynı infertilite etyolojisinde çalışılmamış olması ve IUI sırasında ovulasyon olup olmadığını
karşılaştırılmaması olduğunu düşünüyoruz. Bizim çalışmamızda CPR ovulasyonun IUI dan önce olduğu grupta (%11,7) olmadığı gruba göre (%6,7) daha yüksekti.ancak sonuçlar erkek faktörü ve diğer faktörler olarak karşılaştırıldığında erkek olmayan faktörlerde ovulasyondan sonraki IUI daha yüksek CPR sağlamıştır. Erkek faktörü olmayan grubun alt gruplarında (anovulasyon ve açıklanamayan infertilite) da fark belirgin (açıklanamayan)ve belirgin olmaya eğilimli (anovulasyon,tip 2 istatistiksel hat) idi. Retrospektif bir çalışmada (Küçük 2008) follikül rüptüründen sonra 36-38.saatte daha yüksek CPR olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada çoğunlukla açıklanamayan infertilite olguları olup 417 çiftten sadece 12 si erkek faktörü grubundandı ve çalışmacı CPR ile infertilite etyolojisi ilişkisini incelememişti.
Folliküler rüptüründen sonraki IUI erkek faktörü olmayan grupta daha yüksek CPR sağlamasının açıklaması sınırlı bir yaşam zamanı olan oositin bulunması olabilir. IUI dan önce follikül rüptürünün olması orada oosit olduğunu garanti eder. Diğer taraftan erkek faktöründen oosit sınırlandırıcı faktör olmayıp semen parametrelerinin bozukluğudur.LUF sendromu IUI daki başarıyı azaltan faktörlerden biri olabilir.(Qublan 2006, Ghanem 2009).
CC protokolü bir siklusta %25 oranında LUF ile birliktedir; bizim grupta PCOS hastalarında
%15 bulunmuştur. Erkek faktörü ve diğer grupta CC kullanım oranları benzer olduğu için farkı yaratan etkenlerden biri olamaz.Bizim çalışmamızın önemli faktörlerden biride sadece 1nci siklusları içermesi olun Küçük 3 siklusa kadar devam etmiştir
İnseminasyon sayısın CPR üzerine etkilerini araştıran çalşımaların karmaşık sonuçları vardı.
Ancak yapılan bir meta analizde (Duran 2002) çift IUI ile daha yüksek gebelik olabileceği bildirilmiştir Öte yandan 2 sistematik inceleme (Cantineau 2003,Duran 2002)herhangi bir fark bulmamıştır. Ayrıca yakılardaki bir randominize çalşımada tek ve çift IUI ın açıklanamayan infertilite ve hafif erkek faktöründe bir farkı olmadığını göstermiştir.(Bağış 2010).Ancak bu çalşıma güçlü bir çalıma değildir çünkü erkek faktörü için alınan sınır değerler çok yüksek idi(sayı>10,000.000 motilite <%50) Ayrıca morfoloji incelemesi belirtilmemiş olsa da Who kriterleri kullanıldığı bellidir. Bu durum bizim çalşımamız ile Bağış’ın çalşıması arasındaki farkı açıklamaktadır.
Guziçk (2004) ve Abdelkader (2009) tek ve çift IUI verilerini incelemiş çift IUI ın daha pahalı olduğunu bildirmiş ve iyi zamanlanmış tek IUI önermiştir. Ancak metaanaliz için kullanılan
çalışmaları heterojelite nedeni ile sınırlı değeri olduğunu unutmamalıyız. Çalışmalar etyolojik gruplar ve situminasyon protokolleri ve inseminasyon zamanları açılarından farklıdır(Ragni) Biz bu çalşımamızda iyi zamanlanmış tek IUI yaptık ve ovulasyondan sonraki IUI ın erkek faktörü olmayan grupta daha iyi gebelik sağladığını gördük. Küçük’ün çalışmasında infertilite faktörleri karşılaştırılmamıştır. Bizim çalşımamızda çift IUI ın üstünlüğü görülmemişse de erkek faktöründe istatistiksel olarak belirgin olmaya yakın bir fark bulunmuştur.(%13,3 e karşın %2,8)
Özetle, erkek faktörü olmayan infertilitede follikül rüptüründen sonra yapıldığında IUI daha iyi gebelik oranı sağlanmaktadır. Erkek faktöründe çift IUI istatistiksel olarak belirgin olmasa da daha yüksek gebelik oranı sağlamaktadır.
