Al›nd›¤› Tarih: 25.06.2003 Kabul Tarihi: 21.07.2003
Yaz›flma Adresi: Dr. A.Tülin Mansur, Selamiçeflme, Güzel sok., Özberk apt., 16/15, 34730 Kad›köy/‹stanbul Tel: 0216 356 60 50, Fax: 0216 41138 93, e-mail: tmansur@isbank.net.tr
Toksik Epidermal Nekrolizde ‹ntravenöz
Immunglobulin Tedavisi: ‹ki Olgu Sunumu
Gülflen Tükenmez, A. Tülin Mansur, Derya Tütüncü,
Zehra Afliran Serdar, ‹kbal Esen Ayd›ngöz
SB Haydarpafla Numune E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Deri Hastal›klar› Klini¤i Özet
Toksik epidermal nekroliz (TEN), akut bafllayan ve h›zla ilerleyerek yayg›n epidermis nekrozuna yol açan, s›kl›kla ilaca ba¤l› olarak geliflen bir deri ve mukoza hastal›¤›d›r. Nadir görülen bir hastal›k olmas›na karfl›n mortalitesinin %30-60’a kadar varabilmesi nedeniyle önem tafl›r. Tedavide ilac›n kesilmesi ve konservatif yaklafl›m ço¤u kez yeterli olmad›¤›ndan, çeflitli ilaçlarla mortaliteyi azaltmaya yönelik çal›flmalar sürmektedir. Son zamanlarda intravenöz immünglobulin (‹V‹G) tedavisi ile oldukça baflar›l› sonuçlar elde edilmesi dikkat çekmektedir.
Burada, ‹V‹G’in kullan›ld›¤› 2 TEN olgusu bildirilmektedir. Birinci olgu bilateral temporal arterit nedeniyle yük-sek doz kortikosteroid tedavisi gören ve alprazolam ald›ktan sonra deri döküntüleriyle klini¤imize baflvuran 68 yafl›nda bir erkek hastad›r. Eritema multiforme fleklinde bafllayan lezyonlar k›sa süre içinde TEN’e ilerle-mifl, yan›k ünitesi koflullar› olmaks›z›n, steril pansumanlar, sistemik antibiyoterapi ve ‹V‹G tedavisi ile baflar›l› bir yan›t al›nm›flt›r. Di¤er olgu ise sefuroksim aksetil ve metamizol tedavisi sonras›nda TEN geliflen 31 yafl›nda bir kad›n hastad›r. Hasta yine ayn› koflullarda antibiyotik ve ‹V‹G tedavisine al›nm›fl, epitelizasyonun h›zla geliflmesine karfl›n, solunum yetmezli¤i ve Klebsiella pneumoniae sepsisi nedeniyle kaybedilmifltir. Anahtar Kelimeler: Toksik epidermal nekroliz, intravenöz immünglobulin, ‹V‹G, tedavi
Tükenmez G, Mansur AT, Tütüncü D, Serdar ZA, Ayd›ngöz E‹. Toksik epidermal nekrolizde ‹V‹G tedavisi: iki olgu sunumu. TÜRKDERM 2005; 39: 136-141
Summary
Toxic epidermal necrolysis (TEN) is an acute, rapidly progressive skin and mucous membrane disease, which is characterized by epidermal necrosis and is often induced by drugs. Although it is a rare disease, it has a great importance because of its high mortality rate of 30%-60%. In the treatment of the disease, re-moving the causative agents and making a conservative approach usually fail, so the studies with various drugs to reduce the mortality rate are continuing. Recently, intravenous immunoglobulins (IVIG) have been used in the treatment of TEN with successful outcomes.
Here is reported two cases of TEN treated with IVIG. The first case was a 68-year- old man with a wide-spread skin eruption which developed after taking alprazolam while he had been under high dose corticos-teroid therapy for bilateral temporal arteritis. The eruption started as erythema multiforme lesions and soon after, progressed to TEN. He was treated successfully with IVIG, systemic antibiotics and sterile dressings without providing burn unit conditions. The second case was a 31-year-old woman who developed TEN af-ter taking cefuroxime axetil and metamizole. She was also treated with antibiotics and IVIG, but unfortunately was lost because of respiratory failure and Klebsiella pneumoniae sepsis, although the epithelialization had begun rapidly.
Key Words: Toxic epidermal necrolysis, intravenous immunoglobulin, IVIG, therapy
Tükenmez G, Mansur AT, Tütüncü D, Serdar ZA, Ayd›ngöz E‹. IVIG therapy in TEN: two case reports. TÜRKDERM 2005; 39: 136-141
Toksik epidermal nekroliz (TEN), akut bafl-lang›çl›, h›zl› ilerleyen, epidermis nekrozu ile karakterize, s›kl›kla ilaca ba¤l› olarak ge-liflen bir deri ve mukoza hastal›¤›d›r. Nadir görülen bir hastal›k olmas›na karfl›n morta-litesinin %30-60’a kadar varabilmesi ne-deniyle önem tafl›r1. TEN’li hastalar›n
sep-sis riski nedeniyle yan›k ünitelerinde, steril flartlar alt›nda tedavi edilmeleri gerekti¤i vurgulanmaktad›r2,3. Tedavide ilk yaklafl›m,
neden olan ilac›n kesilmesidir3,4
. Ancak ço-¤u kez konservatif tedavi yeterli olmad›¤›n-dan, yeni ilaçlar ile mortaliteyi azaltmaya yönelik çal›flmalar sürmektedir. Önceleri
Olgu Bildirisi
kortikosteroidler ile prognozun iyileflti¤i gözlenmifltir, ancak sekonder bakteriyel infeksiyon riskinin bu te-davi ile artmas› üzerine alternatif ilaç ve yöntemler tercih edilmeye bafllanm›flt›r3,5. Bu amaçla
plazmafe-rez, siklosporin, talidomid, pentoksifilin, siklofosfa-mid ve granulosit koloni stimüle edici faktör kullan›-m› denenmifltir3,6,7
. Son zamanlarda intravenöz im-münglobulin (‹V‹G) tedavisi ile oldukça baflar›l› so-nuçlar elde edilmesi dikkat çekmektedir7,8,9,10.
Burada, tedavide ‹V‹G’in kullan›ld›¤› iki TEN olgusu bildirilmektedir.
Olgu Sunumu
Olgu 1: 68 yafl›nda erkek hasta, ekstremitelerden bafllay›p 3 gün içerisinde tüm vücuda yay›lma gös-teren deri lezyonlar› ile klini¤imize baflvurdu. Hasta 1,5 ay önce çift tarafl› temporal arterit nedeniyle, iki gözünde de tama yak›n görme kayb› geliflti¤ini ve nöroloji poliklini¤ince izlenerek tedavi edildi¤ini ifade etti. Bu amaçla hastan›n tedavisine, 2 gün süreyle metilprednisolon 1000 mg/gün intravenöz (‹V) veri-lerek bafllanm›fl ve oral deflazokort 150 mg/gün ile devam edilmiflti. Hastada depresyon belirtilerinin geliflmesi nedeniyle, alprazolam 0.5 mg/gün bafllan-m›flt›. Ancak 15 gün sonra sonra deri döküntülerinin oluflmas› üzerine ilaç kesilerek, hasta klini¤imize yönlendirilmiflti.
Hastan›n dermatolojik muayenesinde, tüm vücutta yayg›n, gruplaflma gösteren, eritematöz ve lividi renkte, üzerlerinde yer yer gevflek, Nikolsky belirtisi pozitif büller gözlenen, hedef benzeri maküler lez-yonlar saptand›. Sert damakta eritematöz lezlez-yonlar, dudak etraf›nda ve burun mukozas›nda kuruma ve kal›n skuamlar, genital mukoza ve skrotumda erode alanlar mevcuttu. Rutin laboratuar tetkiklerinde, se-dimentasyon: 80mm/saat, total kolesterol: 233mg/dl, ALT:66U/L, GGT:104U/L, LDH:813, ASO:621U/ml, CRP:159 olarak saptand›. Deri bi-yopsisinde, epidermiste hiperkeratoz, yayg›n nekroz odaklar›, intersellüler ödem, lenfositlerden bask›n intraepidermal kronik iltihabi infiltrasyon mevcut olup, de¤iflikliklerin k›l folikülü epitelini de tuttu¤u gözlendi. Papiller dermiste yo¤un ödem, fokal sube-pidermal vezikül oluflumu ve çok seyrek perivasküler lenfosit infiltrasyonu vard›. Bu bulgularla hastaya eri-tema multiforme tan›s› kondu.
Hasta, servisimize yat›r›ld›¤›nda 120 mg/gün defla-zokort almaktayd›. Fusidik asit ve steroidli kremler ile topikal tedaviye baflland›. Ateflinin 39°C’a ç›k-mas› ve tam idrar tetkikinde bol lökosit tespit edil-mesi üzerine ampisilin-sulbaktam 3 gr/gün bafllan-d›. Deri lezyonlar›n›n 2 gün sonra h›zl› bir yay›lma göstermesiyle klinik tablo TEN’e do¤ru ilerledi (fie-kil 1) Hastan›n uygun bir yan›k ünitesine nakli ger-çeklefltirilemedi¤i için steril ortam koflullar› sa¤lan-maya çal›fl›ld›. Ampisilin-sulbaktam 5 gün kullan›l-d›ktan sonra kesildi, profilaktik olarak imipenem 2 gr/gün ‹V baflland›, deflazokort 90 mg/gün’e düflül-dü. Uygun flekilde s›v› - elektrolit replasman› yap›l-d›. ‹V‹G, 20 gr/gün dozda 3 gün ve 35 gr/gün doz-da 2 gün olmak üzere, ard›fl›k 5 gün içinde toplam 130 gram verildi. TEN gelifliminden sorumlu olmufl
fi
fiekil 1: Birinci olguda yayg›n hedef lezyonlar› ve bül art›klar› izlenmektedir.
olabilece¤i düflünülerek, hastan›n kullanmakta ol-du¤u deflazokort kesilerek, prednisolon 75 mg/gün ‹V’e geçildi. Kötü kokulu ve yeflil renkli erode deri lezyonlar›ndan yap›lan kültürde Pseudomonas üre-mesi üzerine amikasin 1 gr/gün ‹V baflland›. Yerel olarak %2.5’luk asetik asit solüsyonu ve tobramisin pomad kullan›ld›. ‹V‹G tedavisinin 5. gününde, ay-r›flman›n ilk bafllad›¤› alanlarda, epitel adac›klar› oluflmaya bafllad› (fiekil-2). Tedavinin 20. gününde epitelizasyonun, yaklafl›k %80 oran›nda tamamlan-d›¤› gözlendi. (fiekil 3). ‹mipenem 24 gün, amikasin 18 gün verildikten sonra kesildi ve prednisolon do-zu 25 mg/gün’e düflüldü. Deri lezyonlar›n›n tümüyle iyileflmesinin ard›ndan, hasta temporal arterit aç›-s›ndan nöroloji klini¤ince izlenmek üzere taburcu edildi.
Olgu 2: 31 yafl›nda kad›n hasta, vücutta k›rm›z› dö-küntüler, göz kapaklar›nda fliflme ve a¤›zda yaralarla poliklini¤imize baflvurdu. On gün önce üst solunum yolu infeksiyonu nedeniyle metamizol, 3 gün önce de sefuroksim aksetil kullanan hastada 2 gün önce ellerden bafllayan eritemin, h›zla tüm vücuda yay›ld›-¤› ö¤renildi. Her iki göz kapayay›ld›-¤›nda, gözü kapatacak derecede fliddetli ödem, tüm vücutta yayg›n morbili-form bir erüpsiyon zemininde Nikolsky bulgusu pozi-tif gevflek büller, dudaklarda hemorajik krutlar, dil ve damakta membranlar görüldü (fiekil 4). Rutin labo-ratuvar incelemelerinde, sedimentasyon: 58mm/sa-at, açl›k kan flekeri: 138 mg/dl, albumin: 2,7 gr/dl, CRP: 270 Ü, gaitada gizli kan: ++, tam idrar tetki-kinde bol lökosit saptand›. Deri lezyonlar›ndan yap›-lan biyopsi TEN ile uyumluydu.
fiekil 2: Birinci olgunun lezyonlar›ndaki Psödomonas in-feksiyonuna ait belirgin yeflil renk ve yer yer epitelize olan
Hastaya 60 mg/gün metilprednisolon bafllan›larak, doz 17 gün sonra 20 mg/gün’e düflüldü. ‹V‹G 0,5 gr/kg/gün, 5 gün süreyle, toplam 120 gram verildi. Yara kültürlerinde Klebsiella ve Asinetobakter üre-mesi üzerine ‹V amikasin ve sulbaktam-sefaperazon baflland›. Yerel olarak %0.1’lik gümüfl nitrat solüs-yonu ve fusidik asit ile pansuman uyguland›. Epiteli-zasyonun tedavinin 8. gününde bafllad›¤› ve 15. günde %50 oran›nda tamamland›¤› gözlendi (fiekil 5). Ancak hastan›n genel durumu h›zla kötüleflti ve atefli 42°C’nin alt›na indirilemedi. Kan kültürlerinde Klebsiella pneumoniae üredi. Solunum s›k›nt›s› ne-deniyle anestezi ve reanimasyon klini¤inin yo¤un ba-k›m ünitesine nakledilen hasta yat›fl›n›n 20. gününde kaybedildi.
Tart›flma
Toksik epidermal nekroliz, deri alan›n›n %30’undan fazlas›nda ayr›flmalar›n gözlendi¤i, 2 veya daha fazla mukoza yüzeyinin tutuldu¤u, epidermis nekrozu ile
karakterize, hayat› tehdit eden, acil bir dermatolojik tablodur3,4,8. ‹nsidans› 0,5-1,89/1.000.000 olarak
bil-dirilmifltir6
. Etiyolojide %80-90 oran›nda ilaçlar so-rumludur. Ayr›ca, baflta H‹V olmak üzere çeflitli en-feksiyonlar, graft versus host hastal›¤›, afl›lar, radyo-terapi, lenfoproliferatif hastal›klar ve baz› kimyasal ajanlara maruz kalma da etken olabilir3,4. ‹diyopatik
TEN olgular› da bildirilmifltir. ‹laçlar olay› bafllat›c› ya da tetikleyici olarak rol alabilir. Sülfonamidler, anti-konvülzanlar (karbamezepin, fenitoin, fenobarbital, valproik asit), steroid olmayan antiinflamatuarlar (bü-tazon ve oksikam türevleri), antibiyotikler (aminope-nisilinler, makrolid, kinolon, sefalosporin, tetrasiklin), imidazol grubu antifungaller, asetaminofen, klorme-zanon, allopurinol ve kortikosteroidler bafll›ca so-rumlu tutulan ilaçlard›r4,6,11
.
fiekil 4: ‹kinci olguda yüzde makülopapüler lezyonlar, du-dak ve göz kapaklar›nda hemorajik krutlar izlenmektedir.
fiekil 5: ‹kinci olguda s›rtta yayg›n Nikolsky (+) büller ve erode alanlar.
Birinci olgumuz, TEN geliflmeden önce yaklafl›k 1 ay süreyle yüksek doz kortikosteroid ve 15 gün sü-reyle bir benzodiazepin türevi olan alprazolam kul-lanm›flt›r. Benzodiazepinlerin TEN’e neden olabile-ce¤i bildirilmektedir12. Ancak literatürde tek bafl›na
alprazolam kullan›m› sonras› geliflen bir TEN olgu-suna rastlanmam›flt›r. Sadece bir olguda, TEN lez-yonlar› gelifliminden önce siprofloksasin, paraseta-mol ve noramidoprinle birlikte alprazolam kullan›ld›-¤› bildirilmifltir10
. Olgumuzda alprazolam d›fl›nda uzun süreli deflazokort kullan›m› da söz konusu ol-du¤undan, TEN’in nedeni kesin olarak bilinmemek-tedir. Kortikosteroidlerin hastal›¤a neden olabilme-leri, bu ajanlar›n tedavide kullan›lmalar› konusunda karfl›t görüfllerin do¤mas›na neden olmufltur. Der-matoloji kliniklerinde tedavi edilen TEN’li hastalarda sistemik kortikosteroidlerin yararl› oldu¤u gözlen-mifltir. Ancak bir yan›k ünitesinde, kortikosteroidle-rin tedaviden ç›kar›lmas› ile mortalite oran›n›n %66’dan %33’e düfltü¤ü bildirilmifltir13
. Hastal›¤›n bafllang›c›ndan sonraki 2-3 gün içinde bafllanmas› kofluluyla, yüksek doz ‹V kortikosteroid tedavisinin k›sa süre uygulanmas›n›n yararl› oldu¤unu savunan-lar da vard›r5,14
. Ancak, kortikosteroidler sekonder enfeksiyon geliflme riskini artt›rd›¤›ndan, diabetes mellituslu ve H‹V’in pozitif oldu¤u hastalarda art›k tercih edilmemektedir3,15
.
Toksik epidermal nekrolize efllik edebilen hastal›klar konusu henüz netlik kazanmam›flt›r. Olgumuzun TEN geliflmeden önce bilateral temporal arterit tan›-s› alm›fl olmatan›-s› ilginçtir. fiimdiye kadar bu iki hastal›-¤›n birlikte seyredebilece¤i bildirilmemifltir.
Toksik epidermal nekrolizin oluflumundan apopito-zun tetiklenmesi sorumlu tutulmaktad›r4,16. ‹laca ba¤l›
keratinosit hasar›nda, deriyi infiltre eden CD4 ve CD8 pozitif T lenfositlerden sal›nan perforin, gran-zim B, interlökin (IL)-12 ve interferon gama gibi sito-kinlerin sitotoksik T lenfositlerini aktive ederek apo-pitozu tetiklemesi rol oynamaktad›r. IL-5, IL-6, IL-10 ve tümör nekroz faktör alfa gibi sitokinlerin de apopi-tozu bafllat›c› etkileri bilinmektedir13. TEN’li
hastala-r›n dermoepidermal bileflkedeki inflamatuar hücrele-rinde, nitrik oksit sentetaz mRNA’s›n›n tespit edilme-si, apopitozu tetikleyen di¤er bir faktörün nitrik oksit olabilece¤ini düflündürmüfltür13. Son zamanlarda
ya-p›lan araflt›rmalar, TEN’deki keratinosit nekrozunun, keratinositlerin üzerinde yer alan hücre yüzeyi ölüm
reseptörü FAS (CD95) ve ona özgün FAS ligand›-n›n (FAS L veya CD95L) birleflmesindeki kontrol mekanizmas›n›n de¤iflimi sonucu olufltu¤una iflaret etmektedir6,17,18.
TEN tedavisinde yeni kullan›lmaya bafllanan ‹V‹G’in, FAS’› invitro olarak bloke eden antikorlar içerdi¤i ve FAS - FASL bilefli¤inin oluflumunu engelleyerek apopitozu önledi¤i gösterilmifltir17,19. ‹V‹G yüksek
dozlarda antiinflamatuvar etkinli¤e de sahip oldu¤u için, çocuk ve yafll›larla, diabetes mellitus ve HIV en-feksiyonlu immünsüprese hastalarda kortikosteroid-lere tercih edilmektedir3,15
.
‹ntravenöz immünglobulin kullan›m›n›n bugüne kadar genel kabul gördü¤ü hastal›klar, primer immün ye-tersizlikler, sekonder immün yetersizlikler (kronik mi-yelositik lösemi, graft versus host hastal›¤›, kemik ili-¤i transplantasyonu sonras›), idyopatik trombosito-penik purpura, çocukluk ça¤› H‹V enfeksiyonu ve Kawasaki sendromudur17,21
. IVIG’in dermatolojideki kullan›m alanlar›, otoimmün büllü hastal›klar, derma-tomiyozit/polimiyozit, skleroderma, TEN, atopik der-matit, kronik otoimmün ürtiker ve piyoderma gangre-nosumdur17. Ancak bu hastal›klarda, genifl kapsaml›
kontrollü çal›flmalar yap›lmad›¤› için, ‹V‹G’in kullan›m flekli, dozaj› ve tedavi rejimleri hakk›nda standart bir protokol belirlenmemifltir. Bununla birlikte ilac›n et-kin oldu¤u doz aral›¤›n›n, ayl›k toplam 0.2-2 g/kg ol-du¤u bildirilmektedir ve bu doz ard›fl›k 2 veya 5 gün içerisinde uygulan›r21
. TEN’li 8 hasta üzerinde yap›-lan bir çal›flmada, ‹V‹G, 4 gün, 0.6-0.7 gr/kg/gün fleklinde uygulanm›fl ve tedaviye baflland›ktan ortala-ma 4.8 gün sonra epiderortala-mal ayr›flortala-man›n durdu¤u gözlenmifltir10
. Baflka bir çal›flmada, iki H‹V enfeksi-yonlu TEN hastas›na 0.4 gr/kg/gün ‹V‹G uygulanm›fl ve tedavinin birinci gününde iyileflmenin bafllad›¤› gözlenmifltir7
. ‹ki TEN’li çocuk hastada da ‹V‹G teda-visi kullan›lm›fl ve baflar›l› sonuçlar elde edildi¤i bildi-rilmifltir8. Bununla birlikte, ‹V‹G kullan›lan hastalarda
nekrolizin süresi ve yayg›nl›¤› ile ölüm oranlar›n›n beklenenden farkl› olmad›¤›n› savunan görüfller de vard›r20. Birinci olgumuzda, 5 gün süreyle ortalama
0.5 gr/kg/gün dozda 130 gram ‹V‹G verilmifltir ve tedavinin 5. gününde epidermal ayr›flman›n durdu¤u gözlenmifltir. ‹kinci olgumuzda ise, yine 5 gün sürey-le ortalama 0.5 gr/kg/gün dozda toplam 120 gram ‹V‹G verilmifl ve tedavinin 8. gününde epitelizasyo-nun bafllad›¤› gözlenmifltir.
‹ntravenöz immünglobulinin yan etkileri genellikle ha-fiftir. ‹nfüzyondan 30-60 dakika sonra, k›zar›kl›k, kas a¤r›s›, bafl a¤r›s›, bulant›, kusma, gö¤üste s›k›flma hissi, h›r›lt›l› solunum, kan bas›nc› de¤ifliklikleri ve ta-flikardi geliflebilir. Bu etkiler infüzyonun kesilmesi ve-ya ve-yavafllat›lmas› ile kolayca kontrol alt›na al›nabilir. IgA eksikli¤i olan hastalarda anafilaksi geliflti¤i göz-lenmifltir; bu nedenle tedavi verilmeden önce IgA eksikli¤i olup olmad›¤› tespit edilmelidir. Bunlar›n d›-fl›nda, hemolitik anemi, geçici nötropeni, akut böb-rek yetersizli¤i, infüzyondan 7-10 gün sonra çok na-diren aseptik menenjit geliflti¤i bildirilmifltir17,21
. Has-talar›m›zda ise bu yan etkilerin hiç birine rastlanma-m›flt›r.
‹ntravenöz immünglobulin bir çok hastal›¤›n tedavi-sinde yeni ufuklar açmaktad›r. Dermatolojik hastal›k-larda ‹V‹G rutin tedavi seçenekleri aras›nda yer al-masa bile, kullan›ld›¤› bir çok alanda, büyük oranda yüz güldürücü sonuçlar elde edilmektedir.
‹ntravenöz immünglobulinin TEN’de kullan›m› hala tart›flmal›d›r. ‹lac›n, h›zl› epitelizasyona olan katk›s›, sundu¤umuz iki olguda gözlenmekle birlikte, hasta-lardan birinin sepsis nedeniyle kaybedilmesi, TEN’li hastalarda enfeksiyonla mücadelenin ve yan›k ünitesi koflullar›n›n sa¤lanmamas›n›n prognozu belirleyebilen en önemli faktörler oldu¤unu düflündürmektedir. Kaynaklar
1. Schultz JT, Sheridan RL, Ryan CM: A 10-year experien-ce with toxic epidermal necrolysis. J Burn Care Rehabil 2000; 21: 199-204.
2. Palmieri TL, Greenhalgh DG, Saffle JR, Spence RJ: A multicenter review of toxic epidermal necrolysis treated in U.S. burn centers at the end of the twentieth century. J Burn Care Rehabil 2002; 23 (2): 87-96.
3. Rose LC: Stevens-Johnson Syndrome. Griffith’s 5-minu-te Clinical Consult. Ed. Dambro MR. 10th.ed. Philedelp-hia, Lippincott Williams & Wilkins, 1024-1032.
4. Fritsch PO, Ruiz-Maldonado R: Stevens-Johnson Syndrome-Toxic Epidermal Necrolysis. Fitzpatrick’s Der-matology in General Medicine. Ed. Irwin M. Freedberg, Thomas B. Fitzpatrick. 5 th. ed New York, Mc Graw Hill, 644-654.
5. Braun-Falco O, Plewig G, Wolff HH, Burgdorf WHC: Dermatology. 2 th.ed Berlin, Springer, 2000; 414-417. 6. Wolkenstein P: Toxic epidermal necrolysis. Dermatol
Clin 2000;18 (3): 485-95.
7. Magiha S, Lisbos C, Gançolves E: A case of toxic epi-dermal necrolysis treated with IVIG. Br J Dermatol 1994; 142: 191-192.
8. Payam TF, Marta JP, Jeftrey RS, Stephen EM, John JZ: Treatment of toxic epidermal necrolysis with intravenous immunoglobulin in children. J Am Acad Dermatol 2002; 47 (4): 548-552.
9. Viard I, Wehrli P, Bullani R, Schneider P, Holler N: Inhi-bition of toxic epidermal necrolysis by blockadge of CD95 with human intravenous immunoglobin. Science 1998; 282 (5388): 490-493.
10. Stella M, Cassano P, Ballero D, Clemente A, Giorigo G: Toxic epidermal necrolysis treated with intravenous high-dose immunoglobulins: our experience. Dermato-logy 2001; 203: 45-49.
11. Roujeau JC, Kelly JP, Naldi L, Rzany B, Stern RS: Medi-cation use and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. N Engl J of Med 1995; 333: 1600-1607.
12. Von der Meer JB, Schuttelaar ML, Toth GG, Kardaun SH, Beerthuizer G: Succesful dexametasone pulse the-rapy in a toxic epidermal necrolysis (TEN) patient featu-ring recurrent TEN to oxazepam. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 654-656.
13. Revuz J: New advances in severe adverse drug reacti-ons. Dermatologic Clinics 2001; 19 (4): 697-709. 14. Öztafl P, Önder M, Öztafl M, Gürer MA, ‹tler N: K›sa
sü-rede sistemik kortikosteroid tedavisi ile gerileyen TEN ol-gusu. Türkderm 2001;35(1):66-68.
15. Sanwo M, Nwadiuko R, Beall G: Use of intravenous im-munoglobulin in the treatment of severe cutaneous drug reactions in patients with AIDS. J Allergy Clin ‹mmunol 1996; 98: 1112-1115.
16. Paul C, Wolkenstein P, Adle H, Wechsler J, Garchan HJ: Apoptosis as a mechanism of keratinocyte death in toxic epidermal necrolysis. Br J Dermatol 1996; 134: 710-714.
17. Rutter A, Luger TA: High-dose intravenous immunoglo-bulins: An approach to treat severe immune-mediated and autoimmune disease. J Am Acad Dermatol 2001; 44: 1010-1024.
18. Simon H, Altznauer F, Spaeth P: 4 Evidence for bloc-king and stimulating anti - fas autoantibodies in intrave-nous immunoglobulin preparations. J Allergy Clin Immu-nol 2002;104 (4): 720.
19. Rakel RE, Bope ET: Conn’s Current Therapy, 54th.ed. Philedelphia, W B Sounders Co, 2002; 768 - 781. 20. Bachot N, Revuz J, Roujeau JC: Intravenous
immunoglo-bulin treatment for Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: a prospective noncomparative study showing no benefit on mortality or progression. Arch Dermatol 2003; 139(1): 85-86.
21. Dahl MV, Bridges AG: Intravenous immunoglobulin: Fighting antibodies with antibodies. J Am Acad Derma-tol 2001; 45: 775 - 783.
