Distrofinopatiler
- Duchenne muskuler distrofisi (DMD) - Becker muskuler distrofisi (BMD)
- DMD bağlantılı dilate kardiyomiyopati
Distrofin geni
• 1986 da klonlanmış, 79 exon ve 8 promotora sahip, 2.2 milyon baz çifti uzunluğunda büyük bir gendir
• distrofin adlı proteini kodlamaktadır
• Xp21.2’ de lokalizedir. X kromozomunun
% 1.5 unu kaplar
• beyin, kas ve kalpte ifade bulan distrofin izoformları vardır
• distrofin, aktin ve ekstrasellüler matrix
bağlantısı ile membran stabilizasyonu sağlar,
sinaps bağlantısında rol oynar
Distrofinin içinde yer aldığı yapı
DMD 1
• erkeklerde 1/3500 sıklıkta görülür
• bulgular 5 yaştan önce çıkar, genelde alt
ekstremite proksimal tutulumu ile gider, baldır hipertrofisi olabilir
• çocuğun gelişmesinde oturma, doğrulma, yürüme, tırmanma işlevlerinde gerilik
gözlenirken, 13 yaştan önce hareket edemez olur
• mental retardasyon gözlenebilir
DMD 2
• yaşam, 20 li yaşlarda respiratuar
yetmezlik ve kalp tutulumu ile son bulur
DMD 3
• serum kreatin fosfokinaz düzeyi 10 larca kat yüksektir
• kas biyopsisinde atrofik ve hipertrofik kas fibrilleri, yer yer nekroz, yağ artışı, rejeneratif fibril artışı vardır
• hemen hemen hiç distrofin görülmez en
fazla % 5 iplikçikte görülebilir
DMD 4
• distrofin geninde DMD özgü mutasyon olguların %100’ünde vardır.
• olguların 1/3 ü yeni olgu olarak görülür
kalanlarında ise; aile öyküsü vardır ve
X’e bağlı kalıtım modeli görülür.
• mutasyonların 2/3’ü delesyon şeklindedir
– delesyonlar en sık 45-55 ve 2-19 ekzonları arasındadır
• % 5-15 duplikasyon gözlenir
• kalanlar nokta mutasyonları, intron delesyonları ya da ekzon içine tekrar dizileri eklenmesidir
DMD 5
BMD 1
• Bulgular daha geç çıkar, myalji ve kramplarla, özellikle aktivite sonrası
bulgularla görülür. Kreatin kinaz düzeyi en az 5 kez artmıştır. 16 yaşından sonra hareket yeteneği azalır.
• Distrofilerin %15 ini kapsar
BMD 2
• Yaşam normal seyredebilir. Becker tipi mutasyon ve aile bireylerinde yakın
belirteçlerin varlığını koruduğu benzer haplotip görülür.
• Aile öyküsü vardır ve X’e bağlı kalıtım modeli görülür.
• Erkeklerde üreme olabilir, erkek
çocuklarına aktarım yoktur
BMD 3
• Distrofinin moleküler ağırlığı ve miktarı
normalden farklıdır.
DMD bağlantılı
dilate kardiyomyopati
• sol ventrikül genişliği ve kalp yetmezliği ile seyreder
• erkeklerde daha erken bulgu verir,
taşıyıcı kadınlarda daha geç ortaya
çıkabilir
Danışmanlık 1
• Hastalığın tanısı ailede benzer olguların olması, fizik bulgular , CK yüksekliği ile konabilir
• Danışmanlık için mutasyon analizi en kabul gören yaklaşımdır. Multipleks PCR, southern blot ve FISH en sık kullanılan yöntemlerdir.
Mutasyon tarama testleri (MLPA) ve dizi
analizi kullanılabilir.
• mutasyon analizi yapılamadığı
durumlarda bağlantı analizi ile tanıya gidilebilir
Danışmanlık 2
Danışmanlık 3
• Mutasyon anne kanında gösterilemediği halde olay tekrarlayabilir. Çünkü somatik ya da
gonadal mozaiklik söz konusu olabilir
• Kadınların kız çocuklarının yarısı taşıyıcı,
erkek çocuklarının yarısı hasta olma riski taşır
• Gen büyük olduğu için taze mutasyonla olay ailede ilk olabilir bu durumda ailede
tekrarlaması söz konusu değildir
Tedavi
• mdx fare modellerinde gen tedavisi denemeleri yapılmaktadır. Adeno-associated virus (AAV) aracılığıyla farelerde antisens tedavi ile distrofin mRNA sı veya mutasyonlu exonun engellenmesiyle işlevsel distrofin elde edilmiştir
• İnsulin-like growth factor I (IGF1) kas yenilenmesini ve protein sentezini artırır. Bu nedenle transjenik
farelerde kas kitlesi artışı elde edilmiştir. Nekrozun azaldığı ve apoptozisin düştüğü de görülmüştür
• mikrodistrofin verilmesiyle de patolojiden
korunulduğu gösterilmiştir
• Ekzon skipping
• Eteplirsen
• Stop Codon Readthrough
• Ataluren
• Utrophin Modulators
• Ezutromid
Tedavi (devam)
MRFs (myogenic regulator factors)
MyoD, Myf5, Mrf4 (myogenic determination) Myogenin (myogenic differentiation)
Pax3/Pax7
(upstream regulators)
