BEDEN EĞİTİMİ VE SPOR ANABİLİM DALI
TEMMUZ 2017
T.C.
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
T E M M U Z 2017 BEDEN EĞİTİMİ VE SPOR ANABİLİM DALI F A T M A N U R E
DOKTORA TEZİ
FATMANUR ER FRUKTOZ ARACILIKLI METABOLİK SENDROM
MODELİNDE KUERSETİN UYGULAMASI VE
EGZERSİZİN ETKİSİ
FRUKTOZ ARACILIKLI METABOLİK SENDROM MODELİNDE KUERSETİN UYGULAMASI VE EGZERSİZİN ETKİSİ
Fatmanur ER
DOKTORA TEZİ
BEDEN EĞİTİMİ VE SPOR ANABİLİM DALI
GAZİ ÜNİVERSİTESİ
SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
TEMMUZ 2017
FRUKTOZ ARACILIKLI METABOLİK SENDROM MODELİNDE KUERSETİN UYGULAMASI VE EGZERSİZİN ETKİSİ
(Doktora Tezi)
Fatmanur ER
GAZİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ
Temmuz 2017 ÖZET
Metabolik sendrom; hipertansiyon, dislipidemi, hiperinsülinemi ve insülin direnci ile karakterize bir hastalık olup, kardiyovasküler bozukluklar, tip 2 diyabet ve obezite açısından ciddi bir risk faktörü oluşturmaktadır. Gelişmiş ülkelerde metabolik sendrom aşırı fruktoz tüketimi ile ilişkilendirilmektedir. Fruktozun esas kaynağı günümüzde şekerli içecekler ve hazır gıdaların üretiminde tatlandırıcı olarak kullanılan yüksek fruktoz içeren mısır şurubudur ve sükrozun yerini almıştır. Meyve ve bitkiler içinde bulunan kuarsetinin, biyolojik, farmakolojik ve tıbbi faaliyetlerde antioksidan etkilerinin olduğu saptanmış önemli bir polifenolik bileşiktir. Diğer taraftan egzersizin, obezitenin azaltılması, kan lipidlerinin, sistemik kan basıncının düşürülmesi, diabet, kanser, hiperglisemi gibi birçok hastalığı koruyucu ve önleyici özelliği düşünüldüğünde metabolik sendrom bileşenlerinin tadavisinde büyük önem taşır.Bu araştırmanın amacı ratlarda fruktoz aracıklı metabolik sendrom modelinde egzersiz ve kuersetin uygulamasının metabolik sendrom bileşenleri üzerindeki koruyucu etkisini incelemektir. Bununla birlikte metabolik sendromda olası endotel fonksiyon bozukluğu ile ilgili parametrelerden NO, ADMA ve homosistein düzeylerini nasıl etkilediğini yine egzersiz ve kuersetinin bu parametreler üzerinde ne tür etkileri olduğu ve hangi uygulamanın daha etkili olduğunu saptamaktır. Bu amaçla, 42 yetişkin Sprague-Dawley türü rat rastgele yedi gruba ayrılmıştır. (n=6): (Kontrol), (Fruktoz), (Kuersetin), (Egzersiz), (Fruktoz+Egzersiz), (Fruktoz+Kuarsetin), (Fruktoz+Egzersiz+Kuersetin). Fruktoz, ad libitum olarak içme suyu içinde %20 oranında ve kuarsetin günlük 15 mg/kg dozunda oral gavajla uygulanmıştır. Egzersiz gruplarına, her gün aynı saatte, günde 30 dakika ve haftada 5 gün olmak üzere 10 hafta treadmill koşu egzersizi uygulanmıştır. Deneyin başlangıcında ve her haftanın sonunda vücut ağırlıkları kontrol edilmiştir. Deneyin başlangıcında, dördüncü hafta sonunda ve deneyin sonu onuncu haftada kuyruktan kan basıncı ölçüm sistemi ‘Tail-Cuff, BIOPAC Systems’ ile hayvanların sistolik kan basınçları ölçülmüştür. 10 haftalık deney süresi sonunda ratlar anestezi altında sakrifiye edilmiş ve kan numuneleri intrakardiyak yolla alınmıştır. Kan örneklerinden elde edilen serumlardan glukoz, ürik asit, trigliserit, total kolesterol, HDL-kolesterol, LDL-kolesterol ve VLD-kolesterol düzeyleri G.Ü.Tıp Fakültesi Merkez Laboratuvarı’nda otoanalizörde enzimatik yöntemle, serum insulin ve TNF- α, seviyesi aynı laboratuvarda ELISA metodu ile tayin edilmiştir. İnsülin direnci HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment Index) formülü ile değerlendirilmiştir. Hayvanların obezite parametresini belirlemek için Lee İndex değerleri hesaplanmış, vücut yağ kütle miktarları ölçülmştür. NO parametresi ölçümü için son ürünler olan nitrit ve nitratın Griess yöntemiyle spektrofotometrik ölçümlerinden yararlanılmıştır. ADMA ve homosistein parametreleri HPLC cihazında floresan dedektörle ölçülmüştür. Sonuç olarak içme suyuyla %20 oranında 10 hafta boyunca fruktoz takviyesinin hayvanlarda, sistolik kan basıncı, serum trigliserit, serum insülin artışı, insülin rezistansı (yüksek HOMA-IR) artşına bağlı olarak metabolik sendroma neden olduğu saptanmıştır. Kronik düzenli aerobik egzersiz ve kuersetin uygulamasının fruktoz aracılıklı metabolik sendrom modelinde yararlı olacağı ve kardiyovasküler risk faktörlerini düzeltebileceği ancak kuersetine göre egzersizin bu konuda çok daha etkili olduğu bulunmuştur. Dolayısıyla tek başına düzenli aerobik egzersizlerin metabolik sendrom için önleyici bir yöntem olduğu ve yararlı bir tedavi olarak uygulanabileceği düşünülmektedir.
Bilim Kodu : 6.003
Anahtar Kelimeler : Fruktoz, Metabolik Sendrom, Kuarsetin, Egzersiz Sayfa Adedi : 118
Danışman : Prof. Dr. Erdal ZORBA
THE APPLICATION OF QUERCETIN AND THE EFFECT OF EXERCISE IN FRUCTOSE INTERMITTENT METABOLIC SYNDROME MODEL
(Ph. D. Thesis)
Fatmanur ER
GAZI UNIVERSITY
INSTITUTE OF HEALTH SCIENCES July 2017
ABSTRACT
Metabolic syndrome is a disease characterized by hypertension, dyslipidemia, hyperinsulinemia and insulin resistance and it is a severe risk factor for cardiovascular disorders, type 2 diabetics and obesity. In developed countries, metabolic syndrome is associated with excessive consumption of fructose. The main source of fructose is corn syrup that is used as flavoring in sugary drinks and take-home foods today and it has replaced sucrose.
Quercetin found in fruits and herbs is an important polyphenol compound which is proved to have antioxidant effect in biologic, pharmacological and medical practices. On the other hand, exercise has a great role in treatment of metabolic syndrome compounds in terms of its reducing obesity, decreasing blood lipids, systemic blood pressure and preventing many diseases such as diabetics, cancer and hyperglycemia. This research aims to investigate the protecting effect of exercise and quercetin practices on metabolic syndrome compounds in rats within fructose intermittent metabolic syndrome model. In addition to this, it is aimed to determine how it affects the levels of NO, ADMA and homocysteine, which are among the parameters concerning the possible endothelial dysfunction in the metabolic syndrome and what kind of effects the exercise and quercetin have on these parameters and also which application is more effective. For this reason, 42 male adult Sprague-Dawley rats were randomly divided into seven groups (n=6): (Control), (Fructose), (Quercetin), (Exercise), (Fructose+Exercise), (Fructose+Quercetin), (Fructose+Quercetin+Exercise). Fructose was given as 20% solution in tap water to drink ad libitum and 15 mg/kg/day quercetin was administered by oral gavage. Treadmill running exercise was applied on exercise groups every day at the same hour and experimental period of 10 weeks in total, being 30 minutes a day, 5 days a week. Weight was controlled at the beginning of the study and at the end of every week. Systolic blood pressures of all animals were measured by tail-cuff method at the beginning of the study, at the end of 4th week and at the end of 10th week. At the end of 10th week, the animals were sacrificed under anesthesia and blood samples were taken by intracardiac means. The levels of glucose, uric acid,triglyceride, total cholesterol, HDL-cholesterol, LDL-cholesterol and VLD-cholesterol from the serums obtained from the blood samples wereenzymatically designated on autoanalyzers at the central laboratory of G.U. Faculty of Medicine and serum insulin and TNF- α levels were also designated by ELISA method at the same laboratory. The insulin resistance was evaluated by the HOMA-IR (Homeostasis Model Assessment index) formula. The Lee Index values were calculated in order to determine the obesity parameters of the animals and their body fat ratio was measured.
We measured NO with Griess method in spectrophotometer and ADMA and homocysteine parameters in HPLC mechine with fluorescent detector. Conequently, it was determined that the 20% fructose supplement for 10 weeks with drinking water let to metabolic syndrome in the animals depending on the increase of systolic blood pressure, serum triglyceride, serum insulin and insulin resistance (high HOMA-IR) increase. It was found out that the chronic regular aerobic exercise quercetin application might be beneficial in the fructose-mediated metabolic syndrome and the cardiovascular risk factors might be corrected, however it was found out that the exercise is more effective than quercetinin this regard. Accordingly, it is thought that the regular aerobic exercise alone is a preventive method for the metabolic syndrome and also it can be used as a beneficial treatment.
Science Code : 6.003
Key Words : Fructose, Metabolic syndrome, Quercetin, Exercise Page Number : 118
Advisor : Prof. Dr. Erdal ZORBA
TEŞEKKÜR
Tezimin hazırlanmasında büyük emeği olan, çalışmaya yön veren, her konuda destek ve yardımlarını esirgemeyen danışmanım Prof. Dr. Erdal ZORBA’ya; tezimin ilerlemesinde büyük katkıları bulunan, bilgi ve deneyimleri ile bana yardımcı olan Tez İzleme Komitesi üyeleri: Prof. Dr. Mehmet GÜNAY ile Prof. Dr. Mitat KOZ’a; doktora eğitim süresince mesleki bilgi ve deneyimimi arttırmamda emeği geçen değerli hocalarım Prof. Dr. Metin YAMAN ve Yrd. Doç. Dr. Recep Sürhat MÜNİROĞLU’na ayrıca tezimin şekillenmesinde büyük emeği olan ve mesleki bilgileriyle tezime katkısı bulunan Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi’nden değerli hocalarım Prof. Dr. Nurten TÜRKÖZKAN ve Doç. Dr. Canan Demirtaş’a çok teşekkür ederim.
Tezimin her aşamasında benden manevi desteklerini esirgemeyen değerli arkadaşlarım Öğr.
Gör. Dr. Ceren SUVEREN, Arş. Gör. Dilek TUFAN, Arş. Gör. Alev ATEŞ’e tüm mesai arkadaşlarıma, bugünlere gelmemde bana her zaman destek olan sevgili aileme, babam Bahadır ER’e daima yanımda olan annem Halime ER’e ve canım kardeşim Aybike ER’e çok teşekkür ederim.
Şükretmek, mutlu bir yaşam için çalışmak ve iyilik yapmak kadar önemlidir ve yaptıkça çoğalır. Ben de bu çalışma ile hiç eksilmeden büyüyerek çoğalmasını ümit ediyorum…
Arş.Gör. Fatmanur ER Temmuz 2017
Bu tez çalışması 20/2015-01 kodlu Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma ve Proje birimi tarafından desteklenmişir.
İÇİNDEKİLER
Sayfa
ÖZET ... iv
ABSTRACT ... v
TEŞEKKÜR ... vi
İÇİNDEKİLER ... vii
ÇİZELGELERİN LİSTESİ ... x
ŞEKİLLERİN LİSTESİ ... xi
RESİMLERİN LİSTESİ ... xiii
KISALTMALAR ... xiv
1. GİRİŞ
... 12. GENEL BİLGİLER
... 52.1. Metabolik Sendrom... 5
2.1.1. Metabolik sendromun görülme sıklığı ... 5
2.1.2. Metabolik sendromun patafizyolojik yolları ... 7
2.1.2. Metabolik sendromun sınıflandırılması ... 7
2.2. Fruktoz ve Metabolik Sendrom ... 9
2.3. Hareketsiz Yaşam ve Metabolik Sendrom... 11
2.4. Egzersiz ve Enerji Metabolizması ... 12
2.5. Egzersiz ve Metabolik Sendrom ... 14
2.5.1. Egzersiz ve hipertansiyon ... 16
2.5.2. Egzersiz ve insülin direnci ... 19
2.5.3. Egzersiz ve lipit metabolizması ... 23
2.5.4. Egzersiz ve nitrit oksit ... 25
2.5.6. Egzersiz ve Asimetrik dimetilarginin ... 28
2.5.7. Egzersiz ve homosistein ... 29
Sayfa
2.5.8. Kuersetin ve metabolik sendrom ... 30
2.5.9. Kuersetin ve egzersiz ... 32
3. GEREÇ VE YÖNTEM
... 353.1. Hayvanlar ve Diyet ... 35
3.2. Kimyasallar ... 35
3.3. Deney Gruplarının Oluşturulması ... 35
3.4. Yöntemler ... 37
3.4.1. Koşu egzersizi ... 37
3.4.2. Vücut Ağrlığının tespiti ve sistolik kan basıncının ölçülmesi ... 39
3.4.3. Obezite Parametresinin Belirlenmesi ... 40
3.4.4. Vücut yağ kitle miktarının belirlenmesi ... 40
3.4.5. Serum glukoz, ürik asit, lipit düzeylerinin belirlenmesi ... 41
3.4.6. Serum insulin, TNF- α, ADMA ve HOMA-IR düzeylerinin belirlenmesi ... 41
3.4.7. Serum Homosistein Seviyelerinin Ölçümü ... 43
3.4.8. Serum Nitrit Oksit Düzeylerinin Ölçümü ... 43
3.5. İstatistiksel Analiz... 44
4. BULGULAR
... 454.1. Vücut Ağrlıkları ve Sistolik Kan Basıncı Bulguları ... 45
4.2. Obezite Parametresi Bulguları ... 49
4.3. Vücut yağ kütle miktarı parametreleri ... 50
4.3.1 Vücut yağ kütle miktarı parametreleri ... 52
4.4. Vücut kas kütle parametreleri ... 54
4.4.1. Grupların arka bacak kas kütle değerleri ... 54
4.5. Kan Lipit Düzeyi Bulguları ... 56
4.5.1.Trigliserit, LDL, HDL, VLDL kolesterol düzeyleri ... 56
Sayfa
4.5.2.Total kolesterol düzeyleri ... 59
4.6. Serum TNF-α ve ürik asit bulgular ... 60
4.7. İnsülin, HOMA-IR Düzeyi Bulguları ... 61
4.7.1. Serum glukoz düzeyleri ... 61
4.7.2. İnsülin ve HOMA-IR düzeyleri ... 62
4.8. Nitrit/Nitrat, ADMA ve Homosistein Düzeyleri Bulguları ... 64
4.9. Spearman Korelasyon Analizi ... 66
5. TARTIŞMA
... 696. SONUÇ
... 85KAYNAKÇA ... 89
EKLER ... 113
Ek-1. Etik Kurul Onayı ... 114
Ek-2. Deney Hayvanları Kursu Katılım Sertifikası ... 115
ÖZGEÇMİŞ ... 116
ÇİZELGELERİN LİSTESİ
Çizelge Sayfa
Çizelge 2.1. Metabolik sendrom tanı ön koşulu ve tanı kriterleri ... 8
Çizelge 2.2. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (JNC 7) raporuna göre hipertansiyon sınıflaması Kan Basıncı Sınıflaması ... 17
Çizelge 3.1. Koşu egzersiz programı ... 38
Çizelge 4.1. Grupların vücut ağırlıkları ve sistolik kan basınçları ... 45
Çizelge 4.2. Grupların Lee İndeks hesapları ... 49
Çizelge 4.3. Grupların deri altı ve iç organlar yağ kütle değerleri ... 50
Çizelge 4.4. Grupların bacak kas kütle değerleri ... 54
Çizelge 4.5. Spearman korelasyon analizi ... 67
ŞEKİLLERİN LİSTESİ
Şekil Sayfa
Şekil 2.1. Metabolik sendromun dünya çapındaki prevalansı ... 6
Şekil 2.2. Metabolik sendromun Türk ve Amerikan yetişkinlerde yaş gruplarına göre dağılımı ... 6
Şekil 2.3. Metabolik sendromun patofizyolojik yolları ... 7
Şekil 2.4. Fruktozun çeşitli organ ve sistemlerine etkisi (HFCS: yüksek fruktozlu mısır şurubu, KC: Karaciğer; HT: Hipertansiyon) ... 10
Şekil 2.5. Hareketsizlikle vücudumuzda oluşan problemler ... 12
Şekil 2.6. Metabolik sendromu etkileyen faktörler ... 15
Şekil 2.7. Egzersizin plazma glukoz seviyesine etkisi ... 21
Şekil 2.8.Kasla glukoz alımı mekanizması ... 22
Şekil 2.9. NO’in sentezlenmesi ve NOS izoformlarını uyaran mediyatörler ... 26
Şekil 3.1. İnsülin standart grafiği ... 42
Şekil 3.2. TNF alfa standart grafiği ... 42
Şekil 3.3. ADMA standart grafiği ... 43
Şekil 3.4. NO standart grafiği ... 44
Şekil 4.1. Vücut ağırlıklarının haftalık değişimi ... 46
Şekil 4.2. Grupların başlangıç ve son ağırlıkları ... 46
Şekil 4.3. Sistolik kan basınçlarındaki değişim ... 47
Şekil 4.4. Grupların başlangıç ve son sistolik kan basınçları ... 48
Şekil 4.5. Grupların Lee İndeks değerleri ... 50
Şekil 4.6. Grupların abdominal yağ kütle değerleri ... 52
Şekil 4.7. Grupların mesenterik yağ kütle değerleri ... 52
Şekil 4.8. Grupların epididimal yağ kütle değerleri ... 53
Şekil 4.9. Grupların retroperitoneal yağ kütle değerleri ... 53
Şekil 4.10. Grupların deri altı ve iç organlar toplam yağ kütle değerleri ... 53
Şekil 4 11. Grupların alt ekstremite kas kütle değerleri... 54
Şekil 4.12. Grupların trigliserit düzeyleri ... 57
Şekil 4.13. Grupların VLDL-Kolesterol düzeyleri ... 57
Şekil 4.14. Grupların HDL-Kolesterol düzeyleri ... 58
Şekil 4.15. Grupların LDL-Kolesterol düzeyleri ... 59
Şekil 4.16. Grupların total kolesterol düzeyleri ... 59
Şekil Sayfa
Şekil 4.17. Grupların serum glukoz düzeyleri ... 62
Şekil 4.18. Grupların serum insülin düzeyleri ... 63
Şekil 4.19. Grupların HOMA-IR düzeyleri ... 63
Şekil 4.20. Grupların serum NO düzeyleri ... 65
Şekil 4.21. Grupların ADMA düzeyleri ... 65
Şekil 4.22. Grupların homosistein düzeyleri ... 66
RESİMLERİN LİSTESİ
Resim Sayfa
Resim 3.1. Koşu egzersiz proğramının uygulanışı ... 38
Resim 3.2. Vücut ağırlıklarının ölçülmesi ... 39
Resim 3.3. Sistolik kan basıncının ölçülmesi ... 39
Resim 3.4.. Burun-anüs mesafe ölçümü ... 40
Resim 3.5. Yağ-kas miktar ölçümü... 41
KISALTMALAR
Bu çalışmada kullanılmış simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte aşağıda sunulmuştur.
Kısaltmalar Açıklamalar
ACE Anjiotensin dönüştürücü enzim
ACh Asetilkolin
ACSM Amerikan spor tıp koleji ADA Amerikan diyabet birliği ADMA Asimetrik dimetilarginin
ADP Adenozin difosfat
ATI Anjiotensin 1
ATII Anjiotensin 2
ATP III 3. yetiskin tedavi paneli
ATP Adenozin trifosfat
BKİ Vücut kütle indeksi
cNOS Konstitütif nitrit oksit sentaz
CRP C-reaktif protein
DDAH Dimetilarginin dimetilaminohidrolaz DKB Diyastolik kan basıncı
DM Diabetes mellitus
e NOS Endotelyal NOS
FA Fiziksel aktivite
FAD Flavin adenine dinükleotid
FMN Flavinmononükleotid
GLUT-4 Glukoz Taşıyıcı tip 4
Kısaltmalar Açıklamalar
HDL-C Yuksek dansiteli lipoprotein kolesterol HFCS Yüksek fruktozlu mısır şurubu
HOMA-IR Homeostatic model assessment index – insulin resistance
HT Hipertansiyon
IDF International diabetes foundation uluslararası diyabet federasyonun
iNOS Sinirsel NOS
ISH Uluslararası hipertansiyon derneği JNC 7 Ulusal kalp, akciğer ve kan enstitüsü KAH Koroner arter hastalığı
KBH Kronik böbrek hastalıkları
KC Karaciğer
KKH Kronik kalp hastalığı
KVH Kardiyovaskuler hastalık
LDL-C Düşük dansiteli lipoprotein kolesterol LPL Lipoprotein lipazında
MetS Metabolik sendrom
METSAR Türkiye metabolik sendrom arastırma grubu
NAD Nikotinamid adenine dinükleotid
NADP Nikotinomid edenin dinükleotid fosfat NCEP Ulusal kolesterol eğitim programı
NO Nitrit oksit
NOS Nitrik oksit sentaz OGTT Oral glikoz tolerans testi
PC Fosfokreatin sistem
SFM Subcutaneous fatt mass (Derialtı yağ kütlesi)
Kısaltmalar Açıklamalar
SKB Sistolik kan basıncı
T1DM Tip 1 diabetes Mellitus T2DM Tip 2 diabetes mellitus
TEKHARF Türk eriskinlerde kalp hastalığı ve risk faktörleri
TG Trigliserit
THB Tetrahydrobiopterin
tHcy Homosistein
TNF-alfa Tumor necrosis factor
VFM Visceral fat mass, (İç organ yağ kütlesi) VLD-C Çok düşük dansiteli lipopretein kolesterol
WHO Dünya sağlık örgütü
1. GİRİŞ
İnsülin direnç sendromu veya sendrom X olarak tanımlanan metabolik sendrom; obezite, hiperglisemi, dislipidemi (yüksek trigliserid ve düşük HDL), hipertansiyon, glukoz intöleransı ( tip 2 diyabet, glukoz toleransında bozulma ya da açlık glisemisindeki bozukluk), artmış insülin direnci ve kardiyovasküler hastalıklar açısından yüksek risk faktörü oluşturan bileşenlerin bir araya gelmesiyle ortaya çıkan metabolik bozukluk durumudur [1].
Tüm organ ve dokularda var olan endotel fonksiyon ve vasküler yapı metabolik sendromda bozulduğu için sadece kardiyovasküler sistemi değil metabolik sendrom tüm sistemleri etkisi altına alır [2-3].
Metabolik sendrom sıklığı başta gelişmiş ülkeler olmak üzere bütün dünyada giderek artmaktadır. 2030 yılında dünyada yaklaşık 10 kişiden 7 sinin kronik hastalıklar ile metabolik sendrom ve ona bağlı kardiyovasküler hastalıklarla başetmek zorunda kalacağı tahmin edilmektedir [4].
Metabolik sendromlu hastalarada kardiyovasküler hastalıklar ve Tip 2 diyabet riskinin artmasının yanında bu hastalar polikistik yumurtalık sendromu, karaciğer yağlanması, kolesterol safra taşları, astım, uyku bozuklukları, kanser gibi hastalıklara da duyarlılık gösterir [5].
Genetik faktörlerin yanı sıra özellikle hazır gıdaların artması, rafine karbonhidrat tüketimi ve hareketsiz yaşam tarzı gibi çevresel faktörler obezite ve metabolik sendrom prevelansında artışlara neden olmakta ve insan sağlığı için büyük tehdit oluşturmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalar diyet içinde alınan fruktozun metabolik sendromun gelişmesinde önemli bir unsur olduğunu ortaya koymaktadır. Birçok meyvede doğal şeker olarak bulunan fruktoz son zamanlarda endüstride mısır şurubu şeklinde tatlandırıcı olarak kullanılmaktadır [6].
Fruktoz içeriği zengin diyet ile beslenen laboratuar hayvan modellerinde insulin direnci, kilo artışı, glukoz intoleransı, hipertansiyon, dislipideminin arttığı saptanmıştır [7].
Araştırmacılar kardiyovasküler hastalıklar, obezite, hipertansiyon ve arteroskleroz risk faktörlerinin yüksek furuktozlu gıdalarla beslenmenin neden olabileceğini belirtmişlerdir [8- 9].
Pek çok yiyecek flavonoidleri ve diğer polifenolleri içerir. Polifenoller yapılarında fenolik asit bulunan bileşiklerdir. Bir çok bitkide bulunurlar. Fenolik asit bakımından zengin besin özleri antioksidan, antibakteriyel, antialerjik, antiinflamatuar, antiviral, antikanserojen özellik gösterirler [10].
Kuersetin (3,3‟,4‟,5,7-pentahidroksiflavon) meyvelerde ve sebzelerde bulunan tipik bir flavonol tip flavonoiddir. Literatürde kuersetinin güçlü bir antioksidan olduğu, serbest oksijen radikallerinin oluşumunu ve lipid peroksidasyonunu engellediği, diyabette pankreas üzerinde koruyucu etkisi olduğu, kan basıncını düşürdüğü, kardiyovasküler hastalıklar ve kanser riskini azalttığıve metabolizmayı hızlandırdığına dair çalışmalar mevcuttur [11-12-13-14-15-16-17].
Günümüzde teknolojik gelişmelere paralel olarak şehirleşme ve sanayileşme oranındaki hızlı artışla birlikte, insanların ve ulusların yaşam tarzları değişmiş insanlar her geçen gün daha az hareket eder duruma gelmişlerdir. Hareket azlığına bağlı olarak insan bedeni sahip olduğu bazı fonksiyonel yeteneklerini kaybetmeye başlamış ve bu durum metabolik sendrom, obezite, hipertansiyon gibi çağın hastalıkları olarak nitelendirilen pek çok sağlık probleminin ortaya çıkmasına neden olmuştur. Egzersizin, morfolojik, fizyolojik ve psikolojik yararları uzun yıllardır araştırılmaktadır. Sağlık için egzersizin temel amacı; hareketsiz bir yaşantının neden olduğu organik ve fiziki bozuklukları önlemek, beden sağlığının temeli olan fizyolojik kapasiyteyi yükseltmek, fiziksel uygunluğu ve sağlığı uzun yıllar muhafaza etmektir [18].
Genetik etkenler ile hareketsiz yaşam ve yanlış beslenme alışkanlıkları gibi çevresel faktörlerin sonucu ortaya çıkan metabolik sendrom son yıllarda hızla yaygınlaşmakta ve çağımızın önemli sağlık sorunlarından biri olarak üzerinde çalışılması gereken önemli konular arasında yerini almaktadır. Metabolik sendromda görülen insulin rezistansı durumunda endotelde hasara bağlı vasküler hastalıkların ortaya çıktığı ve buna sistamatik hipertansiyonun eşlik ettiği rapor edilmiştir [19]. Bu bakımdan hastalığın önlenmesinde ve tedavisinde kalori alımı azaltılarak doğru beslenme alışkanlıklarının kazandırılması ve fiziksel aktivetinin arttırılması yönünde yaşam tarzındaki değişiklikler oldukça önemli bir unsur olarak karşımıza çıkmaktadır.
Literatürde hem egzersizin hem de kuersetinin genel sağlık üzerine etkisini inceleyen araştırmalar mevcuttur ancak fruktoz aracılıklı metabolik sendrom modelinde ve endotel fonksiyon bozukluklarında egzersiz ve kuersetinin etkisinin incelendiği bir çalışmaya
rastlanmamıştır. Mevcut bilgilere dayanarak 10 hafta boyunca ratlara içme suyu içinde %20 oranında fruktoz verilerek metabolik sendrom modeli kriterleri ile oluşturulduktan sonra ateroskleroz risk faktörlerinden NO, ADMA ve homosistein değişimleri incelenerek egzersiz ve kuersetinin koruyucu etkisi ve hangi uygulamanın daha etkili olabileceğinin araştırılması amaçlanmıştır. Bu doğrultuda her iki uygulama hem tek başına hem de fruktoz eşliğinde uygulanmıştır.
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Metabolik Sendrom
Metabolik sendrom (MetS), bel çevresi obezitesi, bozulmuş glikoz toleransı, tip 2 diyabet, kardiyovasküler hastalıklar, dislipidemi (düşük HDL, yüksek trigliserit) ve hipertansiyonu içeren bir takım fizyolojik ve metabolik anormallikler olarak tanımlanmıştır [20]. 1980’lerde Reaven insülin direncinin MetS üzerinde ana etken olduğunu bulmuş ve 1988 yılında Amerikan Diabet Derneği tarafından ‘Sendrom X’ olarak tanımlanmıştır. 2001 yılında kriterleri geliştirilmiş ve en son 2005 yılında The National Cholesterol Education Program (NCEP) ve Adult Treatment Panel III (ATP III)’de revize edilmiştir [21].
Birçok epidemiyolojik çalışma matabolik sendromun tip 2 diyabet ve kardiyovasküler hastalıkların gelişme riskini arttırdığını belirtmiştir [22-23]. Bunun yanında miyokard enfarktüsü (MI) için de ciddi risk faktörüdür [24]. Ülkemizde kroner arter hastalığı bulunan erkeklerin % 61, kadınların da % 69’u MetS kökenlidir [25].
MetS aynı zamanda kronik böbrek hastalıkları (KBH), karaciğer yağlanması, obezite, kolesterol, safra taşları, astım, uyku bozuklukları, kanser gibi hastalıklara da duyarlılık gösterir [26].
2.1.1. Metabolik sendromun görülme sıklığı
Farklı tanı kriterleriyle ortaya konulan metabolik sendromun yaygınlığı ülkeler ve bölgeler arasında toplumun karekteristik özelliklerine göre farklılık göstermektedir. Hastalığın görülme sıklığı ilerleyen yaş ve vücut ağırlığıyla artış göstermektedir [27].
Dünyada 1.1 milyar insan, dünya nüfusunun yaklaşık %20’si aşırı kiloludur ve bu oran gelecekte metabolik sendrom prevelansı için risk faktörüdür [28]. Bazı popülasyonlarda bu prevelansın daha yüksek seviyelere ulaştığını Petenza ve Mechanick’in yayınladıkları derlemede görmek mümkündür (Grafik 1).
*: Obezite kriteri Hindistan popülasyonuna uygun bel çevresine ayarlanmıştır
Şekil 2.1. Metabolik sendromun dünya çapındaki prevalansı [29].
Ülkemizde Türk Erişkinler Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri Sıklığı Taraması (TEKHARF) çalışmasına göre bu bozukluğun görülme sıklığı 3800 kişilik kohart bütününde % 49.9, erkekte % 45.1, kadında % 54.5 olarak saptanmıştır [25]. MetS Türk erkeklerinde %44’lük zirve sıklığına 40-49 yaş grubunda ulaşır, daha sonra bir plato kaydeder. Kadınlarda ise, 30- 39 yaş grubunda görülen %24’lük prevalans, 60-69 yaş grubunda %56’ya ulaşır. Bu doğrultuda metabolik sendromun bazı kişilerde genç erişkin yaşlarında, çoğunlukla orta yaşlarda geliştiği söylendebilir [26].
Şekil 2.2. Metabolik sendromun Türk ve Amerikan yetişkinlerde yaş gruplarına göre dağılımı
2.1.2. Metabolik sendromun patafizyolojik yolları
Metabolik Sendromun gelişiminde aşırı kalori alımına bağlı abdominal obezite , inaktif bir yaşam ve genetik faktörler ana unsurlar olarak karşımıza çıkmaktadır. Tota-Maharaj ve arkadaşları tarafından bu konuda yayınlanan bir çalışmada (Şekil 2.3.) MetS nedenleri ve riskleri açıkça görülmektedir.
C3, kompleman 3; CRP, C-reaktif protein; IGF-1, İnsuline-benzer Büyüme Faktörü-1; IGFBP-3, İnsülin benzeri büyüme faktörü bağlayıcı protein-3; IL-18, interlökin- 18; IL-6, interlökin-6; IMA, iskemi modifiye albumin; PLA-2, fosfolipaz A- 2; RBP-4, retinol bağlayıci protein-4; sCD40-L, çözünebilir CD40 ligand; sICAM-1, hücrelerarası adezyon molekülü-1;
SOD, superoxide dismutase; sVCAM-1, çözünebilir vasküler hücre adezyon molekülü-1; ZAG, çinko- α2-glikoprotein
Şekil 2.3. Metabolik sendromun patofizyolojik yolları [30].
2.1.2. Metabolik sendromun sınıflandırılması
İlk kez 1988 yılında Dr. Reaven tarafından ‘sendrom X’ olarak tanımlanan ve temelinde insulin direnci vurgusunun yapıldığı metabolik sendromun tanı ve teşhisine dair henüz bir fikirbirliği sağlananamıştır. Hastalığın bileşenlerine dair Dünya Sağlık Örgütü (WHO), Ulusal Kolesterol Eğitim Programı-Erişkin Tedavi Paneli III (NCEP-ATP III) ve Uluslararası Diyabet Federasyonun (IDF), Türkiye Endokrinoloji Metabolizma Derneği (TEMD) gibi çalışma grupları tarafından sınıflandırmalar yapılmıştır. NCEP-ATP III tanı kriterleri gerek
Adipoz doku-Abdominal yağ Genetik faktörler
Çevresel faktörler- sedanter yaşam Aşırı kalori alımı
• Adipositokin salgı artış
• Pro-inflamatuar sitokinler, subklinik inflamasyon-CRP, IL-6, IL-18, leptin, adiponektin, C3, sVCAM, sICAM, IMA, chimerin, sCD40-L
• Oksidadif stres-lipoprotein PLA-2, serum amiloid A, SOD
• insülin direnci ve lipid metabolizması aracıları- RBP-4, copeptin, ZAG
• IGF-1,IGF-1/IGFBP-3
• Obezite
• İnsülin Rezistansı
• Bozulmuş Glukoz Toleransı, Hipertansiyon, Dislipidemi
• Kardiyovasküler Hastalıklar (Kroner Kalp Hastalığı, Ateroskleroz)
• Nonalkolik Yağlı Karaciğer Hastalığı( Hepatik steatoz, Hepatik steatohepatit, Siroz)
• Böbrek ve pankreatik disfonksiyon
kullanım kolaylığı gerekse bilimsel çalışmalardaki uygulama kolaylığı açısından daha uygun görülmektedir.
Çizelge 2.1. Metabolik sendrom tanı ön koşulu ve tanı kriterleri [21].
Çalışma Grupları Tanı İçin Ön Koşul Tanı Kriterleri
WHO (1999)
İnsülin rezistansı* kesin gerekli kriter ve bunu takip eden beş risk faktöründen ikisinin sağlaması gerekir.
• Hipertansiyon ≥140/90mmHg
• TG ≥150mg/dl ve/veya
• Düşük HDL kolesterol HDL<35 (erkek) HDL<39 (kadın)
• Bel-kalça oranı Erkekte >0.90, Kadında >0.85 BKİ >30kg/m2
• Mikroalbuminüri NCEP-ATP III (2005) Mutlaka mevcut olması gereken
risk faktörü yok. Beş risk faktöründen 3 tanesini sağlaması gerekmektedir.
• Hipertansiyon ≥130/85mmHg
• TG ≥150mg/dl
• HDL<40 (erkek) HDL<50 (kadın)
• Bel çevresi Erkekte ≥102cm Kadında ≥89 cm
• Açlık glukozu ≥110 mg/dl
IDF (2005) Abdominal Obezitenin mutlak mevcut olmalı ve dört risk faktöründen ikisinin olması gerekir.
• Hipertansiyon ≥130/85mmHg
• TG ≥150mg/dl
• HDL<40 (erkek) HDL<50 (kadın)
• Santral obezite Bel çevresi**
Erkekte ≥94cm Kadında ≥ 80cm
• Açlık glukozu ≥110 mg/dl
EGIR (1999) Hiperinsülinemi# kesin gerekli kriter ve bunu takip eden dört risk faktöründen ikisinin olması gerekir.
• Hipertansiyon ≥140/90mmHg
• TG ≥177 mg/dl
• HDL<35
• Santral obezite Bel çevresi Erkekte ≥94cm Kadında ≥ 80cm
TEMD (2009)
Bozulmuş glikoz intoleransı, insülin drenci ile birlikte risk faktörlerinden en az ikisi olmalı
• Hipertansiyon ≥130/85mmHg
• TG ≥150mg/dl
• HDL<40 (erkek) HDL<50 (kadın)
• Abdominal obezite BKİ >30kg/m2 veya
Bel çevresi Erkekte ≥94cm Kadında ≥ 80cm
*: Bozulmuş glukoz toleransı, bozulmuş açlık glukozu, T2D veya insulin rezistansına dair diğer kanıtlar.
#: Plazma insülini > 75. Percentile. Sadece T2D olmayan hastalarda güvenlidir.
**: Bel çevresi kriteri popülasyona özgüdür, değerler Avrupalı kadın ve erkek için
Türk Erişkinlerde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri (TEKHARF) tarafından yapılan çalışmada 1997/98 ve 2002/03 taramalarına katılıp 2004/05 taramasına kadar izlenen 28 yaş ve üzerindeki 1683 erkek ve 1718 kadın ortalama 5.9 yıl süresince incelenmiş ve ATPIII tanımı diğer modifikasyonlu tanımlarla karşılaştırıldığında klinik kullanım kolaylığı ve hasta popülasyonunu saptamak açısından daha uygun görülmüştür. TEKHARF modifikasyonuna göre abdominal obezite kriteri bel çevresi erkeklerde 95, kadınlarda 91 cm ve üzeri olacak şekilde belirlenmiştir. Onat ve diğerleri (2007), erkeklerde TEKHARF tanımlı MetS’un, kadınlarda ATPIII tanımlı MetS’un daha değerli olduğunu ortaya koymuştur. Yine TEKHARF verilerine göre her 8 Türk yetişkininden üçünde bulunan MetS’da, HDL-K düşüklüğü ile hipertansiyon ve de kadınlarda abdominal obezite varlığının bulunması gerektiği vurgulanmıştır [25-31].
2.2. Fruktoz ve Metabolik Sendrom
Hazır gıdaların üretiminde tatlandırıcı olarak kullanılan yüksek fruktozlu mısır şurubu (high fructose corn syrup, HFCS) %55 fruktoz, %45 glikoz ve %3 glikoz polimerleri içermekte ve hazır yemeklerin ve içeceklerin popüler olması nedeniyle insanlar tarafından aşırı miktarda tüketilmektedir [32-33].
Fruktoz, birçok meyve ve sebzede doğal olarak bulunan bir monosakkarittir. Fruktoz ve glikoz aynı kimyasal formüle sahip olduğu halde kimyasal yapısı farklıdır. Tüm şekerler içinde suda çözünürlüğü en fazla olan saf ve kuru haldeki fruktoz, kokusuz, beyaz, oldukça tatlı, kristal bir katıdır. Özellikle tatlıların hazırlanmasında, karbonatlı içecekler, hazır yiyecekler, pişmiş ürünler, konserve gıdalar, meyveler, reçeller, jeller ve süt ürünlerinde sıkça kullanılan HFCS, %42-55 oranında fruktoz içerir. Yüksek fruktoz içeren şurupların yiyecek ve içeceklerde çözünürlük, tatlılık, renk ve lezzet geliştirme gibi birçok faydalı fiziksel ve işlevsel nitelik kazandırdığı için kullanımı son yıllarda artmıştır [34].
İnsanlar ve hayvanlar üzerinde yapılan araştırmalar, basit şekerler özellikle fruktoz ve sükroz ağırlıklı beslenmenin metabolik sendroma yol açtığını göstermektedir. İnsanlar ve deney hayvanları (esas olarak kemirgenler) üzerinde yapılan çalışmalarda, fruktoz gibi rafine şekerli ürünlerin yüksek miktarda diyette tüketilmesinin ağırlık artışına, insülin direnci ve glukoz intoleransı, metabolik dislipidemiye, hipertansiyona yol açtığı gösterilmiştir [35-36-37].
Johnson ve diğerleri (2009), fruktozun çeşitli organlar üzerindeki etkilerini özetlemişlerdir (Şekil 2.4.).
Şekil 2.4. Fruktozun çeşitli organ ve sistemlerine etkisi (HFCS: yüksek fruktozlu mısır şurubu, KC: Karaciğer; HT: Hipertansiyon) [38].
Fruktozla uyarılan metabolik bozuklukların altında yatan mekanizmalar tam olarak açıklanamamsına rağmen konuyla ilgili çalışmalar son yıllarda artış göstermektedir. Yüksek miktarda tüketilen fruktozun oldukça lipojenik ve diyabete sebep olan bir besin öğesi olduğunu ve metabolik bozuklukların gelişmesine katkıda bulunduğunu destekleyen çalışmalar mevcuttur [39].
Metabolik sendrom çalışmalarında hastalığın patafizyolojik karekteristiklerinin çoğunu temsil ettiği için iyi bir model olarak kabul edilen hayvan modelleri üzerinde çalışılır. Roglans ve diğerleri (2007), spraque-dawley ratlarda içme suyu ile %10 fruktoz uyguladığı çalışmada 2.
haftada, Sánchez-Lozada ve diğerleri (2007), aynı soy ratlarda içme suyuna aynı miktarda fruktoz uyguladığı çalışmada 8. haftada metabolik bozukluk gözlemlerken, de Moura ve diğerleri (2008), wistar sıçanlarda içme suyu ile %10 fruktoz uyguladığı çalışmada 8. haftada herhangi bir metabolik sendrom belirtisi gözlemlememiştir. Bu doğrultuda kullanılan sıçan soyunun farklılığa neden olduğunu ileri sürmüşlerdir. İçme suyuyla fruktoz uygulanan Wistar sıçanların kardiyovasküler sistem açısından oldukça sağlıklı bir serum biyokimya profili gösterdikleri için kullanılışlı olmadığını ancak içme suyuyla fruktoz uygulanan yetişkin
Sprague-Dawley sıçanlarda metabolik sendrom bulgularının geliştiğini belirtmişlerdir [19-40- 41].
İnsanlarda hastalığın ortaya çıkması ve yaygınlaşmasında en önemli faktör çevresel etmenler olduğundan genetik modellerden ziyade diyetle oluşturulan modeller daha da önem taşımaktadır. Yüksek fruktoz ile beslenmenin etkileri fruktoz konsantrasyonu ve beslenme süresine bağlı olarak değişmektedir [42]. Literatürde fruktozun veriliş yolu ve miktarı diyetle toplam kalorinin %60’ı, oral uygulama ile 8 mg/kg veya içme suyu ile %10-20 arasında; 4, 6, 8 hafta veya aylarca süren kronik çalışmalar şeklindedir [19-41-43].
Ayrıca içme suyu ile %10 oranında fruktoz uygulamasının, total kalorinin %48-57 oranında fruktoz içeren diyetle eş değer etkigösterdiği belirlenmiştir [42]. Sánchez ve diğerleri, (2007), Sprague-Dawley ratlarda 8 hafta boyunca içme suyu ile %10 veya yemle %60 fruktoz vererek farklı protokol uyguladıkları çalışmada %60 fruktoz içeriği ile beslenen ratlarda metabolik sendrom bulgularının ortaya çıkmasında daha etkili olduğunu bulmuşlardır [19].
Ülkemizde saklama koşullarının ve istenilen içerikte yem temininin zorluğu nedeniyle, metabolik sendromla ilgili yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda içme suyu ile uygulama yöntemi tercih edilmektedir [44-45].
2.3. Hareketsiz Yaşam ve Metabolik Sendrom
Teknolojinin sunduğu imkanlara paralel olarak iş, ev ve diğer ortamdaki modern yaşamın getirdiği kolaylıklar ve sağladığı olanaklar hareket gereksinimimizi azaltmıştır. Geniş kitleler organizmanın yapısına uygun olmayacak şekilde gün boyu oturarak çalışmakta, geri kalan zamanını ise televizyon seyrederek geçirmekte ve bu sırada sürekli birşeyler yeme alışkanlığı kazanmaktadır. Başta metabolik sendromla yakın ilişki içinde olan obezite olmak üzere çağın hastalıkları olarak nitelendirilen pek çok sağlık problemi gelişmiş toplum bireylerinin hareketsiz yaşam sürdürmeleri ile doğru orantılıdır [18, 46].
Şekil 2.5. Hareketsizlikle vücudumuzda oluşan problemler
Framingam çalışmaları, sedanter (fiziksel aktivite azlığı) yaşayan bireylerin ani ölüme daha fazla yatkın olduklarını göstermiştir. Sedanter kişiler fiziksel aktivitelerini arttırırsa, risk faktörlerini azaltma şansları vardır [47]. Hamilton ve diğerleri, uzun süre oturmanın ve hareketsiz bir yaşamın, tip 2 diyabet, obezite, kardiyovasküler hastalıklar ve metabolik sendrom açısından risk faktörü olduğunu ortaya koymuşlardır [48]. Randomize çalışmalar, düşük fiziksel aktiviteli sedanter bir yaşam tarzının metabolik sendrom ve bileşenleriyle yakından ilişkili olduğunu [49-50]ve yaşam tarzı değişikliği ile MetS prevelansında % 40-80 azalmadan söz etmektedir [51]. Nurses Health çalışmasının verilerine göre hareketli yaşam tarzı, günde 30 dk fazla tempolu yürüyüş ve haftada 10 saatten daha az televizyon alışkanlığının obez olma riskini yaklaşık %30 oranında engellediği saptanmıştır [39].
Literatürde benzer şekilde fiziksel aktivitenin yararı ve metabolik sendrom bileşenlerini tedavi etmede önemini ortaya koyan çalışmalar mevcuttur [53-54-55].
2.4. Egzersiz ve Enerji Metabolizması
Metabolik sendrom ve egzersiz ilişkisini daha iyi yorumlayabilmek için öncelikle egzersizin metabolik değişikliklerle ilişkisini açıklamak gerekmektedir. Enerji sistemleri değişik kapasite ve güçlere sahiptir. Bu farklılıklardan dolayı egzersizin yoğunluğu ve süresi kullanılan baskın enerji sistemini belirler. Egzersiz süresi kısalıp, yoğunluğu arttıkça anareobik enerji üretimi artarken; egzersizin süresi uzayıp, yoğunluğu azaldıkça areobik enerji üretimi artar. Egzersiz sırasında iskelet kaslarının kontraksiyonu için Adenozin trifosfat (ATP) üretimi yapılmakta ve enerji kaynağı olarak karbonhidrat ve yağlar kullanılmaktadır.
Artherosklerozis
Arterlerin yağlanması veya tıkanması Kalp kasının zayıflaması
Kalp kasının sertleşmesi Akciğer kapasitesinde azalma
Şeker Hipertansiyon
LDL ve Kolestrolde artış Karbonhidrat emiliminde problem Çabuk yorulma
Dayanıklılığın azalması
Sinir sisteminde gerginlik Sinir sistemi bozukluğu Stres
Uyku düzensizlikleri Hareketsizlikten
Oluşan Problemler Şişmanlık
Vücut yağ oranının artması Kas kütlesinin azalması Fiziksel görünüm bozukluğu Kas iskelet problemleri
Yüksek yoğunluklu kısa süreli egzersizlerde genelde ilk karbonhidrat (CHO)’lar yakıt olarak kullanılırken düşük yoğunluklu uzun süreli egzersizlerde yakıt olarak CHO kullanımından yağ kullanımına geçiş olur [56].
• Anaerobik Enerji Üretimi
a) Fosfojen Sistem (Adenozin Trifosfat (ATP)- Fosfokreatin (PC) Sistem)
Maksimum performansla yapılan kısa süreli egzerizlerde (100m sprint, 25m yüzme, topa smaç vurma, ağırlık kaldırma vb.) gerekli olan enerji kasın kendi enerji depolarından yani fosfokreatin ve glikojenden sağlanır. Oksijensiz ortamda kreatin fosfatın parçalanması sonucu açığa çıkan enerji ile ATP’nin adenozin difosfat (ADP)’den yeniden fosforilasyonu sağlanır ve acil kullanım için kasta depalanır [56].
Dinlenme sırasında mitokondride sürekli yeniden fosforile olur [57].
PC Pi+C+Enerji Enerji+ADP+Pi ATP
b) Anaerobik Glikoliz-Laktik Asit Sistem
Glikozun anaerobik yolla parçalanmasıdır. Glikozun parçalanması ile iki pürivik asit molekülü oluşur. Ortamda yeterli oksijen olmadığı için pürivik asit sitrik asit döngüsüne giremez ve laktik aside dönüşür. Bu arada 3 mol ATP oluşur. Daha sonra laktik asit difüzyon ile kas hücrelerinden intertisyel sıvı ve kana geçer.
C6H12O6 2C3H6O3 + Enerji
(glikojen) (laktik asit)
Enerji + 3 ADP+ 3Pi 3 ATP
• Aerobik Enerji Üretimi
Aerobik yol, enerji sağlamak üzere besin maddelerinin mitokondrilerde oksidasyonu demektir. Aerobik enerji metabolizması oksijenin ortamda bulunmasıyla karbonhidrat ve yağların su ve karbondiokside kadar parçalanması sonucu enerji elde edilmesini sağlar.
Karbonhidrat ve yağlar parçalanarak pürivik asit molekülü oluşur. Ortamda yeterli oksijenin bulunmasıyla pürivik asit iki karbonlu yapı olan asetil koenzim A (asetil CoA)’ya dönüşerek kreps sıklusuna (sitrik asit döngüsü veya trikarbonsilik asit döngüsüne) girer. Kreps siklusunda hidrojen (H+) atomları okside edilmek için salınırlar ve nikotinamid adenine dinükleotid (NAD+) ve flavin adenine dinükleotid (FAD+) adı verilen koenzimlerle birleşerek
taşınırlar. Bu reaksiyonu hızlandıran enzimler dehidrogenaz veya oksidazdır. Hidrojenler NAD+ ve Flavin Adenin Dinükleotit (FAD+ ) ile birleşerek NADH2 ve FADH2 halini alırlar.
Daha sonra solunum zincirinde H+’in elektron ve protonlarından ayrışmasıyla enerji elde edilir ve H+, O2 ile birleşerek suya dönüşür. Bu yolla bir mol glikojenin yıkımı ile 39 mol ATP, 1 mol yağ asidinin yıkımı ile 130 mol ATP üretilir.
C6H12O6 + 6 O2 6 CO2 + 6 H2 O+ Enerji
(glikojen) Enj.+39ADP+39Pi 39 ATP
C6H12O6 + 23 O2 16 CO2 + 16 H2 O+ Enerji
(palmik asit) Enj.+ 130ADP + 130Pi 130 ATP [56].
2.5. Egzersiz ve Metabolik Sendrom
Egzersiz, metabolik sendromun önlenmesi, tedavisi ve kontrol altına alınmasında önemli yöntemdir. Egzersiz iskelet kasları vasıtasıyla vücudun hareketi sonucunda enerji harcamayı gerektiren planlı, tekarlı ve düzenli yapılan bedensel hareketlerdir. Egzersizin, fizyolojik, morfolojik ve psikolojik yararları uzun yıllardır araştırma konusudur. Sağlık için egzersizin temel amacı; sedanter hayat ve fiziksel inaktivitenin neden olduğu organik ve fiziki bozuklukları önlemek, fizyolojik kapasiteyi yükseltmek, fiziksel uygunluğu ve sağlığı geliştirerek uzun yıllar korumaktır [58].
Düzenli yapılan egzersizin, obezitenin azaltılması, hipergliseminin ve kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi, kanser, diabet, osteoporoz, sırt ve eklem ağrıları gibi bazı kronik hastalıkların önlenmesi, kandaki kolesterol seviyesinin ve düşük yoğunluklu lipoproteinlerde (LDL) azalma, sistemik kan basıncının düşürülmesi gibi metabolik bozuklukların tedavisinde faydalı olabilecek çeşitli etkenlere sahip olduğu ayrıca psikolojik olarak kişinin kendini iyi, sağlıklı ve güvenli hissetmesini sağladığı bilinmektedir [58-59].
Düzenli egzersiz insulün duyarlılığını arttırır, diayabet gelişimini önler ve kardiyometabolik risk faktörlerini iyileştirir [60]. Araştırmacılar düzenli fiziksel aktivite ile vücut yağ yüzdesi, vücut ağırlığı, bel çevresi, vücut kitle endeksi, diastolik kan basıncı, açlık glukoz, trigliserid, LDL kolesterol ve C-reaktif protein (CRP) değerlerinde anlamlı azalma, yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) kolesterolde yükselme kaydetmişlerdir [51-61].
Şekil 2.6. Metabolik sendromu etkileyen faktörler [62].
Düzenli egzersiz, kilo kaybı ve sağlıklı beslenme alışkanlığı gibi yaşam şekli modifikasyonları (düzenlemesi) metabolik sendromda öncelikli ve etkili tedavi yöntemidir [63]. Metbolik sendrom sıklığı vücut ağırlığı ve ilerleyen yaş ile birlikte artış gösterdiği için genç yaşta koruyucu yöntem olarak yaşam kalitesini yükseltecek etkinlik alışkanlığının edinilmesi oldukça önemlidir. Diyabet Engelleme Programı çalışması yaşam tarzı değişimlerinin tip 2 diyabetin önlenmesinde etkili olduğunu ortaya koymuştur. Program kapsamında ABD’nin 27 klinik merkezinde tip 2 diyabet ve obezitesi olan hastalar 2.8 yıl süreyle izlenmiş, bir gruba daha düşük kalorili yiyecek, haftada 150dk. egzersiz ile %7 kilo kaybı ve korunması önerilirken diğer gruba günde iki kez metformin uygulanmıştır. Metformin alan grupta gelişmekte olan diabet riski %31 azalırken, yaşam tarzı değişikliğinde bu oran %58 olarak saptanmıştır [64].
Birçok çalışma egzersizin metabolik sendromun önlenmesi ve tadavisinde etkili olduğunu ortaya koymuştur [65-66-67-68]. Özellikle düzenli olarak yapılan aerobik egzersizin bu konuda etkili olduğu bilinmektedir. Egzersize bağlı gelişen aerobik dayanıklılık metabolik sendrom riskini azaltmaktadır [69]. Aerobik egzersiz, düşük dirence karşı sürekli tekrarlanan hareketlerin uygulandığı dinamik egzersizlerdir (maksimal kalp atım sayısının %60–80’i arası). Yürüme, koşma, kayak, yüzme, bisiklet, aerobik dans, kürek, buz pateni tipindeki
büyük kas gruplarına yönelik, sürekli, ritmik ve dinamik aerobik yapıya sahip aktiviteleri içerir [47-70].
Son yıllarda yapılan çalışmalar metabolik sendomun kardiyovasküler hastalıklar açısından risk faktörü taşıdığı, aerobik egzersizin endotel fonksiyon ile ilişkili olduğu yönündedir [28].
Klinik çalışmalar obez insanlarda düzenli aerobik egzersizin metabolik sendrom risk faktörlerini iyleştirdiğini göstermiştir [67]. ACSM (Amerikan Spor Tıp Koleji), yüksek şiddetteki egzersizlerin kardiyovasküler ve ortapedik sakatlık riskini arttıracağını bildirmekte ve sağlık, zindelik ve kilo kontrolü için günde 10 dakika ile 60 dakika arasında devamlılığı olan ya da aralıklı aerobik aktiviteleri tavsiye etmektedir [47].
Katzmarzyk ve diğerleri (2003), 20 haftalık aerobik egzersiz eğitiminin metabolik sendrom prevelansını azalttığını bulmuşlardır [71]. Metabolik sendromlu hastalar üzerinde yapılan benzer bir çalışmada haftada 3 gün 16 hafta uygulanan aerobik egzersiz programının hastalarda aerobik kapasiteyi geliştirerek metabolik sendrom risk faktörlerini tersine çevirdiği ve hastaları rehabilite ettiği gösterilmiştir [72]. Araştırıcılar yüksek yağlı diyetle beslenen ratlarda orta şiddette uygulanan aerobik egzersiz programının metabolik değişiklikleri önlediği bulunmuştur [72-73]. Yine bir başka çalışmada obez ratlarda uygulanan aerobik interval egzersiz protokolünün metabolik sendrom kaynaklı plazma ve karaciğerdeki değişimleri iyileştirdiği yönündedir [74]. Ratlarda yapılan bir başka çalışmada 4 hafta yüzme egzersizi öncesi intrevenöz olarak 5mg/kg melalonin uygulaması sonrası antioksidan ve lipit perokisit seviyesini incelemişler ve normal sıcaklıklarda serbest radikallerin ortaya çıkmasının azaldığı ve antiokidan kapasitenin aktifleştiği belirtilmiştir [75]. Biçer ve diğerleri (2011), streptezotosin ile diyabet oluşturulan ratlara uygulanan akut yüzme egzersizi ve çinko uygulaması sonrası karaciğer glukoz seviyesinde düşüş olduğu ve diyabete karşı önleyici ve tedavi etkisinin olduğunu ortaya koymuşlardır [76]. Bir başka çalışmada araştırıcılar yüzme egzersizi yaptırılan ratlara kuersetin uygulamışlar ve çalışma sonunda ratların performanslarının arttığını, serbest radikallere karşı koruyucu etkisinin olduğu ve antioksidan enzim düzeylerinin artışına neden olduğunu ortaya koymuşlardır [77].
2.5.1. Egzersiz ve hipertansiyon
Hipertansiyon dünya çapında yaklaşık bir milyar insanı etkisi altına alan önemli küresel bir kardiyovasküler risk faktörü olup mortalite ve morbidite nedenidir [78].
Toplumsal bir sağlık sorunu olan hipertansiyonun gelişmiş ülkelerde yaş ortalaması 75’dir.
Ülkemizde erişkin nüfusta ortalama %30, 50 yaş ve üzeri nüfusta ise % 45-50 oranında olup yaşla birlikte artış gösterdiği bildirilmiştir. Erkekler için hipertansiyon riski kadınlara göre fazlayken ileri yaştaki kadınlarda, aynı yaştaki erkeklere göre daha önemli bir sağlık sorunu olarak görülür [79-80].
Dünya Sağlık Örgütü - Uluslararası Hipertansiyon Derneği (WHO-ISH) tarafından yapılan hipertansiyon tanımına göre; sistolik kan basıncının 140 mmHg veya üzeri, diyastolik kan basıncının 90 mmHg veya üzerinde olmasıdır [81].
Çizelge 2.2. Ulusal Kalp, Akciğer ve Kan Enstitüsü (JNC 7) raporuna göre hipertansiyon sınıflaması Kan Basıncı Sınıflaması [82]
Sistolik (mmHg) Diyostolik (mmHg)
Normal <120 ve <80
Prehipertansiyon 120-139 veya 80-89
Evre 1 Hipertansiyon 140-159 veya 90-99
Evre 2 Hipertansiyon ≥160 veya ≥100
Hipertansiyon genetik faktörler, yaş, cinsiyet, ırk, etnik faktörler gibi değiştirilemeyen ve sedanter hayat tarzı, obezite, alkol ve sigara tüketimi, vücudun aşırı kilo alımı, kan lipitleri, psikososyal gibi değiştirilebilir faktörlere bağlıdır [83].
Hipertansiyon ile kardiyovasküler hastalık riski arasında bir ilişki vardır. Hipertansiyon kalp hastalığı, periferik damar hastalığı, böbrek yetersizliği, kalp yetmezliği, retinopati, sol ventrikül hipertrofisi, büyük arterelerde artherosklerotik daralmalara bağlı endotel fonksiyon bozuklukları için önemli bir risk faktörüdür. Bu sebeple hipertansiyon tanı ve tedavisinde kan basıncı değerlerinin kontrol altına alınmasının yanında hipertansiyonla ilişkili komplikasyonların da dikkate alınması, önlenmesi ve iyileştirilmesi oldukça önemlidir [84].
Literatürde metabololik sendromlu hastalarda sol ventrikülde değişim, sistolik fonksiyonlarda artışın saptandığı çalışmalar mevcuttur [85].
Hipertansiyonun kroner olaylara neden oluşundaki olası mekanizmalar bozulmuş endotel fonksiyona bağlı büyük arterlerde atherosklerotik daralmalara ve periferik damar direncinde artışa neden olur. Bozulmuş endotel dokuda kan akımının kontrolünde önemli rolü olan nitrik
oskitin (NO) azalması ve eksilmesiyle vazadilatasyon cevabın bozulması kroner rezervi azaltır neticede kronik kalp hastalığı (KKH ) riski artar [84-85-86].
Hipertansiyon tedavisinde yaşam tarzında yapılacak birtakım değişiklikler farmakolojik tedaviye duyulacak ihtiyacı ortadan kaldırabilir. Aşırı kilolularda kilo kaybı, alkol kullanımının sınırlandırılması, sigaranın bırakılması, diyet ile tuz kullanımının azaltılması, meyve ve sebze tüketimindeki artış ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı önlemlerinin yüksek kan basıncını ve kardiyovasküler risk faktörlerini düşürdüğü bilinmektedir [87].
Normal ve hipertansif kan basıncına sahip yetişkinlerde uygulanan aerobik egzersiz programları hipertansiyonun gelişiminde koruyucu etkiye sahiptirDüşük aerobik kapasitenin gelecekte hipertansiyonun da eşlik ettiği kardiyovasküler risk faktörlerindeki artışa paralel olarak ölüm oranlarında artışa neden olacağı bilinmektedir. Çalışmalar egzersiz kapasitesindeki küçük artışların aerobik kapasiteyi arttırarak risk faktörlerini engelleyeceği yönündedir [88].
Diyabetik ve hipertansif hasta sıçanlarda yapılan çalışmada fiziksel aktivitenin metabolik ve otonomik bozuklukların önlenmesinde oldukça önemli olduğu vurgulanmıştır. Hipertansif hastalarda barorefleks fonksiyon bozulmasıyla kan basıncında artış meydana gelir. Yükselen kan basıncının etkisiyle renin-anjiyotensin II ve CRP artmaktadır. Karaciğerden salgılanan plazma anjiotensinojeni böbrekte renin tarafından anjiotensin 1 (ATI)’e dönüştürülür bu da anjiotensin dönüştürücü enzim (ACE) tarafından anjiotensin 2 (ATII)’ye yıkılır. Anjiotensin II kuvvetli bir vazokonstrüktif ve kan hacmi düzenleyicisidir. Böbrekte renal vazokonstrüksiyona, böbrek kan akımında düşüşe ve renal vasküler dirençte artışa neden olur [88-89].
Fiziksel aktivitenin barorefleks duyarlılığı arttırdığı, kan basıncını düşürdüğü, renin- anjiyotensin sistemi azalttığı ve kardiyak hipertrofiyi önlediği bildirilmiştir [85-90]. Düzenli egzersiz sol ventrikül disfonksiyonunda iyileşmeye bağlı kardiyak output düşürerek kalp yetmezliğini önler [91]. Whelton ve diğerleri (2002), 2419 katılımcıyı değerlendirdikleri meta-analiz çalışmada, yetişkinlerde düzenli aerobik egzersizin sistolik ve diastolik kan basıncını düşürdüğü sonucuna ulaşmışlardır [92].
2.5.2. Egzersiz ve insülin direnci
Diyabetes Mellitus (DM) çevresel ve genetik birçok faktörden etkilenerek oluşmuş, pankreatik beta hücrelerinden salınan insülin hormonunun eksikliği ya da etkisizliğinin neden olduğu, protein, karbonhidrat ve yağ metabolizmasında bozukluklara yol açan kronik bir hiperglisemi durumudur [93].
Hastalığın önlenememesi yada ilerlemesi durumunda özellikle göz, böbrek, sinir, kalp ve kan damarları olmak üzere çeşitli organlarda hasar ve fonksiyon kayıpları gibi komplikasyonlar da görülmektedir [94].
DM’ de tip 1 diabetes mellitus (T1DM) ve tip 2 diabetes mellitus (T2DM) olmak üzere başlıca iki form bulunmaktadır. T1DM uygun genetik bir zeminde çevresel faktörlerin etkisiyle pankreasın beta hücrelerinin otoimmun yıkımı nedeniyle insülinin ortadan kalkması, tam insülin yetersizliğinin oluşmasıyla karekterize bir hastalıktır. T1DM insülin tedavisi her zaman zorunludur ve deri altına uygulanmalıdır [95-96].
T2DM’da sorun β hücrelerinde fonksiyon bozukluğuna bağlı insülin eksikliğinden veya insülin sekresyonundaki yetersizliğin yanı sıra dokuların insuline normal yanıt vermemesi durumunda oluşna insülin direncinin eşlik etmesi ile karekterize bir hastalıktır [95]. Hücreler insüline dirençli hale geldiği için hücre membran boyunca glikoz geçirme işlemini başaramaması sonucu insulin hassasiyetinde azalma başlamaktadır. Tüm diyabet vakalarının yaklaşık % 90-95’ini oluşturmaktadır [97]. Tip 2 diyabet hastalarının β hücreleri fonksiyon görmektedir ve yaşam desteği için insulin gerektirmezler [96]. Yeterli ve dengeli bir şekilde tıbbi beslenme tedavisi, özbakım, yeterli fiziksel aktivite ve oral antidiyabetikler ile hipergliseminin olumsuz etkilerinden korunmak mümkündür. Ancak bazı hastalarda, özellikle hastalığın ileri dönemlerinde hiperglisemi kontrolü için insülin gerekebilir [94-98].
DM teşhisinde Amerikan Diyabet Birliği [American Diabetes Assosication (ADA)] tarafından 2010 yılında güncellenmiş olan kriterleri aşağıdadır [94].
• Glikozile olmuş hemoglobin (HbA1c) değerinin % 6.5 veya daha yüksek olması.
• Açlık plazma glikoz seviyesinin 126 mg/dl (7.0 mmol/l) ve üzerinde olması (Açlık, en az 8 saat kalorili yiyecek alınmaması olarak tanımlanmıştır.).
• Oral glikoz tolerans testi (OGTT) sırasında; suda çözünmüş 75 gram anhidröz (su içermeyen) glikoza eşit glikozun oral yüklemesinden 2 saat sonra plazma glikozunun 200 mg/dl (11.1 mmol/l) veya üzerinde olması.
• Klasik hiperglisemi veya hiperglisemik kriz semptomlarının bulunduğu bir hastada herhangi bir zamanda ölçülen plazma glikoz seviyesinin 200 mg/dl (11.1 mmol/l) veya üzerinde olması.
Tüm dünyada artış gösteren ve ciddi bir sağlık sorunu olan tip2 diyabet sıklığı dünya genelinde %4 civarındadır, bu oran yetişkin nüfusta ortalama %6 civarındadır [99].
Amerikada yaklaşık olarak 17.9 milyon kişi diyabet hastasıdır. Tahminen 5,7 milyon kişiye teşhis konmamış ancak diyabet olması muhtemel ve 57 milyon kişi ise prediabet olarak yaşamaktadır. Diyabet prevelansı 1990 yılında % 4.9’dan 2005'te %7'ye yükselmiştir. En büyük artış ise 1990 ve 1998 yılları arasında (%76) 30 ile 39 yaş arasında görülmüştür. 60 yaş üzerindeki insanların % 23'ün üzerinde diyabet hastası teşhisi konmuştur. Ayrıca, 20 yaşındaki kişilerde tanısı konmuş diyabet prevalansı, non-hispanik beyazlarda %6, Asyalı Amerikalılar’da %7.5, non-hispanik siayahlarda %11.8 ve hispanik %10,4’dür. Diyabet yaşlanmaya bağlı olarak yaygınlaşmakta ve ırksal farklılıklar artış göstermektedir [97].
Ülkemizde ise 1999’da tamamlanan Dünya Sağlık Örgütü (WHO) destekli Türkiye Diyabet Epidemiyoloji Projesi (TURDEP) çalışmasında tip 2 diyabet sıklığı %7,2 oranında, bozulmuş glikoz toleransı (BGT) sıklığı ise % 6,7 olarak saptanmıştır [100].
IDF’nin 2014 yılında yayınladığı diyabet atlasına göre ise Türkiye’de 7 227 000 diyabetli ve 2 191 000 tanısı konulmamış hasta bulunmaktadır [101].
Tip 2 diyabet gelişimi hipertansiyon, hiperlipidemi, arteroskloroz, obezite gibi metabolik sendrom kriterleri olarak bilinen birçok risk faktörüyle ilişkilidir. Modern yaşam tarzı toplumlarında yüksek yağlı diyet ve fiziksel inaktiviteye bağlı bu risk faktörlerinde artış gözlenmektedir [102]. Bu bilgiler ışığında hiperglisemi kontrolünde, diyet ve fiziksel aktivite gibi yaşam tarzı değişiklikleri başta gelmektedir. ABD Diyet Önleme Proramı (DPS) çalışmasında yaşam tarzı değişiklikleri ile diyabet riski %58 düşmüştür [103].
Çalışmalar uygun diyet programı ile birlikte uygulanan egzersizin insulin duyarlılığını arttırarak tip 2 diyabetin önlenmesinin yanında bozulmuş glukoz toleransıyla ilişkili diğer
metabolik hastalıkların da önlenmesi ve tedavisinde oldukça etkili olduğunu ortaya koymuştur [104].
T2DM hastalarda haftada %7 kilo kaybı sağlamak amacıyla 150 dk. orta yoğunlukta fiziksel aktivite ve diyet kısıtlaması uygulanan 2.8 yıllık yaşam müdahalesi sonrası yaşam tarzı değişiklikleri ile diyabet riski %58 aranında düşmüştür. Metformin kullananlarda diyabet riski
%31 oranında azalmıştır [64].
Son dönemde yapılan çalışmalarda özellikle T2DM’da iskelet kasında mitokondriyal yapısında bozulmalar [105], motor fonksiyon ve propriosepsiyon bozuklukları, iskelet kas kuvvetinde zayıflama ve işlevsel kayıplara yol açtığı gösterilmiştir [106-107].
Şekil 2.7. Egzersizin plazma glukoz seviyesine etkisi [108].
Şekil 2.8.Kasla glukoz alımı mekanizması [108].
İnsülin yetersizliğinde plazma serbest yağ asitleri yükselmesi glukoz kullanımını bozar.
Egzersiz yapan kasta serbest yağ asitlerinin kullanımının azalması, prostreseptör düzeyde insülin sinyalindeki aktivasyon ve kapiller geçirgenliğin artması sebebiyle, insülin bağımlı glukoz kullanımı artmaktadır [109]. İnsülinden bağımsız olarak da egzersiz sırasında oluşan kas kasılmaları insüline benzer etki yaparak glikoz alımını artırmaktadır. Egzersiz insülin direncini azaltır ve iskelet kas dokusundaki glukoz transporter proteini (GLUT4) olan GLUT4’ün hücre yüzeyine hareket etmesini ve buradaki toplam GLUT4 miktarını artmasını sağlayarak glukoz geçirgenliğini artırır. Böylece dolaşımdaki glukozun içine alınmasına neden olur [108-109].
Geleneksel olarak düzenli yapılan orta şiddetteki aerobik egzersizlerin sağlıklı ve diyabet riski yüksek olan kişilerde birçok yarar sağladığı gösterilmiştir. Aerobik egzersizlerde yoğunluklu olarak yavaş kasılan (tip 1) kas lifleri kullanılır. Bu kas liflerinin özellikleri hızlı kasılan (tip 2) kas liflerine oranla lipit depolama kapasitesi, insüline bağlanma, insülin ile uyarılan glukoz alımı ve glukoz taşıma proteini içeriğinin daha yüksek olmasıdır.Diyabetli kişilerde haftada en az 150 dakika orta şiddette (maksimum kalpte % 50-70 oranı), haftada en az 3 gün yapılan aerobik egzersizlerin olumlu etkileri belirtilmektedir [108].
Literatürde diyabetli kişilerde egzersiz programlarının haftada 150 dakika orta şiddette (5 gün x 30 dakika); 60 dakika (3 gün x 20 dakika) yüksek şiddette veya 150 dakika egzersizin 75 dakikasının yüksek şiddette olması şeklinde çeşitlendirilmiştir [110].
