Posttransplant Diabetes Mellitus. Dr Rahmi Yılmaz Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Posttransplant Diabetes Mellitus

Dr Rahmi Yılmaz

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Nefroloji Bilim Dalı

Böbrek nakli ve yaşam süresi

 Solid organ nakli sürekli artış göstermektedir.

 Cerrahi tekniklerde ve immünsupresif ilaçlarda gelişme bu hasta grubunda yaşam süresini uzatmaktadır.

 Yaşam süresi uzadıkça metabolik

hastalıkların (diyabet, dislipidemi,obesite ve metabolik sendrom) görülme sıklığı da artmaktadır.

Böbrek nakli ve yaşam süresi

 Posttransplant metabolik hastalıkların tedavisi uzun dönem morbidite ve

kardiyovasküler hastalıklara bağlı mortalitede azalma sağlamaktadır.

Tanım

 Böbrek naklini takiben diyabet gelişimi ilk 1964 yılında bildirilmiştir.

 2003 yılında New Onset Diabetes After

Transplantation (NODAT) ile ilgili ilk kılavuz yayınlanmıştır.

 Birden fazla ölçümde; AKŞ>126 mg/dL (7mmol),

 Random glukoz >200 mg/dL (11,1 mmol) ve semptomlar,

 75 gr oral glukoz tolerans testi (OGTT) 2.saat glukoz >200 mg/dL (ADA ve WHO kriterleri)

 2014 yılında; HbA1c>%6,5 eklendi. (PTDM tanısı için HbA1c ilk yıl içinde

kullanılmamalıdır.)

Tanım

 2014 yılında NODAT ismi Post Transplantation Diabetes Mellitus (PTDM) olarak değiştirildi.

 Birçok merkezde AKŞ ve HbA1c pretrans tarama testi olarak kullanılmaktadır.

 OGTT ile tarama KBH’da daha hassas bir testtir.

 Bu nedenle nakil sonrası diyabet gelişen hastaların ne kadarı yenidir kesin

bilinememektedir.

PTDM tanısı ve zamanlama

 Erken dönemde yüksek steroid tedavisi ile birlikte hiperglisemi sıklıkla

görülmektedir.

 PTDM tanısı kronik immunsupresif dozları oturduktan ve hasta taburcu edildikten sonra ayaktan konmalıdır.

 HbA1c transplantasyonun ilk yılı

eritrosit ömürlerinin kısa bağlı olmasına bağlı olarak ilk yıl tek başına tanı kriteri olmamalıdır.

PTDM tanısı ve zamanlama

 PTDM tanısı için süre kısıtlaması yoktur.

 1,10 veya 40. yıl tanı konabilir.

 İnsidans hasta grupları arasında farklılık göstermektedir (%10-74).

 Yaş, BMI, immün-supresifler,risk faktörleri insidansı etkilemektedir.

Risk faktörleri

Risk faktörleri

 Yaş, (>40 yaş üstünde risk artmaktadır)

 Aile öyküsü,

 Irk veya etnisite,

 Obezite,

 Kilo alımı,

 Gen mutasyonları

-insülin reseptör substrate (IRS-1) -hepatosit nükleer faktör 4,

-IL genes, NFAT…

Gen mutasyonları

İmmün supresif Ajanlar

Kortikosteroidler

•

İnsülin direncinde artış

•

Hepatik glukoneogenezde artış

•

İştah açarak kilo alımı

•

Etki doz ilişkilidir.

Steroidin erken kesilmesi!!

 Steroidin erken dönemde kesilmesi (7gün içerisinde) ile 5 mg/gün idame tedavisi karşılaştırıldığında (6 ay-5yıl) PTDM gelişim riskinde minimal bir azalma

bildirilmiştir.

 Kardiyovasküler morbidite ve allograft survival açısından fark saptanmamıştır.

Pirsch JD, et al. Am J Transplant.2015;15:1982–1990.

 Bir meta analizde erken dönemde steroid kesilmesi hiperglisemi gelişim riskini azaltmasına rağmen

rejeksiyonda artışa yol açmaktadır.

Knight SR, Morris PJ. A meta-analysis. Transplantation 2010;89(1):1–14

İmmün supresif Ajanlar

 Mikofenolat Mofetil ve azotiyopürin’in insülin aktivasyonu ve glukoz

metabolizması üzerine dolayısı ile PTDM gelişimi üzerine etkisi gösterilmemiştir.

 Kalsinörin inhibitörleri (takrolimus,siklosporin)

 mTOR inhibitörleri (everolimus, sirolimus) PTDM gelişiminde rol oynamaktadır.

Kalsinörin inhibitörleri

 Pankreas üzerine olan toksik etkileri ile insülin salınımını azaltmaktadırlar.

 İnsülin direncine neden olmaktadırlar.

 Adipositler üzerindeki GLUT4 reseptörlerini azaltarak glukoz

absorbsiyonunu engellemektedirler.

İmmün supresif Ajanlar

Kalsinörin inhibitörleri

 2007 yılındaki bir yayına dayanarak takrolimusun siklosporine göre daha diyabetojenik olduğu söylenmiştir.

 Bu çalışmalarda ilaç düzeylerinin yüksek olduğu (10-15 mcg/dL) ve 6. ay glukoz düzeylerinin ölçüldüğü

görülmüştür.

Vincenti F, et al.. Am J Transplant 2007;7(6):1506–14.

 Bir meta analizlerde düşük doz takrolimus düzeyinin PTDM riskini artırmadığı ifade edilmektedir.

Webster A, et al. Cochrane Database Syst Rev 2005;4:CD003961.

mTOR inhibitörleri

 Sirolimus insülin sinyal sistemini baskılar, GLUT 1sentezini inhibe eder ve pankreas beta hücrelerinin yanıt vermesini engeller.

Pereira MJ, et al. Mol Cell Endocrinol 2012;355(1):96–105.

 Sirolimus/takrolimus kombinasyonu,

takrolimus MMF kombinasyonuna göre

%20 PTDM riskini artırmaktadır.

Johnston O, Rose CL, Webster AC, Gill JS. J Am Soc Nephrol 2008;19(7):1411–8.

İmmün supresif Ajanlar

İnflamasyon ve enfeksiyon

 Akut ve kronik rejeksiyonun PTDM ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.

 Kadavra nakilleri canlı nakillere göre daha fazla risk (yaklaşık 4 kat) altındadır.

Gourishankar S, a Canadian experience. Am J Transplant. 2004;4:1876–

1882.(15)

Hepatit C (HCV)

 HCV varlığı PTDM için bir risk faktörüdür.

 İnflamatuvar sitokinler,

 Oxidatif stress

 Karaciğerde insülin direnç artışı

 Pankreatik beta hücrelerinde disfonksiyon öne sürülen mekanizmalar arasındadır.

 HCV eradikasyonu %50 riski azaltmaktadır.

Simo R, Diabetes Care 2006; 29(11):2462–6

Sitomegalovirus (CMV)

 CMV varlığı PTDM için risk faktörü olarak bildirilmiştir.

 CMV ilişkili sitokin salınımı ile ilişkilendirilmektedir.

Hjelmesaeth J, Sagedal S, Hartmann A, et al. Diabetologia. 2004;47: 1550–1556.

Statinler

 Statinlerin PTDM gelişimini artırdığı bildirilmektedir.

 Örneğin bir çalışmada atorvastatinin

fluvastatine oranla daha fazla PTDM’ye yol açtığı gösterilmiştir.

 Choe EY, Wang HJ, Kwon O, et al. Transplantation. 2014;97:419–425.

PTDM ve böbrek nakli sonuçları

 1 yıllık sonuçlara baktığımızda DM

olmayan hastalarda organ sağkalımı %98 iken PTDM gelişen vakalarda bu oran

%83 olarak bildirilmektedir.

Boudreaux JP, McHugh L, Canafax DM, et al. Transplantation. 1987;44:376–

381.

 Cosio et al ve arkadaşları mortalitede PTDM gelişen hastalarda 2 kat artış göstermiştir.

Cosio FG, Patient survival after renal transplantation. IV. Impact of post- transplant diabetes. Kidney Int. 2002;62: 1440–1446.

Nakil tarihinden itibaren yaşam süresi

DM PTDM

nonDM

Kidney Int. 2002;62: 1440–1446

Diyabet tanısı sonrası yaşam süresi

nonDM

PTDM DM

Kidney Int. 2002;62: 1440–1446

Hastanede PTDM tedavisi

 Hedef glukoz değeri (70-110 mg/dL) arasında tutulmaya çalışıldığında hipoglisemi riskinin arttığı rejeksiyon riskinde artış yaşandığı

bildirilmiştir.

 Hermayer KL, Egidi MF, Finch NJ, et al. J Clin Endocrinol Metab.

2012;97:4399–4406.

 Bu nedenle hospitalize transplant hastalarında kan glukoz değeri 140-180 mg/dL arasında tutulmalıdır.

American Diabetes Association. Care. 2015;38(suppl):S80 –S85.

Hastanede PTDM tedavisi

 Postoperatif dönemde hiperglisemi tedavisi için insülin önerilmektedir.

 Postop stres ve ağrı yüksek doz insülin gereksinimine neden olabilir.

 İntravenöz insülin infüzyonu güvenilir ve etkilidir.

Garcia C, Wallia A, Gupta S, et al. Clin Transplant. 2013; 27:444–454.

Hastanede PTDM tedavisi

 Hastalar düzenli yemek rejimine geçtikten sonra çoklu insülin rejimi önerilmektedir.

 Kısa etkili insülinler (lispro vb) ile

birlikte uzun etkili insülin preparatlarının (NPH,glargine,veya detemir) kullanılması önerilmektedir.

Keegan MT,et al Transplant Proc. 2010; 42:2617–2624.

Hastanede PTDM tedavisi

 Hastanede yatan hastalarda oral

hipoglisemik kullanımından yan etkileri nedeni ile kaçınılmalıdır.

Ayaktan hastada PTDM tedavisi

 PTDM’nin uzun dönem tedavisi sırasında insülin ihtiyacı özellikle obez hastalarda ortaya çıkmaktadır.

 Bununla birlikte bazı hastalarda tek başına veya insülin ile kombine oral

hipoglisemik tedavi verilebilir.

 Tüm oral hipoglisemik ajanların nakil hastalarında güvenlikle kullanımı ile ilgili yeterli data bulunmamaktadır.

Hedef kan glukoz değerleri

 The American Diabetes Association (ADA) HbA1c <%7 ,

 The Kidney Disease: Improving Global Outcomes(KDIGO) guidelines

HbA1c:7–7.5%

 Kasiske BL, ZeierMG,Chapman JR, et Kidney Int. 2010;77:299–311.

PTDM ve korunma

 Yaşam tarzı değişiklikleri,

 Azalmış kalori alımı,

 Egsersiz,

 Kilo alımına dikkat edilmesi önerilmektedir.

 Ekip çalışması!!!

Kardiyovasküler hastalıklardan korunma

 Sigara bırakma

 US KDOQI guidelines, hedef kan basıncı

<140/80 mmHg,

 The international KDIGO guidelines,

 Hedef kan basıncı<130/80 mm Hg önerilmektedir.

Taler SJ, Agarwal R, Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2013;62:201–213.

Kardiyovasküler hastalıklardan korunma

 ACE inhibitörleri tercih edilmelidir.

 Kalsiyum kanal blokörleri ilaç etkileşimleri açısından dikkatli verilmelidir.

 Dislipidemi monitörize edilmelidir.

 Statinler ilaç etkileşimleri gözönüne alınarak verilmelidir.

 Fibratlar tedavide kullanılabilir.

(siklosporin statin düzeyini artırarak rabdomyolize neden olabilir)

Biguanid (Metformin)

 1995 yılında FDA tarafından tip 2 diyabet hastalarında kullanımı için onay almıştır.

 UKPDS çalışmasında insülin ve sulfonilürelere göre daha az

kardiyovasküler mortaliteye neden olduğu bildirilmiştir.

 Karaciğerde glukoz yapımını azaltarak ve periferde insülin direncini azaltarak etki etmektedir.

Biguanidler (Metformin)

 Hipoglisemi riski çok düşük bir ilaçtır.

 Metformin böbrek fonksiyonu bozuk

(serum creatinine >1.5 mg/dL for men and >1.4 mg/dL for women or

glomerular filtration rate GFR <30 mL min−1 per 1.73 m2) kimselerde

önerilmemektedir.

 Laktik asidoz yan etkisi gözlenebilir.

Biguanid (Metformin)

 Böbrek hastalarında laktik asidoz nedeni ile kullanımı kısıtlıdır.

 İlk molekül fenformin 1977 yılında laktik asidoz mortalite nedeni ile ilaç

piyasadan çekilmiştir.

 Periferde glukoz kullanımını engellemektedir.

Biguanidler (Metformin)

 Böbrek fonksiyonları 3-6 ayda bir kontrol edilmelidir.

 GFR<45 ml/dk ise metformin dozu <1000 mg önerilmektedir.

 Karaciğer fonksiyonları bozuk hastalara önerilmemektedir.

 kesilmelidir. Kontrastlı CT çekilmesi ve operasyon öncesi

İlaç tedavisi: Sülfonilüreler

 Sülfonilüre en eski oral hipoglisemik ajandır.

 Pankreas beta hücrelerinde ATP bağımlı potasyum kanalları üzerine etki ederler.

 İnsülin salınımını artırırlar.

 İlk jenerasyon (acetohexamid,

klorpropamid,tolazamid, ve tolbutamid) klinik kullanımda değildir.

Sülfonilüreler

 İkinci jenerasyon glibürid, glimepirid, glipizid, and gliklazid çoğunlukla

kullanılmaktadır.

 Bu gruptan glipizid(glukotrol ®) ve gliklazid (betanorm ®) karaciğerde metabolize olmaktadır.

 İnaktif metabolitleri ise böbrekten atılmaktadır.

Sulfonilüreler

 Glipizid, glimepirid, veya gliklazid tercih edilmelidir.

 Uzun etkili glyburidler önerilmemektedir.

 Hipoglisemi riski açısından dikkatli olunmalıdır.

Harrower AD. Clin Pharmacokinet 1996;31(2):111–9.

Meglitinidler

 Repaglinid, nateglinid, mitiglinid bu grup ilaçlardır.

 Beta hücrelerine potasyum kanalları

üzerine sülfonilürelerden farklı bölgeden bağlanarak insülin salınımını artırırlar.

 Kısa etkili ajanlardır.

 Post-prandiyal glukoz düzeyleri üzerine etkilidir.

Meglitinidler

 Yemeklerden önce alınırlar 30 dk içerisinde tepe düzeyine ulaşırlar.

 Repaglinid ve nateglinid metabolizması karaciğerde olmaktadır.

 Repaglinid metabolizması sonucu ortaya çıkan metabolitler aktif değildir. Sadece

%10 kadarı böbrekten atılmaktadır.

 Nateglinidin aktif metabolitleri %80 böbrekten atılmaktadır.

Meglitinidler

 Repaglinid böbrek fonksiyonu azalmış olan hastalarda tercih edilebilir.

 Kısa yarı ömrü vardır.

 Başlangıç dozu günde 3 kez 0,5 mg önerilmektedir.

 Siklosporin ile etkileşimi vardır.

 Repaglinid dozunu artırarak hipoglisemi ortaya çıkarabilir.

 Nateglinid ile hipoglisemi atakları bildirilmiştir.

Türk T, Pietruck F, Dolff S, et al. Am J Transplant. 2006;6:842–846.

Tiyazolidinedion

 Rosiglitazone ve Pioglitazone.

 Karaciğer glukoz yapımını azaltırlar.

 Periferik insülin hassasiyetini artırmaktadırlar.

 Etki mekanizmasını peroxisome

proliferator- activated receptor (PPAR), üzerinden gerçekleştirdiği

düşünülmektedir.

Thiazolidinedion

 Faydalı etkilerinin yanısıra sodyum

absorbsiyonunda artış, sıvı birikimi, ödem ve konjestif kalp yetmezliğine neden oldukları

için önerilmemektedirler.

 Rosiglitazon piyasadan çekilmiştir.

 Mesane kanser riski artışı bildirilmiştir.

 Bu hasta grubunda önerilmemektedir.

Han E et al., Medicine 2016;95:e2786.

İnkretine dayalı tedaviler

 Glucose dependent insulinotropic polypetide (GIP),

 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) olarak iki grup ilaçları kapsamaktadır.

 Bu hormonlar beyin, pankreas ve gastro- intestinal sistemde bulunmaktadır.

İnkretine dayalı tedaviler

 İnkretin hormonları, yemek alımını

takiben; insülin sekresyonunun artmasına, glukagon salınımının azalmasına, barsak hareketlerinin azalmasına neden

olmaktadır.

 İnkretine bağlı tedaviler, GLP-1 reseptör agonistleri ve DPP-4 (dipeptidyl

peptidase-4 inhibitors) inhibitörlerinden oluşmaktadır.

DPP-4 inhibitörleri

 Sitagliptin, saxagliptin, linagliptin, alogliptin, ve vildagliptin’den

oluşmaktadır.

 DPP-4, GLP-1’i yıkmaktadır.

 DPP-4’ü bloke ederek GLP-1aktivitesini artırırlar.

 Linagliptin hariç böbrekten atılırlar.

DPP-4 inhibitörleri

 Sitagliptin and vildagliptinin PTDM hastalarında güvenli bir şekilde

kullanılabileceği ifade edilmektedir.

 Doz ayarlaması gerektirir.

 Linagliptin, gemigliptin, ve tenegliptin doz ayarlaması gerektirmez.

 Böbrek nakli hastalarında yeterli deneyim bulunmamaktadır.

Jung GS, Diabetes Metab J 2016;40(3):211–21.

Glucagon-Like Peptide-1 Receptor Agonists

 Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) agonistleri hiperglukagonemiyi

baskılmaktadır.

 GLP-1agonistleri içinde exenatid böbrek fonksiyon bozukluğu olanlarda

kontrendikedir.

 Liraglutid bu hasta grubunda kullanılabilir.

Cho YM, Wideman RD, Kieffer TJ. Endocrinol Metab (Seoul) 2013;28: 262–74.

Sodyum Glukoz Co-Transporter-2 İnhibitorleri

 Proksimal tübülden glukoz absorsiyonunu engeller.

 Diyabetik nefropati ve KVS üzerine olumlu etkileri bildirilmiştir.

 Dapaglifozin, canaglifozin, empaglifozin, ipraglifozin

 Öglisemik diyabetik ketoasidoz

 İdrar yolu enfeksiyonu

 Trans hastalarında yeterli çalışması bulunmamaktadır.

İnsulin

 İnsülin etkin doz ayarlaması gerektirmeyen güvenilir bir ajandır.

 AKŞ ≥ 180 mg/DL ise insülin tedavisi başlanmalıdır.

 Eğer akşam kan glukoz seviyeleri ≥140 mg/dL bazal insülin tedavisi faydalı

görünmektedir.

Hecking M, et al. J Am Soc Nephrol 2012; 23(4):739–49.

Eve götüreceklerimiz ….

 PTDM kardiyovasküler morbidite ve mortalite ve greft kaybı riskini

artırmaktadır.

 Yaş, etnisite, genetik faktörler, obezite,

aile öyküsü, HCV, CMV enfeksiyonu risk faktörleridir.

 İmmün supresif ajanlar rejeksiyon ve

hiperglisemi arasındaki denge gözönünde tutularak belirlenmelidir.

Eve götüreceklerimiz

 AKŞ, OGTT her böbrek nakli alıcısı için yapılmalıdır. HbA1c tanıda

kullanılmamalıdır.

 Yaşam tarzı değişiklikleri, diyet

modifikasyonu, egsersiz, yüksek riskli hastalara önerilmelidir.

 Hastalara ilaç önerirken ilaç etkileşimleri gözönünde bulundurulmalıdır.

Diyabet ve Transplantasyon

Teşekkürler!