Biyoadhezif Kontrollu Salım

FABAD Farın. Bil; Der ..

13, 450 - 461, 1988

·FABAD J. Pharm. Sci, 13, 450-461, 1988

Biyoadhezif Kontrollu Salım

Sistemleri

Nevin ÇELEBİ (*)

Ö~et-: -Şon z_ama,nlarda :Piyoadhezif sistıemler, ağız ve burun boşluk- ları ile mide veya barsakta, rektumda ·uygulanan ve etken rnaddej}

__ '·kontrollu s~laJ!_, sistemlerde ¹kullanılmaktadırlar. Bu sistemler biyo- -'i'-dhe~f kontrollu salım sistemleri olarak bilinmekte

ve

barsaktan ab-

sorpsiyqnu ,düşük ilaçların s<ı.lımında kullanılabil~ekte~ii'.

Biypadhezif ,polimer ile doku arasındaki .biyoadhezyon, polimer

·::Y'itPJ.Sl ¹j.le'_ bllfun. boşluğu,- n:ıide veya barsak mukozası .arasındaki"·e.t~

kileşmeden kayı:xaklanmak~aclır. Biyoad,hezyon mekanizması kimyasal ve fiziksel olarak sınıflandınlabıilir .

.BIOADHESIVE COJ\lTROLLED RELEASE SYSTEMS

Summary : Recently, bioadhesive systems havıe been used for controlled release systems. Such applications include systems for release of drugs in the buccal or nasal cavity, far stomach or intes- tinal, and rectal administration. These systems arıe known as bioadhe- sive controlled release systems and may be used far release of drugs with low intestinal absorption.

The interactions of the polymer structure wiıth thıe mucosa of the nasal cavity, stomach or intestine are responsible far the bioadhesion created between the ibioadhesvie polymer and thıe tissue. The mecha- nism of ibiodhesion may be classified as chemical and physical.

Keywords : Biodhesion, topical dosage form, mucasal dosage form of insulıin, adhesirve tablet.

(*) Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Fannasötik Teknolojri Anab!- lim Dalı, Etiler - Ankara.

GİRİŞ

Biyoadhezif sistıe.mler uzun yıl­

lardan ıberi dişçiHkte, ortopedi- de (1, 2), oftalmolojide (3-6) ve cer- rahi uygulamalarda (7), kullanıl­

maktadır. Ayrıca suni yumuşak dokuların kullanılmalarında da bi- yoadhezif sistemlerden yararlanı­

labilmektedir (8).

Son zamanlarda, burun boş­

luklarında, ağız mukozasında, mide veya barsakta ve rektumda uzun süre ,kalan ve içerdikleri e,tken maddeyi uzun sürede salan kont- rollu salım sistemlerinin geliştiril­

mesinde biyoadhezif sistemler kul-

lanılmaktadır (9-14). Bu sistemler biyoadhezif kontrollu salım sis- temleri olarak bilinıir ve barsaktan absorpsiyonu düşük ilaçların salınmasında kullanılabilirler.

Biyoadhıezif sistemler için kul-

lanılan biyoadhezif polimerler mu- koza! tabakaya uygulandıktan son- ra şişerler ve etken maddeyi jeJ

tabakasından d.ifuzyon yoluyla sa- larlar.

Biyoadhezyon Mekanizması

Biyoadhezyon, biyolojik mak- romoleküller ve hidrokolloidlerin biyolojik dokulara yapışması ile ilgilidir. Bir arayüzey olayıdır Şe­

~il l'de yumuşak bir doku i.!Je te- mas eden bir biyoadhezif kontrollu

salım sisteminin basıit şekli görül- mektedir.

Bir biyoadhezif sistem ile yu-

muşak doku arasındaki adhezif

Biyoadhezif Polimer

Şekli 1 : Bir biyoadhezif kontrollu

salım sisteminin yumuşak

doku He teması (Peppas, Alil., 1985)

,bağların oluşun1u üç bölgede oluş­

m~ktadır (15) :

- Biyoaıdhezif 1naddenin yü- zeyinde,

- Dokunun ilk tabakasında,

- Adhezif ·sistıem ile doku ara-

sındakri arayüzey tabakasında

Biyoadhezif sistemler baştada belWtildiği gibi, mukozal yönden zengin olan bölgelere tatbik edilir- ler. Adhezif sisıem .ile doku arasın­

da meydana gelen arayüzey !için mukus tabakası önıemli rol oynar.

Mukus tabakası oldukça yüksek

viskozluğa sa.hı.ip bir salgı (musin)

salgılar. Ana bileşikleri, glikopro- teinle, lipidler, nıukopoU.sakkarid~

ler ve tuzlardır. En önemli bileşiği,

jel yapısında ve uzun zincirli oligo- sakkarid olan glukoproteintlir (16).

Bu maddenin konsantrasyonu bu-

lunduğu mukozaya göre değişmek­

tedir.

füyoadhezif maddelerin dokuya adhezyonu : a) fiziksel ve kimyasa]

bağlarla, b) ikincil kimyaasl bağ­

larla, c) iyonik veya kovalent kim- yasal bağlarla olm"ktadır (15).

Fiziksel veya ınekanik bağlar,

dokunun yarıkları (network) içine adhezif maddenin girmesini sa.ğlar­

lat. İkincil kin1yasal bağlar van- der \ıVaals ·bağları ile hidrojen bağ­

larını kapsamaktadır (15, 17).

Kinloch (17) yaptığı bir çalış-

111ada, bir biyoadhezif maddenin

bazı üzıellriklere sahip olınası gerek_

tiğini saptamıştır. Bu özellikler;

1) sıvı biyoadhezif maddenin sı­

fır veya sıfıra ya·kın bir temas açı­

sına sahip olması, 2) düşük rela- tif 'Viskozite ,göstermesi, 3) Biyo_

adhezif madde ile etken madde

arasındaki temasın iyi alınası ge, rekmektedir.

Adhezyonun tern1odinamik işi

VV ^A' Dupre eşitliğine göre yazıla­

bilmektedir (18).

w

A = Yb

+

Yı - Ybt

Burada, yb; bioadhezif sistemin yüzey geriHmi Yt; dokunun yüzey gerilimi, Ybı; ıbioadhczif sistem ile doku arasındaki arayüzey ge:rıilimi­

diı·.

Taşıyıcı biyoadhezif madde ile doku arasındaki biyoadhezif kuv- vetlerin nedeni, poliıner yapısı ile mukus taıbakasının glukoprotenik

kanalları arasındaki etkileşıneden kaynaklanmaktadır. Bu etkileşn1e­

ler polimerin kimyasal ve fi7'iksel

yapısı ile 'ilişkilidir. Kimyasal etki-

leşmeler iyonik veya hidrojen :bağ­

lan ile ilgilidir ve polimerde -OH veya -COOH gibi yüklü gnıplann bulunuşu ldn1yasal etkileşmeyi bız­

lnadırır (14, 15). Biyoadhezif poli-

mıerin fiziksel yap1sı da önemlidir.

452

Biyoadhezyon mekanizması, polL merin 111akron1oleküler zincirleri- nin mukozanın glukoproteinik yapı

zincirlerine interpenetrasyonu (di- fuzyonu) esasına daYanır (19).

Şekil 2 : Bir biyoadlıezif polin1'>rin mu.kus !ile biyoadhezyo_

nunda interpenetrasyon zincirinin moleküler mo- doli A; Biyoaclhezif poli- rner, B; Mukus (Peppas1

A. N., 1986)

Şekil 2'de bir polimenin mu- kus tabakası ile biyoadhezif siste- min intıerpenetrasyon zincir mode- li görülmektedir. Biyoadlıezif po- limerler glukoproteinlerin arasına

difüze olurlar. Bu difüzlenıne bi- yoadhezif polimerlerin konsan.tras~

yanlarına ve difüzyon hızlarına bağlıdır.

Peppas ve ark., (20)'nın yaptık­

ları bir araştırmada, biyoadhezif maddenin glukoproteine difüzYo- nunda, çapraz bağlı makromo~ekül­

lerin difüzyon katsayısının etki et-

tiğini saptamışlardır. Difüzyon kat~

sayısının değerini 10-10 - 10-16 cm2 _ sn-1 olarak bulmuşlardır.

Biyoadhezif polimerler mu1co- zal tabakaya uygulandı,ktan sonra

şişerler (21, 22)). Şişme zamanı ad- hezyon mekanizması için önemli olup aşağıdaki eşitlik ile hesapla- nabilir.

Burada, biyoadhezi!

t

t; şişme zamanı, D_{0 ;}

polimeııin difi.izyon

katsayısı, l; difüzyonun oluştuğu

mesafeyi göstermektediır, Şişme za-

-manının kısa olması, adhezyonun

oluşmadığını ve adhezif kuvvetin yüksek olmadığını göstermektedir.

Şişme zamanı 15 dakikanın üstün- de is·e 1 = 30 A ⁰'.dur ve difiizyon

katsayısı 10 cm²/sn'dir. Difüzyon

katsayısı mukus tabakasındaki

glukoprotein konsantrasyonuna

bağlıdır.

Biyoadhezif polimerlerin mole- kül ağırlığının artması ile adhezif kuvvetler de artmaktadır (10, 23).

Adhezif Topikal Sistemler

Biyoyararlılık, ilacın dozaj formu ile kontrol edilebilmektedir.

Kontrollu ilaç salım sistemleri ve transdermal terapötik sistemlerin

biyoadh·ezıif polimerle dozaj forın, ların hazırlanması tavsiye ıeclilmek­

tedir.

Nagai ve ark., (24) ağız, burun ve rektal mukoza1 yolla kullanıl­

mak üzere biyoadhezif dozaj form-

ları ·hazırlamışlardır. Bu adhezif

dozaj forn1ları hidroksi propil se- lilloz (HPC) ve mrbopol 934 (Cl') içcrm·ektedirl-er. Araştı:rmacılar,

Japonya' da kadınların °ıv Z5'de ute ...

rus kanserinin görüldüğünü ve ge~

mlde ameliyatla tedavi edildiğini belıi:rtınektcdirler. Fakat ameliyat sonucu istenr.aeyen yan etkiler or- taya çıknıaktadır. Bu yüzden ute- rus kanserinin erken safhalarında kullanılmak üzere uyg1m bi:r biyo- ad11ezif dozaj form.unun hazırlan~

rnasına çah-şılmıştrr. Etken madde ole..rak antitürn.ör ajanı ola.n bleo-

ınisin (BllVi) kullc..nıln11ştır.

Araştırrnacıl-ar, ilk olarak bleo- misin içeren vajinal supozituvar- ları tatbik et:rnişlerdiro İlacın hızlı salımı sonucu rekta.l mukozanın iltıihaplanması göriilcre1;: başarılı bir sonuç elde edilemeıniştir {24). Bu

arB,ştırınadan sonra, I-IPC içeren yeni bir dozaj formu geliştirHmiş~

tir (25-27). Önce laktoz ve HPC içeren yavaş sahrn özelliğinde tab- let {25, 26) ve polietılen glikol ile IIPC içeı"cn y2.r1kat1 (27) b1.r dozaj formu üzerinde çahşmalar yapıl­

rnıştır. Bu araştırmalardan hare~

ketle, 11PC ve CP karışımından

iba.ret disk ve çubuk şeklinde topi- kal dozaj forn1lar1 hazırlanmış­

tır (28, 29). 30 mg BLM içeren disk, gönüllü hastalar1n servikal kanal-

larına tatbik edilerek, 24 saat son- ra diskler çıkart1In11ştır. 24 saat sonra, hastalardan çıkan disklerin

şişerek çaplarının iki misli arttığı görülmüştür. Sonuçta, bu adhezif dozaj formunun klinik tedavide ya.

rarlılığı gözlenmiştir.

Nagai ve ark., ^{(30)'ın yaptığı}

diğer bir çalışn1ada ise, insüHnin mukazal dozaj formu araşt1rılmış­

tır. Şekil 3'de görüldüğü gibi iki

iki tabaaklı bir disk hazırlanmış­

tır. Diskin iç kısmında insülin içe- ren kakao yağı bulunınaktad1r.

~ nv ¹¹ ~

¹

6

¹

;aı

^membran

I ç~Jrdek tabakası

_{(kakao yagı)} ^\

yuzeysel

tabaka(HPC:CPJ

\. ^Jelleşrne

c?Ll

(aJ (bJ

Şekil 3: İnsülinin mııkozal dozaj formu ,(a) ve mukozaya uygulanışı (b) HPC (Hidroksi pmpil selüloz); CP (Carbopol 1934) (Nagai, T. ve ark., 1981)

Çekirdek kısmı HPC ve CP ka-

rışımını içeren bir sıvağ ile kap-

lann1ıştır ve disk, yüzeyi yarıküre­

scl olan bir kalıpla basılmıştır. Bu slstcm oral mukazal ınembrana konduğu zaınan çekirdek içindeki kakao yağı crin1ekt~ ve bir saat sonra yüzeysel tabaka meınbran

üzerine yapışmakta ve jel şeklini almaktadır. Yalnız insülin içeren kakao yağı sıvağından insülinin absorbe olmadığı gözlenmiştir. Bu yüzden saponin, polietilen glikol ve sodyum g lukolat gibi maddeler ilave :edilmiştir (31). Sonuçta, sod- yum glukolatın insülin absorpsiyo- nunu arttırdığı saptanmıştır. Sod yum glukolat ile -kakao ^yağından ibaret formulasyonun, plazma glu- koz seviyesini düşürdüğü Şekil 4'tc görülmektedir.

Şekil 4 : İnsülin mukoza! dozaj formunun av köpeklerine

uygulanmasından sonraki kan şekeıi miktarları

A: Formül A (kakao yağı, HPC, CP), O; Formül B (kakao yağ·ı, insülin, HPC, CP),

e;

Formül C (kakao

yağı, insülin, sodyum g1u- kolat, HPC, CP) (Nagai, T.

ve ark. 1981)

Bir saat sonra plazn1a glukoz seviyesinde ⁰/o 40 olarak azalma görülmüştür. İmmunoassay ile ta- :Y'in edilen insülin ıniktarı da ayn1 sonucu göstermektedir (Ş;ekil 5).

h r<

"

^JJ

.,.,

"

fi

·~ ıu

«1 r l

"'

l 4 :; G

_::: , r~ ':: '. , -• ' -:; )

Şekil 5 İnsi.Hinin mukozal dozaj formunun av köpeklerine

uygulanışından sonrakl plazma insülin miktarları

A; Formül A (kakao yağı,

HPC, CP), @; Formül B (kakao yağı, insülin, HPC, CP)

ili;

Formül C (kakao

yağı, insülin, sodyum glu- kolat, HPC, CP) (Nagai, T., 1981)

Bir başka çalışınada ise (32), aft (aphtha) diye bilinen ve ağızda oluşan enfeksiyona karşı biyoad- hczif kontrollu salnn dozaj formu

hazırlanmıştır. Nagai ve Teijin ens- titüsü araştırma grubunun yaptığı araştırma sonucunda (32), bugün Japonya'da klinik tedavide kulla-

nılan ve <<Aftach}> adı ile bilinen bir kontrollu salım yapan biyoad- hezif dozaj şekli geliştirilmiştir.

Şekil 6'da görüldüğü gibi bu tablet

yapışkan ve destekleyici olmak üzere iki tabakadan oluşn1aktadır.

Etken nıadde olarak antienflama- tuvar kortikosteroid ve antiallcr- jik etkiye sahip olan triamsinolon asetat (TAA) kullanılmıştır.

~ Adhczif tabaka TAA ihtiva ;eden fIPC ve CP'den ibarettir. Destek- leyici tabaka ise laktoz içermekte- dir. Ad..1-ıczif tablet mukozaya uygu-

landığı zanıan nıukus salgısını ab- sorbe eder ve jellcşerck Ş'İŞ.'?T. Des- tekleyici. tabakada bulunan laktoz uygulamadan sonra atılır. Bu iJa_

cın, ağrıyı azalttığı ve tedavi edici

Adhezif (HPC-CP

r ' ~~''"'''"

tcıbcıka trıbaka

934) ı (Laktoz)

~f!/m~~~:ı:

1

-7om-

l

Şekil 6: Adhezif Tablet (Nagai, T., 1985

etkisi olduğu saptanmıştır. Aynı araştırın.acılar (33), burun yoluyla (nazal) verilmek üzı.:;re insi.Hinin bi- yoadhezif polimerler ile toz dozaj formu üzerinde çalışınışlardır.

I-IPC, CP 934 ve IvICC (n:ıikro kris- taEn selüloz) içeren insülin toz do- zaj formları hazırlaDmıştır. In vivo deney sonuçları, av köpeklerinde 6 saatlik bir zan:;anda plazrna glukoz seviyesinin aza}dığ1n1 göstermiştir.

IV olarak tatbik: edilen insülinfn üçte biri kadar insülln biyoyararh-

lığı sağlanmıştır.

Adlıe:z:H: Oıral §istemler

Biyoadhe::-:if polinıerler gastrik n1ukozaya ve epitel yüzeyine yapış­

malarından dolayı, GI'da sürekli etkili bir doz ayarlamas1 yapılabil­

mekte ve i1ac111 GK'daki epitel y-~L

zcyi ile tenı.as zarrıanı artmaktadır.

Roblnson ·ve ark,, (34) albumin küreleri içeren -klortiazidin ibiyoad- hezif poliınerler ile sfırekl-i etkili

şeklini ge.liştirn1işlerdir. Album·in kürelerin poHkarbofil ile :fiz·ikse1

karışımları hazırlanıp, kapsl-Ulere konarak biyoadhezi:C dozaj forn1u elde edilmiştir. Bu dozaj formu mi- dcy,e -temas edince, jelatin 11:apsü1

çözünınekte, -polikarbofil mide sıvı­

sına çıkmakta.dır. Böylece, biyoad- hezif polimer hı:th bir şekilde hid- rate olmakta ve ·albun1in küreleri mukus tabakasına bağlannıakta- dır. Tavşanlarda yapılan in vivo deney sonuçları, biyo@_;dhezif sis-

tenıde biyoyararhlığın daha yük- sek olduğunu göstermiştir. Bu so- nuçlar, biyoadhezyon ınekanizma­

nın tedaviyı anlamlı bir şekilde

456

iyileştirdiği ve ilaç ile membran

arasında ten1as süresinde bir artış olduğnnu kanıtlamaktadır.

Adhezif Oküler Sistemler

Büindiği gibi 'kolirlerin çeşitli dezavantajları bulunmaktadır. Et~

·ken maddenin gözde temas süresi- nin az olması düşük biyoyararlılı­

ğa neden olur. I(olirler göze damla-

tıldığında gözün dışına taşan çö- zeltiden etken madde kaybı da önemlidir. Bundan dolayı kolirlere biyoadhezif polimer maddeler !ilave

·edilerek, ilacın -absorpsiyon bölge- sindeki teması artınlabilir. Aynı za- 111anda polimer madde ilavesi vis-

kozluğu arttırn1akta ve ·etken mad- denin gözün dışına taşması önlen- mektedir.

Hui ve Robinson (35), proges- teronun divıinil glikol ve 2,5-dime- til-l, 5-hekzailien ile bağlanmış ak- rilik asid ile biyoadhezif oküler sis-

tcıni hazırlamışlardır. Şekil 7'de bir biyoadhezif oküler taşıyıcı sis- teminin konjuktivanın mu,kus ta-

ba'lı:::asına uygulanışı ,göıülmekte­

dil".

Bu çalışmada, biyoadhezif p0li- merin konjuktiva epitel yüzeyine mükemmel bir şekilde biyoadhez- yon ,etki gösterdiği saptanmıştır.

Progesteronun difuzyonu sıfır dere- cedendir. Polimer göz yaşı dle te- masa gelince şişer ve difüzyon ar- tar. Hidratasyon çalışmalarına gö- re polimerin elastik jel şekline :gel- m:e'Si, önemli miktarda suyu absorp-

ladığını göstermektedir. Aynı za- manda ilacın salımı da jel -tabaka-

sından difi.izyonla olınaktadır. Bi-

O

(et'.<en madde)

biyoac'Jıezi: polir.er içi..-.i?)

tutulaış etken r.acdc

-pi'::;!l t:!!::aka.sırıın yü::.;:'.

Şekil 7 : Bir bioadhezif oküler taşıyıcı sistemin mukozaya uygulanışı

(Hui, H. W., ve ark., 1985)

yoyararlılık çalışmaları sonucu, AUC (area under the curve) polimer içermiyen sisteme nazaran 4.2 defa

büy~ bulunmuştur. ctm•x (maksi- mum konsantrasyona ulaşmak için __ geçen süre) değeri biyoadhezif do"

zaj formunda 2 saatte, polimer içermiyen formunda dse 1 saatte

bulunmuştu.r (Şekil 8).

Diğer bir çalışmada (36), HPCL

(düşük ınol. ağırlıklı hidroksi pro- pil selüloz), HPCM (orta mol. ağır­

lıklı hidroksi propil) seluloz) ve PVP (polivinil pirolidon), CMC (kar- boksi metil seluloz), PVA (polivinil alkol) biyoadhezif polimerleri kul-

lanılarak tropisamid (tropicarnide) etken maddesi ile biyoadhezif do- zaj formu hazırlanmıştır. Bu poli- mer maddelerin midriatik aktivite- ye olan etkileri araştırılmıştır. 18-65

yaşlan arasındaki gönüllü insanla- ra 50 µl tropisamid-biyoadhezif sistemi göze damlatılarak midrL

'·'

o Sı

.. ·..:.

rı

';"~

o r:

:>

.,..

{J. l (ı. 5

~~ı.1 0

z ... :r...;.n ( ~~_. t)

Şekil 8 : Progesteron - bioadhezif sistemin tavşanlara uygu_

!andıktan sonra humorda- ki progesteron miktarları

9;

o/o 0.3 lük progesteron - biyoadhezif polimer sis- temi O; Biyoadhezif poli- mer içermeyen % 0.3 lük progesteron süspansiyonu (Hui, H.W., ve ark., 1985)

atik aktivitenin arttığı saptanmış­

tır.

·Bu çalışmanın devamında, tro- pisamid _ · -biyoad:hezif sisteme ^0/o 0.01 benzalkonyum klorür ilave :edi- lerek midriai'ik etki hem .insanlarda hemde tavşanlarda denenmiştir

(37). Tavşanlarda benzalkonyum klorür içeren formüllerde istatik- sel olarak midrJati:k etkide an-

lamlı bir farklılık bulunmamıştır.

İnsanlarda ise polimer içermiy.en tropisamid ve benzalkonyum klo- rürden ibaret olan formulasyonda

biyayararlılıkta artış görülmem·iş­

tir. Buna karşı, biyoadhezif polimer ve benzalkonyum ·klorürden iba^{0 •} furmulasyonda biyoyarlılıkta bir

artış saptanmıştır.

Urtti ve ark, (38), pilokarpinin PVM!MA hidrofobik matristen sa-

lım hızının sıfırıncı derece kinetik- le olduğu saptamışlardır. S.ekiz sa- at ¹sonra pilokarpinin tamamen çö-

zündüğü gözlennıiştir.

Sonuç olarak, biyoadhezif poli- m·erler, mukozaya biyoadhezyon yöntemi ile bağlanarak kontrollu

salım sistemlerinin hazırlanmasını sağlarlar. Bu amaçla hazırlanan ağız, burun, topikal ve biyoadhe- zif ·sistemler ilaçların biyoyararlı­

hklarını anlamlı bir şekilde artır­

maktadırlar.

KAYNıAKLAR

1. Wııight, P. S., (<Composition and properties of soft linig rnate- rials for acrylic dentures}> J.

Dent., 9, 210-215, 1981.

2. Gross, L., Hoffman, R., ((Medi- cal and biological adhesives, in : I. Skeist (Ed.), Handbook of Ad- hesives, Van Nostrand - Rein hold, New York, NY 2nd. 1977, p. 818.

3. Brown, C., Hanna, C., <{ Use of dilute drug solutions for rou-

tı:ine cycloplegia and mydriasis>ı

Am. J, Ophthalınol., 86, 820-824, 1978.

4. Saettone, M. F., Giannaccini, B., Savigni, P., Wirth, A., (<The ef- fiect of different ophthalmic ve- hicles on the activity of tro- picamide ı:in manı} J. Phann.

Phannacol., 32, 519-521, 1980.

5 Saettone, M, F., Giannaccini, B., Teneggi, A., Savigni, P., TeIHni, N., « Vehicle_ effects on ohpthal- mic bioavailability : The influ- ence of different polymers on the activity of policarpine in rabbit and man» J. Pharm~

Pharmacol., 34, 464-466, 1982.

6. Saettone, M. F., Giannaccini, B., Baratt,ini, F., Tellini, N., {{The validity of rabbits for investi- gations ohpthalmic vehicles : a comparison of four different vehicles containing tropıicamide

in humans and rabbits)) Pharm.

Acta Helv., 57, 47-55, 1982.

7. Wang, P. Y., «Sugical adhesives and coating}> in : C. D Ray (Ed.) Medical Engine,ering, Year book, Medical Publishers, Chi- cago, IL., 1974 p. 1123.

8. Baier, R.E., <<Conditioning sur- faces to suit the biomedical en-

viroment : Recent progress»

J, Biomech. Eng., 104, 257c263, 1982.

9. Gurny, R., Me)Jer, J. M., Pep- pas, N A., «Bioadhesive intra- oral release systems _: _Desing,

testing zj,nd analysis» Biome_

tarials 5, 336-346, 1984.

10 Parkr K., Robinson, J. R., «Bİo­

adhesive po1ymers as platfo'ims fqr oral-contr:oll_ed drug deli- vefy : ,Method to study bioad- hesion)) Int. J. Pharm., 107-127, 1984

11. Banker, G.

_s.,

<'Pharmaceutical appHcations of controlled re- lease, _in : R. S. Langer and D.L.

Wise (Eds), Medical applicati- ons. of controlled release, vol.

II CRC Press, Boca Fraton, FL, 1984 p. 1.

12. Ishida, M., Nambu, N., Nagai, T., «Üintment-type oral muco- sal dosage form- vf carbopol containig prednisolon_e for tre- atment of aphtha» Chem.

Pharm. Bull., 31, 1010-1014, 1983.

13. Pa~k. K., Ch'ng, H. S., Robinson, J. R., ({Alternative appİ'oaclıes

to oral controlled drug delivery:

Bioadhesives and in ·situ sys- tems, in : J, M. Anderson and S. W. Kim (Eds) Recent Ad- vances _ ıin Drug Drelivery Ple- num Press, New York,- NY, 1984 p. 163.

14 Peppas, N.A., «The desing and evaluation of bioadhesive _--cont- rolled release systems)) 3rd In-

ternationa:l -Plıarmaceutical

Technology Sysposium, Anka- ra, 1986, p. 35.

15. Peppas, N.A., <-<Surface inter- facial a_nd mo_lecular aspects ^of polymer bioadhesion on · soft tissues» J, _Control. Relea_se, .2, 257-275, _1975.

16. Horowitz, M. L, «Gastrointes- tinal glycoproteins in : M. I.

Horowitz and W. Pigman (Eds.), 'The Glycoconjugates, vol. 1, Academic Press, New· -YOrk, NY, 1977 p. 189

17. Kınloch, A. J. «The science of adhesicin : - I Surface and - in- terfacial aspects» J. MatE'.r; ScL, 15, 2141-2148, 1980.

18 H. W. Kammer «Adh·esi-On bet- ween polymers» Acta Polm., 34, 112-115 1983.

19. Peppas N. A., Mikos, A. G.,

<(.Polyıner/glycoprotein chain in- terpenetration in bioadhesion»

Proceed. Intern. Sym, Contro!, Re!. Bioact. Mater., 12, 86-87, 1986.

W. Reillhart, C. T., Peppas, N, A.,

«Solute Diffusion in swollen membranes II.- Influencs of crosslinking on d~ffusive pro_

perties» '. Membr. Sci., _18, 227- 231, 1984.

21 Park, -H., -Robinson; J: R., ·«Phy- sico chemhical ·properties of Water insoluble pölyrriets im- portant to mucin/epithelial a-cL hesion» J. Con.frol. Release, 2.

47-57, 1985.

459

22:c ·Robinsorn, 'J; · R.;'.Leung,. S.,··Park,

;.,:i.lEl;"ı-·«M·_echani'Sm -0f,·::-gdh-esio-n,, of

~c~Sweıııng· inSoluQıeTi.ıJôlym:e:t:S ta

·,.:imıiCm-e:pithali0.1''.S:aff3Ces» ... :Pro_

ceed,:·;Inte"1i,c:Symı>. •'·Coıı:trol.

.·:'Rel..:Bioacl!.'Mater;, 'i'2,;3Z;"1985.

21:"siri~~ı, 'J'.''ti., · ~~ıı:w-~y. . ^w.,

=~o~tbingto11} E:: .. ·_-_f-:~, <<A~ ·iµ~vit~_:.

;, :~:. ~~:_·::-:'i,~~~--~:(ip~ii9.i~.:.?,~---:·~~-GO~.~~-~d-,

₁

~-~~s~v~ ... _·_ ·-~-~te_~iai~- ::f9r 1;tşe'"· --

^jn

::,:'. ~~\l-~_fr~llç_~- .. _---~~~~~---_ ' __ · ~J~_li'.~~~x~) ı.

' Plı~rıv." Pı'ıarlıi3,coı.,

_{__} ,:,·~.L ,')~_.·.,-,_,_ --

.36,.

,,,o.';,;;,.' ^z95_299,

1984.

24. Nagaiı, T., «Adhesive topical drug delivery system» J, Cont~

rol. Release, 2, 121-134, 1985.

25. Machida, Y., Nagai, T., <<Directly compressed tablets containıing

hydroxypoyl cellulose» Chem.

Pharm.

Bul!., 22, 2346-2351, 1974.

26. Machida, Y., Nagai, T., «Appli- cation of hydroxypropyl -cellu- lo.se to peroral controlled re- lease dosage from» Chem.

Pram. Bun., 26, 1652-1658, 1978.

27 Machida, Y., Nagai~ T., }>Semi- solid ibas·es containing hydroxy- propyl cellulose• Chem. Phaml.

Bul!., 23, 1003-1008, 1~75.

28. Machida, Y., Masuda, H., Fuii- yama, N., I to, S., I wata, M., Nagai, T., (ıPreparation and phase II cHnical examination Of topical dosage form for tre- atment of carcinoma colli con- taining bleomycin with hyd- roxypropyl cellulose>) Chem. Pharnı.

Bul!., 27, 93-100, 1979.

46(}

29, · Machida, Y:; :Masuda,' H:;'Fıiji­

:, ~Ya'hia,:··~~l.; ,'1Wlffü\ -H./--Naghl~-:'·r.,

«Preparation and phase if\C1i-

·'"ni'C·ril--e:iftfıilin·atfon;·_'.·'cJf·· c-:da?Ciho~-~

.. ,

~-ma:·:Cou_ı-,: c&nffiihinğ 'Die-o-rtıy6in,

\'CaTbori-UOne; :'

> ôf~- 5-f1UôrôU~asil

wftli

nyd\'~xypi'Öpyl ''teliı:iıdse, cııe:ın:, Phiirm~ Bliil.,·'28, Jı.25_

l!31f; 1980 ... · .

30 • Ishi'da,

M:;

^M~thida,

Y., Na'm-

, l>u~--'N.~:· -Nagai,.,T:,··,~;NeW

inllto-

sal dosage form

6~-'-:instilin»

,,; ____ --, .·-- ^{' , ' -} -:---'

'"'

^{., __} .. ··-·_. \'''' ~-"" ,

·ehem; Piliiriiı.·Bu!I., 29: 810JH6, 1981.

31 Nagai, T., (<Some ne'v dosage fo:rrn.s for better efficacy and safety o fdrugs» Proc, Hoshi Pharm. 23, 29-44, 1981.

32. Teijin Ltd., Aftach : <<Adhesive topical preparation for treat- ment of aplıthous stomatitis»

Teijin Ltd. Plıarmaceutical Di- vison (Uchisariwai - cho, Chiyo- da - ku, Tokyo), 1982.

33. Nagai, T., Nishimoto, Y., Nam- bu, N., Suzuki, Y., Sekine, K.,

«Powder dosage form of insu- lin far nasal admi_nistration>) J. Controı. Release, 1, 15..22, 1984.

34 Longer, M. A., Ch'ng, H. S., Ro- binson J, R., «Bioadhesiv-e poly- mers as platform far oral cont- rolled drug delivery III : Oral delivery of chlorthiazide using a bioadhesive polymer» J.

Pharm. Sci., 74, 406-410, 1985.

35. Hui, H. W., Robinson, J. R.,

<(Ocular delivery of pro,geste-

-rone using a -·bioadhesive poly_

mer». Int. 1. Phımn., 26, 203,213.

1985.

36-. Saettone, M. F .• Giannaccini-,- B., Ravecca, S'., Marca, P .• Tota, G.,

•Polymer effects on ocular bioavailability - The influence of different Hquid vehicles ^on the mydrlatic response of tro- picamide in _-humans and in rabbits• Int. P. Phann. 20, 187- 202, 1984

37 Saettone, M. F., _Giannac_ciı;ıi, B.,

Guiducci, A·., Marta, F.· L., l'Ota, · G., ·«Polyrrıer _.-effects on ·ociı1ar

bioavailability. II. · The inf!u.

ence _of .benzalkotıhım-_chloride

on the mydriatic-<response ·of tropicamide in differeiı.t pöly.

meris .vehicles» Int._ J. ~r_m.,_

25, 73c$3, 1985,

38". Utti, A., Salminen, L-., Miinalai- nen, O., «SYs~emic- abso!'.ptİ<?ri of ocitlar pilocafpirie ·is ·ID6dified

1by polymer· matrices~ --, lnt. J.

Phann. 23, 147-İ6l; 1985'. .

461 •