Çalışmalarında Yüksek Değişkenlik Gösteren

FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002

BİLİMSEL TARAMALAR/ SCIENTIFIC REVIEWS

Biyoyararlarnm ve Biyoeşdeğerlik

Çalışmalarında Yüksek Değişkenlik Gösteren

İlaçlar

Esra DEMİRTÜRK*^{0 ,} Levent ÖNER*

Biyoyararlanrm ve Biyoeşdeğerlik Çalışmalarında Yüksek

Değişkenlik Gösteren ilaçlar

Özet : Bireyiçi varyasyon katsayısı % 30'dan fazla değişkenlik gösteren ilaç ve ilaç ürünleri yüksek değişkenlik gösteren ilaç- lar olarak tanımlanırlar. Biyoeşdeğerlik araştırmalarında, ki-

şiye ait fizyolojik, etkin maddeye ait fizikokimyasal ve far- m.akokinetik özelliklerin, bitm.iş ürüne ait fomıülasyon değişkenleri gibi etkenlerin biyoyararlanıma etkisinin en aza indirilmesine çalışılır. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarla

çalışırken yinelenen doz, ^tekrarlı ve ardışık grup çalı~·ma ta- sarımlarının kullanılnıası tinerilir. Bazı durunılarda bi- yoeşdeğerlik çalışmalarındaki kabul kriteri kullanıldığında bi-

yoeşdeğerliğin değerlendirilnıesinde ortaya çıkan sorunlar

yukarıda sayılan çalışma tasarımları ile giderilenıezse, yi- nelenen doz çalı~vmaları ve ardışık grup yöntemlerine ek ola- rak güven sınırları düzeyinin azaltılması ve biyoeşdeğerlik kabul litnitlerinin genişletilmesi gibi istatistikSel de- ğerlendirmeler ilaç güvenilirliğini etkilenıenıesi koşulu ile kul- lanılabilir. ·

Anahtar kelilneler: Biyoyararlanını, biyoeşdeğerlik, yük- sek değişkenlik gösteren ilaçlar, bi- reyiçi değişkenlik, bireylerarası de- ğişkenlik

Received Revised Accepted GİRİŞ

10.12.2001 27.02.2002 04.10.2002

Bireyiçi de~kenliği yoyararlanım (BY) ve

yüksek olan ilaçlar,

biyoeşdeğerlik (BE) bi- ça-

lışmalarında en önemli sorunlardan biridir. Ge- nellikle BY /BE çalışmalarındaki sınırlı gönüllü sayısı,

bireyiçi varyasyon katsayısı %25-%30 arasında olan ilaçlar için önemli zorluklar ortaya çıkarmaktadır. Bi- reyiçi varyasyon katsayısı, yüksek değişkenlik gös-

Highly Variahle Drugs in BİJJaJ!ailability and BioequWelence Studies Summary : Drugs and drug products which exhibit intra-subject variabilities of nwre than 30 o/o are classtfied as highly variable. in bioequivalnnce studies the ejj'ects of physiological factors of sub- ject, physico-chemical and pharmacokinetic properties of the drug

substance, fomıulation variabilities of the final product on bio- availability are tried ta be lowered as nuıch as possible. Multiple- dose, replicate and group sequential ( add-on subject design) stıuly

designs are recommended while studying the highly variable dnıgs.

In some cases where the acceptance cn'terion in bioequivalence studies is used the problems in evaluation of bioequivalence nury not be solved lvith the above stııdy designs, statistical evaluations such as redııcing the level of the confidence ^intenıal and widening the bioequivalence interoal as }vell as ^ınultiple dose studies and add-on subject designs can be used providing that they do ıwt un- dennine the safety of the drug.

Key Words': Bioavailability, bioequivalence, highly variable

dnıgs, intra subject variability, inter subject var- iability

teren ilaçların saptanmasında kullanılan önemli bir ölçüt olup, bireyiçi varyasyon katsayısı, %30'dan fazla olan ilaç ve ilaç ürünleri yüksek değişkenlik

gösteren ilaçlar (YDGİ) olarak tanıınlanınaktadırl,2.

Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlara örnek olarak;

asetilsalisilik asit, gliserol trinitrat, isosorbit dinitrat, loratadin, nifedipin, prednison, propafenon, prop- ranolol, veraparnil, siklosporin, klorpromazin, rne-

* Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim ^Dalı, 06100, Sıhhiye/ANKARA

0 Yazışma Adresi

Demirtürk, Öner

toprolol, fenitoin, karbamazepin ve eritromisin gös- terilebilir3

Bu derlemede YDGİ'da değişkenliğin ölçütü olarak

kullanılan bireyiçi varyasyon katsayısı, değişkenlik

üze~rne--etkin faktörler ve bu ilaçlarda kullanılması gereken çalışma düzenleri ve istatistiksel de-

ğerlendirmelere ilişkin bilgiler verilecektir.

Bireyiçi Değişkenlik Katsayısı

BY /BE çalışmalarında kullanılan deney düzenleme yöntemi olan çapraz deneme sonucunda, eğri alhnda kalan alan (EAA), doruk konsantrasyonu (Cmaxl ve doruk konsantrasyonuna ulaşma zamanı (tmaxl gibi BY parametrelerinin,

* Forınülasyon etkisi

* Dönem etkisi

* Sıra etkisi

* Gönüllü etkisi

yönlerinden araşhrıldığı varyans analizi sonucunda, elde edilen kalınh kareler ortalaması (KOkalınrıl, bi- reyiçi varyasyon katsayısını hesaplamada kullanılır.

Bireyiçi varyasyon katsayısı aşağıdaki formül yar-

dımı ile hesaplarur4.

Bireyiçi Varyasyon Katsayısı=lOO.(KOkalıntılo.s

Değişkenlik Kaynaklan

BY /BE çalışmalarının değerlendirilmesinde kul-

lanılan BY parametrelerinden EAA ve Cmax'daki yüksek değişkenlik nedenleri aşağıdaki gibi sı­

ralanabilir.

* Bireye ait fizyolojik faktörler

' Etkin maddenin fizyolojik özeilikleri

* Etkin maddenin farmakokinetik özellikleri ' Farmasötik dozaj şekli

* Farmasötik bitmiş ürünün standardizasyonu

* Çevresel etkenler

Yukarıda sayılan bu iç ve dış etkenler ilacın emilme

hız ve derecesini (BY'mı) etkiler. BY /BE

çalışmalarında kullanılan deney düzenleme yönteıni

bu etkileri en aza indirirken, bireyiçi değişkenlik

birçok ilaç için hala sonm oluşturmaya devam etmektedir5·9.

Kişiye Ait Fizyolojik Faktörler

Bölgesel pH, pankreatik sekresyon, luıninal ve mu- koza!. enzimler, bağırsak hareketi, gastrik boşalına,

ince bağırsak geçiş zamanı gibi ınide-bağırsak kanalı

fizyolojisinin bazı değişkenleri bireyiçi ilaç eıniliınini

ve dolayısıyla BY'mı geniş ölçüde değiştirirıo. Bu de-

ğişkenlerin çoğunu yiyecekler etkilediğinden, bi- reylerin beslerune durumu, BY /BE çalışmalarının de-

ğerlendirilmesini etkilerH

Mide bağırsak kanalının pH'sı yiyecekler, hastanın yaşı ve tampon kapasitesinden etkilenir. Yiyecek var-

lığı lesitin salımını uyardığından emülsifikasyon ve

çözünürlüğe bağlı olarak suda güç çözünen ilaçların emiliıninin artmasına neden olabilir. Ancak yine yi- yecekler mide boşalmasını da büyük ölçüde et-

kilediğinden dozaj şeklinin ince bağırsaklardan geçiş

süresini azaltabilirler. Toplam geçiş ve bölgesel ko-

şullardaki bu değişiklikler, eınilme hız ve mik-

tarındaki değişikliklerle sonuçlanabilir. Ayrıca emil- me boyunca özellikle 3A4 sitokrom P 450 enzimlerinin aktivitesi geniş ölçüde değişkenlik gösterdiğinden,

bu enzimler emilen miktar üzerinde ve ilaç me-

tabolizmasında önemli rol oynarlar. İlk geçiş me-

tabolizması gözönüne alındığında YDGİ içeren far- masötik dozaj şekillerinin BE sonuçlarında emilme

hızı değişimi ve sistemik dolaşıma ulaşan ilaç mik-

tarında değişim gözlenir. Sitokrom P 450 enzim sis- temleri yaş, hastalık, diurnal ritm ve besin etkileşimi

gibi pek çok sayıda dış etkenin etkisi alhndadır. P 450

etkinliğinde dış ve iç etkiler biyoyararlammı de-

FABAD J. Phamı. Sci., 27, 165-172, 2002

ğiştirebilir. Bu nedenle sistemik ilaç me-

tabolizmasında önce ve sonra salgılanan enzim sis- temlerinin tipi ve yeri ^hakkında bilgi sahibi olınak akılcı BE çalışmaları için esashr. Ancak tüm bu fak- törler bireyiçi değişkenlikten çok bireylerarası de-

ğişkenliği etkiler12,13.

tulduğunda standart kahvalh ile EAA' da ortalama ^% 147'lik bir arhş olduğu gözlennüştii. EAA'da ise besin etkisi ile görülen denek içi ^artış (en fazla "lo 683) her- hangi bir madde için bugüne kadar bildirilıniş en yüksek değerdir. Besinlerin, propafenon'un klerensi üzerindeki etkisinde hepatik perfüzyondaki de-

ğişikliklerin önemli rol ^oynadığı, ancak başka et- Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarda bireyiçi ve bi- kilerin de araştırılması gerektiği ortaya konmuştur.

reylerarası değişkenliğin kaynağı, metabolik fak-

törler de olabilir. İlaç dağılımı ve klerens cinsiyet, Etkin Maddeye Ait Özellilder

yaş, hastalık durumu ve devam ehnekle olan ilaç te-

davisinden etkilenebilir. Verilen ilacın bireyiçi ve bi- Etkin maddenin ilacın yüksek değişkenlik gös- reylerarası değişkenliği ilk geçiş etkisinin me- \ermesine neden olan bazı özellikleri aşağıdaki gibi

kanizmasına ve yerine bağlı olarak da farklılık sıralanabilir16-2D.

göstermektedir. Eğer metabolizma barsak lümeni veya mukozasında gerçekleşiyorsa ilaç, formülasyon parametrelerinden gelebilecek etkilere daha du-

yarlıdır. İlk geçiş etkisi sonucu oluşacak metabolitler de ilacın BE'in önemli bir göstergesi olarak kabul edi- lirler10•14.

Axelson ve ark.15 yaptıkları bir çalışmada, besinlerin, yüksek değişkenlik gösteren ilaçlardan olan pro- pafenonun biyoyararlamrru üzerine etkilerini ^araş­

hrmışlardır. Burada çapraz tasarım, tek doz, rasgele, test ve standart preparatların eşit dozda kullanıldığı

bir çalışma tasarlanmışhr. Çalışmada, sigara iç- meyen, yaşlan 19-38, kiloları 62 - 82 kg arasında olan 24 sağlıklı erkek gönüllü seçilmiştir. Gönüllülerin 2 hafta öncesinden diğer tüm ilaçları kullanmaları ön- lenirken, 24 saat öncesinden alkol ve kafeinli içe- cekler kesilmiştir. Çalışma boyunca gönüllüler, ilaç

alımından 8 saat öncesi ile 3 saat somasına kadar aç

bırakılınışlardır ve ilacın uygulanmasından 60 dak öncesi ile 90 dak soması arasındaki sürede ohır­

maları önerilıniştir. Ayrıca gönüllülere standart kah-

valtı uygulanarak ilaç uygulaması kahvaltının yarısı

bittikten sonra yapılınıştır. Gönüllülerden O, 0.25, 0.5, 0.75, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 ve 24. saatlerde kan ^alın­

mıştır. Bu çalışma sonucunda elde edilen bilgilere göre cmax önemli ölçüde arlarken tmax'ın kısaldığı

ve yavaş metabolize edicilerin verileri hariç tu-

* ^Zayıf çözünürlük ve/veya pH'ya ^bağlı çözünürlük

* Mide bağırsak kanalında düşük stabilile

* Mide bağırsak kanalında az emilim

* Yiyecek etkilerine duyarlılık

* Yüksek ilk geçiş metabolizması

* Doğrusal olmayan farmakokinetik

Farmasötik Dozaj Şekline İlişkin Etkenler

Yüksek değişkenliğe eğilimli oldukları bilinen dozaj

şekilleri şunlardır:

* Enterik kaplı formülasyonlar

* Kontrollü salım sağlayan formülasyonlar

* Diğer değiştirilmiş salım sağlayan formülasyonlar (Osmotik tablet formülasyonları gibi)

Yapılan bir çalışmada, kontrollü salım ve lıemen salım sağlayan formülasyonlardan elde edilen cmex

değerleri üzerindeki klerens ve dağılına hacmindeki

değişimlerin etkisi incelendiğinde, kontrollü salım sağlayan formülasyonlarrn değişime daha duyarlı ol-

duğu gösterilmiştir. Bu nedenle kontrollü salım sağ­

layan preparatların formülasyonunda dikkat edil- mesi gereken parametrelerden herhangi birisinin gözden kaçırılınası formülasyonların biyofarmasötik özellikleri ^arasında oldukça büyük farklılıklarla so-

Demirtürk, ön€r

Bu farklılık nuçlanacaktır.

lışmalarmdaki laştırmaktadır²¹.

ise, biyoeşdeğerlik ça- referans üıiin seçimini zor-

Değişkenliğin ana kaynağının ilaç etkin maddesi olabileceği unutulınamalı ve öncelikle etkin maddenin çözelti veya süspansiyon şeklinde geliştirilecek olan dozaj şekilleriyle değişen far- makokinetik özellikler incelenerek sonuçların de-

ğerlendirilınesi yerinde olacaktır.

Bitmiş Ürün Formülasyonundaki Etkenler

Bireyiçi değişkenliği sınırlandırmak için, seri-içi tek-

düzeliği sağlamak farmasötik bitmiş ürünlerde ol- dukça önemlidir. İlaç formülasyonuna bağlı de-

ğişkenliği en aza indirınek için seriden seriye tekdüzelik ve üreticiler arasında ürünlerin tu-

tarlılığının (referans ve test ürünleri gibi) sağlanması

gerekir. Değişkenliğin bu kaynağı farklı pH de-

ğerlerinde ve/veya farklı ortamlardaki in vitro çö- zürune profili testleriyle ortaya çıkarılır. İn vitro çö- zünme testleri pH 1-7.5 arasındaki farklı pH'larda

çalışılınalı ve eğer mümkünse in vivo salım sonuçları

ile korelasyon ortaya konınalıdır22,23.

Kullarulan Çalışma Düzenleri ve İstatistiksel Değerlendirmeler

Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlar ile çalışırken kar-

şılaşılan sorunları azaltmak ve BY /BE çalışmalarını sağlıklı değerlendirebilınek için aşağıdaki çalışma

düzenlerinin ve istatistiksel yöntemlerin kullanılması önerilıniştir.

Standart BE çalışması, test ve referans ürünü ile 2 yönlü çapraz çalışma düzenine dayarnr. BE ça-

lışmalarırun değerlendirilınesinde EAA ve Cmax'ın

logaritmaya dönüştürülınüş ortalama değerleri kritik ölçütlerdir. Test ürününün, referans üründen %20'lik bir sapma göstermesi BE'de güvenilirlik ve etkinlik yönünden uygun olarak düşünülür. Genellikle Cmax ve tmax değerleri ernilıne luzında kısıtlı bilgi verir.

Emilme hız ve derecesini değerlendirmek için EAA₀.t'ye

kadar olan alanın (EAA0^_8^{'nın %80'nine eşit veya} daha büyük olan kısmı) kullarnrnı önerilir. Bu ça-

lışma düzenlerini kullanarak belirli sayıda denek ile BE çalışmalarının değerlendirilmesi müm- kündür24,25. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarda

kullanılan denek sayısını değiştirmeden çalışma dü- zenlerinde yapılacak birkaç değişiklikle BE'in de-

ğerlendirilınesi mümkün olınaktadır. Sunulan bir

yaklaşım, kararlı durumda BE'in değerlendirilınesi

iken, diğer bir yaklaşım, bireylararası değişkenliği de-

ğerlendirebilmek için yinelenen doz çalışma dü- zenlerinin kullanırnıdır26.

Yinelenen Doz Çalışma Düzeni

Bu tür çalışmalar bireyiçi değişkenliği azu'.'~,ak için genellikle doğrusal olınayan kinetik gösteren ilaçlar için önerilınektedir. Kararlı durum çalışmalarında tek doz çalışmalara göre bireyiçi değişkenliğin azaldığı görülmüştür. Propafenonun hemen salım sağlayan

ürünlerinde EAA değerleri için bireyiçi varyasyon

katsayısının %34'den %15'e düşüşü veya verapamil hemen salım sağlayan tablet foımülasyonlarında

cmax değerleri için bireyiçi varyasyon katsayısının

%49'dan %23'e düşüşü yinelenen doz çalışmalarının üstünlüğünü karutlamaktadır²⁷,²⁸. Bununla beraber

sağlıklı deneklerde yapılan yinelenen doz ça-

lışmalarının da belli sınırlarının olduğu dikkate alın­

malı ve toplamda verilen yinelenen dozdan dolayı is- tenmeyen yan etki riskinin çok olduğu bilinmelidir29.

Blume ve ark.1, propafenomın çok doz ve tek doz ça-

lışına sonuçlarım karşılaştırarak de- ğerlendirmişlerdir. İlk çalışmada, 300 ıng hemen

salım sağlayan propafenon preparatı 'tek doz olarak

uygulanmıştır. Çapraz tasarım kullanılarak 12 sağ­

lıl<lı gönüllü ile çalışılmıştır ve ilaç uygulaması aç ka-

rına yapılmıştır. Çalışma sonucunda bireyiçi var- yasyon katsayısı EAA için % 34 olarak bulunmuş ve

% 30 sınırıru aşmıştır. Ayrıca test ve referans için or- talama plazma konsantrasyonları hemen hemen ça-

FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002

kışırken tek tek bireylerin plazma konsantrasyonu- zaman eğrileri emilim luz ve derecesi yönünden gö- nüllüler ^arasında önemli farklılıklar göstermiştir.

İkinci çalışmada, propafenon preparah ^2x300 mg dozda 7 gün süreyle yinelenen doz olarak uy-

gulanmışhr. Çapraz tasarım kullanılarak 20 sağlıklı

gönüllü ile çalışılnw;tır ve ilaç uygulaması aç karına yapılrruşhr. Çalışma sonucunda bireyiçi varyasyon

katsayısı EAA için %15, Cmax için %16 bulunurken,

değişkenliğin tek doz uygulamadaki kadar yüksek

olınadığı gözlenmiştir. Ayrıca test ve referans için or- talama plazma ^eğrileri hemen hemen çakışırken, tek tek değerler ele alındığında bireylerarası farklılıklar olduğu gözlenmiştir.Genellikle, kararlı durumda

YDGİ'ın farmakokinetik parametreleri, ^doğrusal ol- mayan farmakokinetik gösteren ilaçlarla yinelenen doz çalışmaları ile karşılaşhrıldığında bireyiçi de-

ğişkenlikte azalına gözlenir. ^YDGİ'ın BE'ini de-

ğerlendirmek için etik olarak uygun ^olduğu takdirde

sağlıklı gönüllülerde yinelenen doz çalışmalarının kullanılması önerilıniştir. Her ne kadar tek doz ça-

lışmalarında propafenon ^YDGİ olarak de-

ğerlendirildiyse de, kararlı durum koşullarında bi- reyiçi değişkenlik çok daha düşük bulunmuştur. Bu

nederıle hemen salım sağlayan propafenon pre-

paratlarının BE'ini değerlendirmede yinelenen doz

tasarımının daha uygun olduğu ortaya konmuştur.

Tekrarlı Çalışma Düzenleri

Bu çalışma düzeni, araştırılan etkin madde veya far- masötik bihniş ürünün farmakokinetik özelliklerinin bireyiçi değişkerıliğini değerlendirmede kullanılır.

Tekrarlı olınayan tasarımlar, standart iki for- mülasyon, iki dönem ve iki ^sıralı çapraz ta-

sarımlardır. Burılar genellikle, ortalama veya po- pülasyon yaklaşımının olduğu biyoeşdeğerlik karşılaşhrmaları için seçilen yönteırılerdir. Tekrarlı

çapraz tasarımlar ise bireysel biyoeşdeğerlik ça-

lışmaları için kritik çalışmalardır. Bunun ^yanında test ve referans ürüne ait biyoyararlanım ölçütlerinin bi- reyiçi varyans ile gönüllü-formülasyon varyansının

kestirimine olanak verir. Ortalama biyoeşdeğerlik

yöntemi ile gönüllü- formülasyon etkileşiminin var-

yansı değerlendirilemez. Popülasyon biyoeşdeğerlik

ve bireysel biyoeşdeğerlikte ise ortalamaların yanısıra

ölçüm değişkenleri de karşılaşhrılabilir. Popülasyon

biyoeşdeğerlik yaklaşımı, popülasyondaki ölçümün toplam değişkenliğini değerlendirir, bireysel bi-

yoeşdeğerlik yaklaşımı ise test ve referans ürünler için bireyiçi değişkerıliği olduğu kadar gönüllü- formülasyon etkileşimini de değerlendiren yön-

teırılerdir. Test ve referans ürünlerinin her ikisinin de

tekrarına izin veren tekrarlı çalışma düzerıleri test ve referans ürünlerinin değişkenliğini kanıtlamayı sağ­

lar. YDGİ ile çalışırken 2 sıralı 2 formülasyorılu ve 4 dönemli düzen TRTR ve RTRT gibi veya ^{2 sıralı 2} uy-

gulamalı ve 3 dönemli düzen TRT ve RTR gibi k.ul-

lanılabilir. Bu çalışma şekli gereksinim duyulan denek sayısıru azalhr ancak dazlama ^sayısını azalt- maz. Bu tür çalışma düzerılerinin tek pratik yararı aynı sayıda denek için daha fazla ^ayrıntılı bilgiye ula-

şılabilınesi ve her gönüllünün kendisini kontrol ola- rak kullanabilınesidir30-32. Tam bir tekrarlı çalışma

düzeni YDGİ'ın büyük kısmı için kesirılikle isteniyor olsa da yan etkiler, ^çalışma serisi, alınan kan miktarı

gibi etik veya pratik nederılerle her zaman mümkün

olınayabilir. Tekrarlı çalışma düzeninin istenmeyen yönleri aşağıdaki gibi sıralanabilir.

* Ekonomik yönden uygun ^olınaması

* Daha uzun çalışma süresi gerektirmesi

Ardışık Grup Çalışma Düzenleri

Ardışık grup çalışmaları istatistiksel gücü arhrarak ikinci bir grup deneğin kahlırnına olanak veren iyi ta-

sarlanmış çalışmaların bir parçası olduklarında ge- çerlidir. Glukokortikoidler gibi ^YDGİ ile ilgili olarak, inhalasyon ve topikal yolun karşılaşhrıldığı far- makodinamik çalışmalarda bu deney düzeni kul-

lanılınışhr. Örneğin 20 kişiden oluşan bir grup ile ça-

lışma tamamlandıktan sonra sonuçlar incelenerek . ürünün terapötik ^eşdeğer olup olınadığına veya ikin-

Demirtürk/ Ön'er

ci bir grup ile çalışmaya devam edip etmemeye karar verilebilir33,

Bazı d'ırumlarda kullanılan kabul kriteri ile BE'in de-

ğerlendirilmesi için ihtiyaç duyulan denek sayısı yu-

karıda sayılan yaklaşımlarla azaltılmayabilir, Bu du- rumda yinelenen doz çalışmaları ve ardışık grup yöntemlerine ek olarak aşağıdaki öneriler test edi- lebi!ir34.

* Güven sınırları seviyesinin azaltılması

* Biyoeşdeğerlik kabul limitlerinin genişletilmesi

Güven sınırları seviyesinin azaltılması yöntemi TİP I hata denilen tüketici riskinin artinasıdır. Tüketici ris- kini arttiran herhangi bir yöntem ise bu çalışmalarda doğal olarak tercih edilmez. İkinci yaklaşım olan BE kabul sınırlarının genişletilmesi ise YOGİ için or- talama BE'nin tanımlanmasını dengelediği için daha uygundur. Örneğin emilme hızında YOGİ için %90 güven aralığında % 80-125 olan BE kriteri %5 tüketici riskini koruyarak, %70-143 'e genişletilebilir. Bu durum Avrupa Birliği'nin BY ve BE rehberinde Cmax

için güvenirlik problerni yoksa uygulamaya kon-

muştur. Ancak böyle bir yaklaşım referans ürünün bireyiçi değişkenliği daha önceden ölçülmüşse mfun- kündür. BE kabul aralığının genişletilınesi artirılmış

tüketici riski ve düşürülmüş üretici riski ile so-

nuçlanacağından böyle bir ilkenin keyfi olarak uy-

gulanması da kabul edilemez3.5,36,

Godbilion ve ark37 yaptikları bir çalışmada, yeıü bir antihipertansif ajan olan valsartan ile antidiabetik ilaç- lardan olan glibenklamid arasındaki farmakokinetik

etkileşime dikkat çekerek, BE kabul aralığının ge-

ıüşletilmesi gereken durumlara iyi bir örnek oluş­

turınalan açısından değerlendinıüşlerdir. Valsartan bi- reyiçi değişkenliği oldukça büyük olan bir ilaçtır. İki ilacın etkileşiminin incelendiği bir çalışmada %80-125 oLm normal BE kabul limitleri kullaruldığında ihtiyaç duyulan denek sayısı 40 kişi olarak belirleıııniştir. Ça-

lışma etil: açıdan değerlendirildiğinde denek sayısının

fazlalığı hemen göze çarpmış, bu nedenle BE kabul li-

rıütleri %67-150 olarak geıüşletilıniştir. Bu kabul li- mitleri gözönüne alınarak EAA oranlarının de-

ğerlendirildiği çalışma sonucu 12 kişilik bir deney grubunun yeterli olduğu gösterilmiştir. V alsartanın

tek başına kullanımı glibenklarıüd ile kombinasyonu

şeklindeki kullanımı ile karşılaştırıldığında ortalama EAA değerlerinde yaklaşık %16'lık bir azalınaya

neden olmuştur. Bu durum valsartanın yüksek de-

ğişkenliğine bağlı olarak ortaya çıknııştir. Aynı durum glibenklamid açısından incelendiğinde değerlendirilen

farmakokinetik parametrelerin %67-150 sınırlan içinde

olduğu gösterilmiştir. Yüksek değişkenlik gösteren ilaçlarla çalışırken kullarulan denek sayısı ve etik ku- rallar gözönüne alınarak, BE kabul aralığının ge-

ıüşletilınesi yerinde bir karar ıh"aK de-

ğerlendirilıniştir.

Tsang ve ark yaptikları bir çalışmada, yüksek de-

ğişkenlik gösteren ilaçlardan olan verapamilin bi-

yoeşdeğerliğinin saptanmasında bugün kullanılan

parametrelerin yeterli olup olmadığım araş­

tirmışlardır, Test ürünü olarak jenerik VERAPAMİL

SR tabletleri (240mg) ve referans üriin olarak İSOP­

TİN SR tabletleri (240mg) kullamlınıştır. Çalışma 2 formüllü ve 3 dönemli çapraz tasarıma göre dü-

zenlenmiş olup, ilaç tek doz uygulanmıştu. Ağırlık ortalaması 77 kg olan sigara içmeyen, 20 sağlıklı

erkek göni.illü deneyde yer alnuştir. Gönüllülerin 2 hafta öncesinden diğer tüm ilaçları kullanmaları ön-

lenmiştir. Gönüllülere standart yemek verilerek ilaç

uygu.laması yapılmış, ilaç alımından 10 saat öncesi ile 4 saat somasına kadar aç bırakılmışlardır. Deney so- nucunda EAA₀_v EAA_{0_8,} keı' Cmax' İ,nax gibi far- makok:inetik parametreler hesaplanarak veriler de-

ğerlendirilmiştir. Sonuç olarak, iki ürünün tmaX' keı'

t_{1 ; 2,} EAA değerleri arasındaki fark önemli bu- lunmazken, cmax %90 güven limitlerinin dışında kal-

dığı için farklılık önemli bulunmuştur. Bireyiçi var- yasyon katsayısı ise EAA_{0_8} için %33, EAA_{0_1} için %44 ve Cmax için %58 olarak bulunmuştur. Verapamil SR tabletlerde olduğu gibi YOGİ için günler arası sabit

FABAD J. Pharm. Sci., 27, 165-172, 2002

bir ilaç faımakokinetiği yakalanamayabilir38,39. Yük- sek bireyiçi değişkenlik ilacın günden güne bi-

yoyararlarumınm değişmesine neden olur. Kabul

edilmiş biyoeşdeğerlik kriterinin kullanılması ilaç-

ların biyoeşdeğerliğinin değerlendirilmesini karışık

hale getirir ve yanlış bir somıç olan biyoeşdeğersizlik

sonucuna neden olur.

SONUÇ

Çalışmanın en önemli sonucu, yüksek değişkenlik

gösteren ilaçlar için %90 güven aralığı ile oy- nanmadan biyoeşdeğerlik limitlerinin %70-143'e çı­

karılmasıdır. Genellikle %80-125 olan biyoeşdeğerlik

kabul limiti, hemen salun sağlayan ürürlerin de-

ğerlendirilmesinde %75-133, yüksek değişkenlik gös- teren ilaçlarla çalışıken %70-143 olarak de-

ğiştirilirken, dar terepötik indekse sahip ilaçlarla

çalışırken ise daha dar olan %90-111 limitleri tercih edilmektedir. Yüksek klerense sahip etkin madde içe- ren ürünlerde yapılan bir çalışmada, %75-133 olan kabul limitinin kullanılması ile gerçeğe uygun ol- mayan sonuçların alınması, daha geniş kabul li- mitlerinin red edilme oranını değiştiremeyeceği or- taya konmuştur. Hızla aktif biotransformasyon ürünlerine dönüşen bazı maddelerle çalışırken, crnax ve AUC değerlerinde gözlenen yüksek değişkenliğe bağlı olarak ürüniin biyofarmasötik kalitesinin de-

ğerlendirilmesi zorlaştiğında Crnaxl AUC oranına başvurulması önerilmektedir40-41. Kabul limitinin gü- venilirlik ve etkinlik parametreleri gözönünde tu- tularak değerlendirilmesi her çalışmanın gerçeğe

uygun sonuçlandırılmasını sağlayacaktir.

Sonuç olarak, YDGİ'da BY /BE çalışmalarının har- monizasyonu sorun olarak devam ehnektedir.

KAYNAKLAR

!. Midha K. Bio-lntemational '89, Inier. ?harın. J, 3, 101- 103, 1990.

2. Anderson S, Hauck WW. Consideration of individual bioequivalence, J Pharmacokinet. Biopharm., 18, 259- 273, 1990.

3. Blume HH, Midha KK. Bio-lnternational '92, Confer- ence on bioavailability, bioequivalence and phar- macokinetic studies, ?harın. Res., 10, 1806-1811, 1996.

4. Blume HH, McGilveray lj, Midha KK. Bio-lnternational 94, Conference on bioavailability, bioequivalence and pharmacokinetic studies, Pharm. Sci., 3, 113-124,1995.

5. Brien JF, Peachey JE, Loomis CW. Intraindividual var- iability in the calcium carbirnide-ethanol interaction, Bur.]. Clin. Pharmacol., 18, 199-205, 1980.

6. Pedersen KE, Madsen J, Kjaer K, Klitgaard NA, Hvidt S.

Effects of physical activity and immobilization on plas- ma digoxin concentration and renal digoxin ciearance, Clin. Pharmacol. Ther., 34 .. 303-308, 1983.

7. Shavv TRD, Howard MR, Iiamer J. Variation in the bio- logical availability of digoxin, Lancet, 12, 303-307, 1972.

8. Blume HH, Midha KK. Bio-intemational '92, Confer- ence on bioavailability, bioequivalence and phar- macokinetic studies, Bur.]. Pharm. Sci., l, 165-171, 1993.

9. Aguiar AJ, Wheeler LM, Fusari S, Zelmer JE. Evaluation of physical and pharmaceutical factors involved in drug release and availability from chloramphenicol capsules,

J Pharrn. Sci., 57, 1844-50, 1968.

10. Shah VP, Yacobi A, Barr WH, Benet LZ, Breimer D, Do- brinska MR, Endrenyi L, Fairweather VV, Gillespie W, Gonzales MA, Hooper j, jackson A, Lesko L j, Midha KK, Noonan PK, Patnaik R, Williams RL. Evaluation of orally administered highly variable drugs and drug for- mulations, ?harın. Res., 13, 1590-1594, 1996.

11. Mueller EA, Kovarik JM, Bree JB, Grevel ), Lücker PW, Kutz K. Influence of a fat-rich meal on the phar- macokinetics of a new oral formulation of cyclosporine in a crossover comparison with the market formulation,

Pharnı. Res., 11, 151-155, 1994.

12. Strömberg C, Vanakoski j, Olkkola KT, Lindqvist A, Seppala T, Laitinen LA. Execise alters the phar- macokinetics of midazolam, Clin. PharmacoL TheI"., 51, 527-532, 1992.

13. Bois FY, Tozer 1N, Hauck WW, Chen M, Patnaik R, Williams RL. Bioequivalence : Performance of several measures'of rate of absorption, Pharm. Res., 11, 966-974, 1994.

14. Jackson AJ. The role of metaboHtes in bioequivalency assessment.lli. Highly variable drugs with linear kinet- ics and first pass effect, Pharm. Res., 17, 1432-1436, 2000.

15. Axelson JE, Chan GL Y, Kirsten EB, Mason WD, Lan- man RC, Kerr CR. Food increases the bioavailability of propafenone, Br.]. Clin. Pharm., 23, 735-741, 1987.

16. Morrison RA, Singhvi SM, Creasey WA, Willard DA.

Dose proportionality of nadolol pharınacokinetics after intravenous administration to healthy subjects, Eur. J

Clin. Phannacol., 33, 625-628, 1988.

17. Ekbohm G, Melander H. The subject-by-formulation in- teraction as a criterion of interchangeability of drugs, Biometrics,45, 1249-1254, 1989.

18. Yeung E, Hubbard )W, Korchinski ED, Midha KK.

Demmürk, Öner

Pharmacokinetics of chlorpromazine and key me- tabolites, Eur. J Clin. Phannacol.,45, 563-569, 1993.

19. Jviatsuo H, Watanabe S, Ishiguro M, Arai M, Sugiyarna A, Matsuno Y, Hirano T, Arakawa M. ·rhe efficacy of additive use of etizolam in patients with essential hy- pertension and unspecified complaints, Inter. J Clin.

Pharm. Ther. Toxicol., 30, 51-56, 1992.

20. Demirtürk E, Öner L, Kaş H.S. Solubility and dis- solution properties of gliclazide active ingredient, lüth IPTS, 11-13 Septernber 2000, lstanbul-Turkey.

21. Yuen KH, Chan KL, Toh WT;Peh KK, Ang HH, Ong EL. Phannacokinetics and comparative bioavailability of two metoprolol tablet preparations, Drug Dev. Ind.

Pharm., 22, 329-333, 1996.

22. Sheiner LB. Bioequivalence Revisited, Statistics in Med- icine, 11, 1777-1788, 1992.

23. Shah VP, Midha KK, Dighe S, McGilveray !), Skeily JP,

Yacobi A, Layloff T, Viswanathan CT, Cook CE, McDowall RD, Pittrnan KA, Spector S. Analytical rneth- ods validaiion Bioavailability, bioequivalence and pharrnacokinetic studies, Phann. Res., 9, 588-594, 1992.

24. Endrenyi L, Fritsch S, Yan W. Cmax/ AUC is a clearer measure than Cmax for absorption rates in in- vestigations of bioequivalence, Inter. J Clin. Phann.

Ther. Toxicol., 29, 394-399, 1991.

25. Tothfalusi L, Endrenyi L. Without extrapolation, Cmax/

AUC is an effective metric in investigations of bio- equivalence, Pharm. Res., 12, 937-942, 1995.

26 El-Talıtawy AA, Tozer 1N, Harrison F, Lesko L, Wil- liams R. Evaluation of bioequivalence of highly variable drugs using clinical trial simulations.II: Comparison of single and multiple-dose trials using AUC and Cmax' Phann. Res., 13, 98-104, 1998.

27. Eichelbaum M, Ende M, Rernberg G, Schomerus M, Dengler Hj. The rnetabolism of DL- (14C) verapamil in rnan, Drug Met. Dispos., 7, 145-148, 1979.

28. Tsang YC, Pop R, Gordon P, Herns ), Spino M. High variability in drug pharmacokinetics complicates de- termination of bioequivalence: Experience with ·ve- rapamil, Phann. Res., 13, 846-850, 1996.

29. El-Tahtaway AA, jackson Aj, Ludden TM, Comparison of single and multiple dose pharmacokinetics using

clinical bioequivalence data and monte carla simula- tions, Phann. Res., 11, 1330-1336, 1994.

30. Liu Jr Chow S. Sample size determination for the two one-sided tests procedure in bioequivalence, ]. Phann.

Biopharm., 20, 101-104, 1992.

31. Philips KF. Power of the two one-sided tests procedure in bioequivalence, J Phann. Biopharm., 18, 137-144, 1990.

32. Schuirmann DJ. A cornparison of the two one-sided tests procedure and the power approach for assessing the equivalence of average bioavailability, ]. Phar- macokinet Biopharm., 15, 657-680, 1987.

33. Geller NL, Pocock SJ. Interim analyses in randomized clinical trials:Ramifications and guidelines for practi- tioners, Biometrics, 43, 213-223, 1987.

34. Boddy AW, Snikeris FC, Kringle RO, Wei GCG, Op- perrnann A, Midha KK. An approach lor widening the bioequivalence acceptance limits in the case of highly variable drugs, Pharm Res., 12, 1865-1868, 1995.

35. Schall R, Luus H. On population and individual bio- equivalence, Stat inMed., 12, 1109-1124, 1993.

36. Buice RG, Subramanian VS, Duchin KL, Uko-Nne S. Bi- oequivalence of a highly variable drug : An experience with nadolol, Phann. Res., 13, 1109-1115, 1996.

37 Godbillion ), Cardot JM, Lecaillon JB, Lefevre G, Sioufi A. Bioequivalence assassment: a pharmaceutical in- dustry perspective, Eur. J Drug Met. Pharmacokin., 21, 153-158, 1996.

38. Endrenyı L, Yan W, Variation of Cmax and Cmax/ AUC in investigations of bioequivalence, Inter. J Clin. Phar- macol. Ther. Toxicol.,31, 184-189, 1993.

39. Holder DJ, Hsuan F. Mornent-based criteria for de- termining bioequivalence, Biometrica, 80, 835-846, 1993.

40. El-Talıtaway AA, jackson Aj, Ludden TM. Evaluation of bioequivalence of highly variable drugs using monte carla simulations. L Estimation of rate of absorption for single and multiple dose trials using Cmax' Pharm. Res./

12, 1634-1641, 1995.

41. Hauck WW, Anderson S. Types of bioequivalence and related statistical considerations, Inter. ]. Clin. Phar- macol. Ther. Toxicol., 30, 181-187, 1992.

;I