T.C. GAZĠ ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ HĠSTOLOJĠ VE EMBRĠYOLOJĠ ANABĠLĠM DALI OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA TUBA UTERİNA YAPISI

(1)

T.C.

GAZĠ ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ

HĠSTOLOJĠ VE EMBRĠYOLOJĠ ANABĠLĠM DALI

OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA TUBA UTERİNA YAPISI

YÜKSEK LĠSANS TEZĠ

Esin MUSLU BAL

Tez Danışmanı Doç. Dr. Çiğdem ELMAS

ANKARA Ocak 2011

(2)

(3)

T.C.

GAZĠ ÜNĠVERSĠTESĠ SAĞLIK BĠLĠMLERĠ ENSTĠTÜSÜ

HĠSTOLOJĠ VE EMBRĠYOLOJĠ ANABĠLĠM DALI

OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA TUBA UTERİNA YAPISI

YÜKSEK LĠSANS TEZĠ

Esin MUSLU BAL

Tez Danışmanı Doç. Dr. Çiğdem ELMAS

Bu tez Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Projeleri Birimi tarafından 01/2010-47 proje numarası ile desteklenmiştir.

ANKARA Ocak 2011

(4)

(5)

İÇİNDEKİLER

Kabul ve Onay i

İçindekiler ii

Şekiller, Resimler, Grafikler iV

Tablolar Vii

Kısaltmalar ve Simgeler Viii

1.GİRİŞ 1

2. GENEL BİLGİLER 7

2.1. Tuba Uterinalar’ın Gelişimi 7

2.2. Tuba Uterinalar’ın Anatomisi 11

2.2.1. İnfundibulum Tuba Uterina 12

2.2.2. Ampulla Tuba Uterina 12

2.2.3. İsthmus Tuba Uterina 13

2.2.4. Pars Uterina (İntramural Parça) 13

2.3. Tuba uterina’nın Histolojisi 15

2.3.1. Tunika Mukoza 15

2.3.1.1. Epitel 16

2.3.1.2. Lamina Propriya 19

2.3.2. Tunika Muskularis 20

2.3.3. Tunika Seroza 20

2.4. Tuba Uterina’nın Fizyolojisi 21

2.5. Ovulasyon ve Ovulasyon İndüksiyon Ajanları 24

2.5.1. Ovulasyon 24

2.5.2. Ovulasyon’u Uyaran Ajanlar 31

2.5.2.1. Klomifen Sitrat 32

2.5.2.2. Tamoksifen 34

2.5.2.3. Aromataz Baskılayıcıları 34

2.5.2.4. İnsülin’e Duyarlaştırıcılar 35

2.5.2.5. Dopamin Agonistleri 38

(6)

2.5.2.6. Gonadotropinler 38

2.5.2.7. GnRH Anologları 42

2.5.2.8. GnRH Antagonistleri 43

2.6. Tezde kullanılan Antikorlar 43

2.6.1. Prolifere Hücre Çekirdek Antijeni (PCNA) 43

2.6.2. Fos Geni ve Fos Proteinleri 45

2.6.3. Lösemi İnhibitör Faktör (LIF) 46

3.GEREÇ VE YÖNTEMLER 48

3.1. Deney Hayvanları ve Gruplandırma 48

3.2. İmmunohistokimyasal Yöntem 50

3.3. İstatistiksel Yöntem 52

4. BULGULAR 53

4.1. PCNA Bulguları 53

4.2. c-FOS Bulguları 54

4.3. LIF Bulguları 56

4.4. İstatistiksel Bulgular 57

5.TARTIŞMA 82

6. SONUÇ 98

7. ÖZET 99

8. SUMMARY 101

9. KAYNAKLAR 103

10.EKLER 113

11.TEŞEKKÜR 114

12.ÖZGEÇMİŞ 115

(7)

ŞEKİLLER, RESİMLER, GRAFİKLER

Resimler

Resim 1A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait kontrol tuba uterina dokusunda PCNA boyaması

(İmmünperoksidaz-HematoksilenAX100, BX400) 59

Resim 2A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait tuba uterina dokusunda PCNA boyaması

(İmmünperoksidaz-Hematoksilen AX100, BX400) 60

Resim 3A, B: Hormon uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterina dokusunda PCNA boyaması

Resim 4A, B: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait kontrol grubu tuba uterina dokusunda yapılan PCNA boyaması

(İmmünperoksidaz-Hematoksilen AX100,BX400) 62

Resim 5A, B: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruba ait tuba uterina dokularında PCNA boyaması

Resim 6A, B: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterina dokusunda PCNA boyaması

Resim 7A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait kontrol tuba uterina dokusunda c-FOS boyaması

(8)

Resim 8A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait tuba uterina dokusunda c-FOS boyaması

Resim 9A, B: Hormon uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterina dokusunda c-FOS boyaması

Resim 10A, B: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait kontrol grubu tuba uterina dokusunda yapılan c-FOS boyaması

Resim 11A, B: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait tuba uterina dokularında yapılan c-FOS boyaması

(İmmünperoksidaz-Hematoksilen AX100,BX400) 69

Resim 12: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruba ait tuba uterina dokularında c-FOS boyaması

(İmmünperoksidaz-Hematoksilen X1000) 70

Resim 13A, B: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterinalarında c-FOS boyaması

Resim 14A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait kontrol tuba uterina dokularında LİF boyaması

Resim 15A, B: Hormon uygulaması yapılan gruplara ait tuba uterina dokularında LİF boyaması

(9)

Resim 16A, B: Hormon uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterina dokularında LİF boyaması

Resim 17A, B: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait kontrol grubu tuba uterina dokularında yapılan LİF boyaması

Resim 18A, B: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait tuba uterina dokularında yapılan LİF boyaması

Resim 19: Klomifen uygulaması yapılan gruba ait tuba uterina dokularında yapılan LİF boyaması

(İmmünperoksidaz-Hematoksilen X400) 77

Resim 20A, B: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruba ait gebe tuba uterinalarında LİF boyaması

Grafikler

Grafik 1: Hormon uygulaması yapılan gruplar arası tuba uterina kalınlık

ölçümleri 79

Grafik 2: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruplar arası tuba uterina

kalınlık ölçümleri 79

Grafik 3: Hormon uygulaması yapılan gruplar arası epitel kalınlık

ölçümleri 80

Grafik 4: Klomifen sitrat uygulaması yapılan gruplar arası epitel

kalınlık ölçümleri 80

(10)

Tablolar

Tablo 1: Ovulasyonu Uyaran Ajanlar 81

(11)

KISALTMALAR VE SİMGELER

AP-1 : Aktivatör protein-1

CC : Klomifen sitrat

E2 : 17β Estradiol

En : Enklomifen

FSH : Follikül Uyarıcı Hormon

GnRH : Gonadotropin Salgılatıcı Hormon

hCG : İnsan Koryonik Gonadotropin

hMG : Human Menopozal Gonadotropin

LH : Luteinizan Hormon

LIF : Lösemi İnhibitör Faktör

MIS : Müllerian Baskılayıcı Madde

OHSS : Ovaryumların Aşırı Uyarımı Sendromu

OIA : Ovulasyonu Uyaran Ajanlar

OMI : Oosit Olgunlaşmasını Baskılayıcı Madde

P4 : Progesteron

PCNA : Prolifere Hücre Çekirdek Antijeni

(12)

rFSH : Rekombinant FSH

rhCG : Rekombinant hCG

rLH : Rekombinant LH

SERM : Seçici Östrojen Reseptör Düzenleyicisi

SRY : Seks Belirleyici Bölge-Y

Zu : Zuklomifen

(13)

1. GİRİŞ

Ġnfertilite, çiftin bir yılı aĢan sürede düzenli ve korunmasız cinsel iliĢkisine karĢın gebe kalamama olgusudur. Toplumda çiftlerin % 85‟inde 12 ay içinde gebelik oluĢur. Gebeliklerin % 72‟si ise ilk altı döngüde görülür ve döngü sayısı arttıkça gebelik oranları azalmaya baĢlar. Düzenli iliĢkiye karĢın 3. yılın sonunda hiç gebelik olmamıĢsa fertil olabilme olasılığı % 1‟e düĢer.¹

Ġnsanlarda her iki cinse ait üreme organlarının esas iĢlevi, kadın ve erkek cins hücrelerinin üretilmesi (gametogenezis) ve üreme hormonlarının salgılanmasıdır (hormonogenezis). Bu iĢlevlerin yerine getirilebilmesi için her iki cinste de normal genetik yapı, anatomik olarak sağlam ve iĢlevsel bir hipotalamus [gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) salgılanması için] ve hipofiz bezi [gonadotropik hormonların FSH ve LH salgılanması için] olmalıdır. Kadın ve erkekte anatomik, fizyolojik, hormonal ve immünolojik sistemlerin tam bir bütünlük ve uyum içerisinde çalıĢmaması koĢulunda üreme iĢlevinde bozulma ve infertilite olarak tanımlanan sorun ortaya çıkmaktadır.²

Ġnfertilite nedenleri, erkek (% 19) ya da diĢiye (% 46.7) ya da her iki eĢe (% 18.2) ait olabilir. Ayrıca nedeni açıklanamayan infertilite (%11.2) ve diğer nedenlere bağlı infertilite (%5.2) olgularına da rastlanır.

(14)

Ovulasyon sonrasında fimbria ovarikalar aracılığıyla tutulan oosit, tuba uterina epitelindeki silyalar ile ampulla bölgesine taĢınır.

Döllenme burada gerçekleĢir. Döllenen ovum erken bölünme sürecini tuba uterinalarda geçirir ve morula aĢamasında uterusa ulaĢır. Bu nedenle tuba uterinalarda oluĢacak bir hasar ya da anomali fertilite üzerinde son derece önemlidir ve anormal implantasyona (ektopik gebelik) neden olabilir. Distal tubal bozukluk (% 70-85) tuba uterina lümeninde salgı birikimine, tubaların distansiyonuna ve epitelyal silyaların bozulmasına neden olur (hidrosalpinks). Proksimal tubal bozukluklar (% 10-30) ise tuba uterinanın en dar kısmının hasarı ya da tıkaçlar ile tıkanması olgusudur. Tuba uterinalardaki anomali ya da hasarlar kalıtımsal ya da edinsel olabilir.³

Ġnfertilite tedavisinde ovaryumların uyarılmaları ereğiyle bazı ilaçlar kullanılmaktadır. Bunlardan en yaygın kullanılanı klomifen sitrat (CC) ve gonadotropinlerdir.

CC steroid olmayan bir maddedir ve zayıf östrojenik etkisine karĢın östrojen reseptörlerine sıkıca bağlanarak reseptörleri uzunca bir süre baskılar.^{1, 4}

Gonadotropinler, hMG (human menopozal gonadotropin) ve rekombinant FSH olarak ikiye ayrılır. hMG, menopozdaki kadınların idrarından elde edilir. Ovaryumların uyarılması ereğiyle kullanılan hMG preparatlarında FSH ve LH eĢit miktarda bulunur ve kas içi injeksiyonla uygulanır. Yıllar sonra geliĢtirilen üriner FSH‟ın (pürifiye FSH), LH erkinin çoğu ortadan kaldırılmıĢtır. Bu preparatın oluĢturulmasının nedeni, endojen LH düzeyleri ile yeterli ve aĢırı LH erkinin follikül geliĢiminde

(15)

zararlı olmasıdır. Yüksek düzeyde saf üriner FSH daha sonra geliĢtirilmiĢtir. Bu preparatın avantajı çok az yerel tahriĢe (irritasyona) neden olması ve deri altı uygulanabilmesidir. Son olarak, rekombinant DNA teknolojisi geliĢtirilerek rekombinant FSH üretilmiĢtir. Rekombinant FSH, Çin hamster ovaryum hücresinden rekombinant gen teknolojisi sistemi ile elde edilmiĢtir. Benzer Ģekilde rLH ve rhCG‟de geliĢtirilip kullanıma sunulmuĢtur.^{5, 6}

Ġnsan koryonik gonadotropin (hCG), LH benzeri özellikler gösterir. Bu nedenle oosit olgunlaĢması ve ovulasyonu baĢlatmak ereğiyle kullanılmaktadır.³

Ovulasyon uyarılmasında kullanılan ajanlar bazı yan etkilere neden olurlar. En büyük sorunlardan biri yüksek çoğul gebeliklerdir. Çoğul gebelik birincil olarak erken doğuma bağlı yüksek derecede perinatal morbidite ve mortalite ile birlikte seyreder. Diğer bir yan etki ovaryumların aĢırı uyarımı sendromudur (OHSS). OHSS, karın ağrısı ve distansiyon, ovaryumların büyümesi, bulantı, kusma ve asit salgısında artıĢ bulgularının birlikte olduğu klinik bir sendromdur. Bir diğer yan etki dıĢ gebeliktir. Bu risk, tubal hastalığı olanlarla önceden tubal cerrahi geçirmiĢ olanlarda daha yüksektir. Mekanizması tam olarak anlaĢılamamıĢtır.

Embriyonun tuba uterinalara geçmesi ya da tubal taĢınımının yetersizliğinden kaynaklanabilir.⁶

Son yıllarda ovulasyonun uyarılması için kullanılan ilaçlarla çeĢitli kanserler ve özellikle ovaryum kanseri arasında bir iliĢkinin varlığını öne süren çalıĢmalar dikkati çekmektedir. CC‟yi 12 döngüden uzun

(16)

kullanan infertil kadınlarda ovaryum tümörü görülme olasılığının kullanmayanlara karĢın daha yüksek olduğu bilinmektedir. Ovulasyon uyarılmasında kullanılan ilaçlarla meme, tiroid, endometrium, serviks ve kolon kanseri arasında bir iliĢki saptanamamıĢtır. Konu her ne kadar netlik kazanmamıĢ olsa da ovulasyon uyarılması uygulanacak hastalara bu iliĢkiden söz edilmesi önerilmektedir.⁵

PCNA, 36 kD ağırlığında, 261 aminoasit içeren bir çekirdek proteinidir. PCNA hücre döngüsü sırasında ortaya çıkan, normal çoğalma gösteren hücreler ile tümörlerde sentez edilen, sentez hızı hücrelerin çoğalma ve DNA sentez hızı ile doğru orantılı olan bir proteindir. Normal eriĢkin dokularında çekirdekte yaygın ya da granüler boyanma Ģeklinde izlenen PCNA hücre çoğalması ile birliktelik gösterir. Boyanma aktif proliferasyon gösterdiği önceden bilinen dokularda ortaya çıkar.

Endometriumda, proliferasyon evresinde bez epiteli ve stroma hücrelerinde pozitiflik belirlenirken ileri sekresyon evresinde saptanmaz.

Testislerde spermatogonyumların çoğu boyanırken, spermatid, spermiyum, intersitisyel ve Sertoli hücrelerinde boyanma olmamaktadır.

Ovaryumda mayoz bölünme halinde olan hücrelerde, çekirdekte ve sitoplazmada saptanır. Çoğalmayan hücrelerde ya da yenilenme hızı düĢük olanlarda (eriĢkin santral ve periferik sinir sistemi hücreleri, düz kas, kalp kası, normal hepatositler) PCNA boyanması az düzeyde görülür.^{7, 8, 9}

c-fos 1984 yılında DNA‟ ya bağlanma ve gen aktivasyonu özellikleri gösteren çekirdek proteini Ģeklinde belirlenmiĢtir. C-fos, c-jun ve aktivatör protein-1 (AP-1) arasındaki iliĢki daha sonra tanımlanmıĢtır. Fos proteinleri jun proteinleri ile heterodimerleĢerek transkripsiyon faktör kompleksi olan Aktivatör protein-1 (AP-1)‟i oluĢturur. AP-1; hedef gende

(17)

DNA üzerindeki AP-1 bağlanma bölgesine bağlanarak etkisini gösterir.

AP-1 transkripsiyon kompleksi çoğalma, farklılaĢma, apopitozis ve onkojenik transformasyon gibi çeĢitli süreçlerde etkili genlerin ekspresyonlarının düzenlenmesinde rol oynar.^{10, 11, 12}

LIF, interlökin-6 ailesinden 38-67 kDa moleküler ağırlığına sahip bir sitokindir. LIF, embriyonik kök hücreleri, periferal nöronlar, osteoblastlar, adipositler ve endotel hücrelerinin büyüme ve farklılaĢmasını düzenler. Aynı zamanda ovulasyon fizyolojisinde, östrojen üretiminde ve erken embriyonik geliĢimde önemlidir.^{13, 14}

Tuba uterinalar hormonal uyarılara çok duyarlıdır. Östrojen etkisiyle hareketlerinde artıĢ olur. Ovulasyonun yaklaĢması ile tuba uterina kasılmaları artar. Fimbrialar dalgalanma hareketleriyle atılan ovumu tüp lümeni içine çekerler. Ġnfundibulum huni Ģeklini alarak ovumun ilerlemesini kolaylaĢtırır. Östrojen hormonu, folliküler evre süresince epitel hücrelerinin çoğalmasını, sil sayısı artıĢını ve boyunun uzamasını sağlar. Luteal evrede ise sil sayısı azalır ve boy kısalır. Östrojen sillerin salınım hareketini uyarırken, progesteron ovulasyondan sonra, tuba uterinalardaki hareketliliği baskılar ve tubal kasların gevĢemesine neden olur. Ayrıca progesteron düzeyindeki artıĢ, salgı yapan hücrelerin uyarılmasını ve böylece üretilen salgının artmasını sağlar. Tuba uterinalar‟ın doğal iĢlevlerini yerine getirebilmesi için son derece önemli olan hormonal uyarımlardaki değiĢim, özellikle artıĢ ve farklı hormonların uyarımı, hücrelerin davranıĢlarında değiĢimlere neden olabilir.15, 16, 17, 18

(18)

Bu önemli nedenlerle çalıĢmamızda, biri hormonal yolak olarak iki farklı ovulasyon uyarılma modeli oluĢturarak, tuba uterina duvarında oluĢabilecek olası büyüme, farklanma, çoğalma ve onkojenik transformasyon gibi değiĢimlerin çeĢitli immunohistokimyasal belirteçlerle araĢtırılmasını amaçladık. ÇalıĢmamızdan elde edilen bulgular ıĢık mikroskobu düzeyinde kaynak verileriyle karĢılaĢtırmalı olarak değerlendirildi.

(19)

2. GENEL BİLGİLER

2.1. Tuba Uterinalar’ın Gelişimi

Embriyo‟nun cinsiyeti ovumu dölleyen spermiyuma ait kromozomlar ile döllenme sırasında belirlenir. Erkek ve diĢi yapısal özellikler ise embriyonik evrenin yedinci haftasında Ģekillenmeye baĢlar.¹⁹

Cinsiyet farklanması, otozomal ve resesif çok sayıda genin rol aldığı karmaĢık bir süreçtir. SRY (seks belirleyici bölge-Y) Y kromozomu üzerinde cinsiyet farklılaĢması için zorunlu olan tek gendir ve cinsiyet belirleyici bölgedir. SRY ekspresyonu, cinsel olarak farklılaĢmamıĢ gonadal kabartılarda baĢlar. SRY‟nin ekspresyonu, farklılaĢmayı Sertoli hücreleri üzerinden erkek yönüne kaydırır. Bu erken evrede, iki gen önemlidir. Bu genler SOX9 ve DAX1‟dir. SOX genleri, dizi olarak SRY ile aynıdır ancak Y kromozomu üzerinde yerleĢmemiĢtir. DAX1 geni, X kromozomu üzerinde yerleĢtiği için böyle adlandırılır. Erkeklerde, SRY ekspresyonunu, testis geliĢimi süresince devam eden SOX9 aktivasyonu izler. DiĢilerde, SRY yokluğu SOX9 inaktivasyonunu sağlarken DAX1 erki diĢi gonadda yüksek protein ekspresyonunun sürdürülmesini sağlar. DAX1 farelerde baĢlangıçta diĢi ve erkek gonadal kabartılarda eksprese olur.

Erkeklerde testisin belirginleĢmesinden sonra ekspresyon azalır. DiĢi gonadal kabartılarda ise DAX1 ekspresyonu kalıcıdır. DAX1‟in steroid üreten dokuların geliĢimi ve iĢlevinin düzenlenmesinde, SF-1 ile birlikte çalıĢtığına inanılır. SF-1, steroidogenik enzimleri ve AMH‟yı kodlayan genlerin ekspresyonunu etkiler. Farede SF-1‟in genetik ekspresyonu bozulduğunda, gonadlar ve böbrek üstü bezleri geliĢemez. Ġnsanlarda

(20)

SF-1 mutasyonlarının iĢlevlerindeki kayıp XY cinsiyet değiĢimine ve adrenal yetmezliğe neden olur. WNT4, geliĢimin en erken evrelerinde her iki cinse ait embriyonik gonadlarda salgılanır. WNT4 testis farklanmasından sonra ancak geliĢmekte olan ovaryumda kalıcıdır. WNT4‟ ün yokluğu XX embriyonların erkekleĢmesine neden olur. Ġn vitro analizler WNT4

ekspresyonunun DAX1 ekspresyonunu arttırdığını göstermiĢtir. Bu gözlemler DAX1 ve WNT4‟ün, testis oluĢumunu engelleyerek ovaryum geliĢimine katılan anti testis genleri simgeleyebileceklerini göstermektedir.20, 21, 22

Ġntrauterin geliĢimin erken evrelerinde, genital sistemler her iki cinste benzer olduğundan genital geliĢimin bu evresine “seksüel geliĢmenin farklanmamıĢ evresi” denir.²³

DiĢi ve erkek embriyonların her ikisi de iki çift genital kanal içerir. Bunlar; mezonefrik (Wolffian kanalı) ve Paramezonefrik kanallar (Müllerian kanalı) dır. Mezonefrik kanal erkek, paramezonefrik kanal ise diĢi üreme sisteminin geliĢiminde rol oynamaktadır. Embriyon 26-32 günlük iken mezonefrik kanallar yukarıdan aĢağıya inerek ilkel kloakaya açılır. EĢ zamanlı olarak 4. haftanın sonunda her ürogenital kıvrımının ön- yan kısmında, mezodermal katmana doğru yüzey epiteli çöküntüler yapar ve paramezonefrik kanalları oluĢtururlar. Ġzleyen 5-6. haftalarda da genital sistem henüz farklanmamıĢ evrededir ve embriyonda genital kanalların her iki çifti de bulunmaktadır.^{19, 23}

Mezonefrik kanallar, her iki cinste de mezonefrik böbreklerden idrarın taĢınmasında görev alırlar. DiĢi fötuslarda,

(21)

mezonefrik kanal, iĢlevsel olmayan birkaç kalıntı dıĢında tümüyle dejenere olur.¹

Paramezonefrik kanallar, gonadların ve mezonefrik kanalların lateralinde geliĢirler. Paramezonefrik kanal ürogenital sırtın ön- yan yüzeyindeki epitelin uzunlamasına çöküntüsü Ģeklinde ortaya çıkar.

Çöküntülerin kenarları birbirleriyle kaynaĢır ve paramezonefrik kanallar Ģekillenir. Bu kanalların huni Ģekilli kranial uçları, periton boĢluğuna açılır.

Paramezonefrik kanallar embriyonun gelecekteki pelvik bölgesine ulaĢıncaya değin, mezonefrik kanallara koĢut olarak, kaudal yönde uzanırlar. Pelvik bölgeye ulaĢtıklarında, mezonefrik kanalları ventralde çaprazlar ve orta hatta birleĢerek „Y‟ biçimli, utero-vaginal taslağı oluĢtururlar. Bu tübüler yapı, ürogenital sinüs‟ün dorsal duvarı içine uzanır ve burada bir kabartı olan sinüs (Müllerian) tüberkül‟ünü Ģekillendirir.^{19, 23}

DiĢi embriyonlarda testesteron hormonu yokluğu nedeniyle mezonefrik kanallar gerilerken, Müllerian baskılayıcı madde (MIS) yokluğu nedeniyle de paramezonefrik kanallar geliĢir. Erkek cinsiyet geliĢiminin uyarılması için testesteron hormonu gerekli ise de, diĢi cinsiyet geliĢiminde, ovaryumların ya da hormonların varlığı gerekli değildir.

BaĢlangıçta her iki paramezonefrik kanalda da üç bölge tanımlanır:

1-Karın boĢluğuna açılan kranial vertikal parça,

2-Mezonefrik kanalları çaprazlayan horizontal bölge,

3-KarĢı yandan gelen eĢiyle birleĢen kaudal vertikal bölge.¹⁹

(22)

Ovaryumların kaudale doğru yer değiĢtirmesiyle birlikte ilk iki bölgeden tuba uterina‟lar geliĢir. Paramezonefrik kanalların kaudal bölgeleri de uterus kanalını oluĢturmak için birleĢir. Paramezonefrik kanalların ikinci bölgelerinin medio-kaudal yönde yer değiĢtirmeleriyle ürogenital sırtlar giderek daha enlemesine bir düzleme otururlar. Kanallar orta hatta birleĢtikten sonra pelvis içinde kalın enlemesine bir kıvrım oluĢur. BirleĢmiĢ durumdaki paramezonefrik kanalların lateralinden pelvis duvarına kadar uzanan bu kıvrıma uterus‟un sınırlayıcı ligamenti denir. Bu ligamentin kraniyal sınırında uterus tüpleri, arka yüzünde de ovaryumlar yer alır.²³

Fötal dönemde tuba uterina lümen çapı ve toplam dıĢ çapın geliĢimi 2. trimester (13-25. haftalar arası) sonunda baĢlayıp 3. trimester (26-37. haftalar arası) sonunda tamamlanır. Tunika mukoza geliĢimi, geliĢim sürecinde 1. trimestirde (10-12. haftalar arası) tamamlanır.²⁴

Fötüste tunika muskularis kalınlığı tuba uterina‟nın tüm bölgelerinde (infundibulum, ampulla, isthmus) aynıdır. Tunika muskularis kalınlığı doğumdan sonra da geliĢmeyi sürdürerek eriĢkinlerdeki Ģeklini almaktadır.^{24, 25}

Fötal evre süresince tunika seroza geliĢimi de devam eder.

Ancak trimester gruplarına bakıldığında 1. Trimester (10-12. Haftalar arası) ve miyadında (38-40. Haftalar arası) gruplar dıĢındaki diğer gruplar arasında anlamlı bir fark yoktur. Tunika seroza kalınlığı diğer katmanlara karĢın daha az oranda büyümektedir.²⁴

(23)

Ġnsan tuba uterinasında yapılan elektron mikroskobu çalıĢmalarında, epitel hücrelerinin 18. haftaya değin büyük miktarlarda çekirdek üstü ve altı bölgede glikojen granülleri ile ender olarak tekli sil içerdikleri belirlenmiĢtir. 20-22. haftalarda glikojen granüllerinin yerine mitokondriyon, endoplazmik retikulum ve Golgi kompleksi gibi sitoplazmik organeller iyi geliĢim göstermiĢtir. Hücrelerin bazıları 9+2 mikrotübüler yapısı içeren siller içermektedir. 22 ile 31. haftalar arasında silli hücreler ara sıra gözlemlenirken 31. haftada epitel hücrelerinde glikojen granülleri çok fazladır. 40. haftada iyi geliĢmiĢ organellere sahip silli hücreler yaygındır.²⁶

2.2. Tuba Uterinaların Anatomisi (Salpinks, Fallop Kanalı)

Tuba uterina‟lar uterus‟un üst uçlarından ovaryum yüzeyine doğru uzanan yaklaĢık 10 cm uzunluğunda, tüp Ģeklinde bir çift organdır.

Uterus‟a yakın kısmı horizontal olarak laterale doğru uzanır, daha sonra arkaya ve yukarı doğru ilerleyerek ovaryum‟ un üst ucuna doğru gelir.

Burada yeniden içe ve aĢağıya dönerek ovaryum‟un üst kenarını sarar.

Tuba uterina‟nın iç deliği uterus‟a açılır ve ostium uterinum tuba uterina adını alır. Burası çok dardır. DıĢ deliği karın boĢluğuna açılır ve ostium abdominale tuba uterina adını alır. Ostium abdominale tuba uterina ortalama 3 mm. kadar geniĢleyebilir. Tuba uterina, ligamentum latum uteri‟nin serbest kenarlarına da uzanır. Ligamentum latum uteri‟nin tuba uterina‟ya komĢu kısmına tuba uterina‟nın mezenteri ya da mezosalpinks denir.

(24)

Tuba uterinalar dıĢtan içe doğru dört bölgeye ayrılır. Bu bölgeler; infundibulum tubae uterina, ampulla tubae uterina, isthmus tubae uterina ve pars uterina‟dır.

2.2.1. Ġnfundibulum Tuba Uterina

Tuba uterina‟nın lateralde, ovaryuma yakın olan parçasıdır.

Ostium abdominale tuba uterina denilen delikle periton boĢluğuna açılır.

Huni Ģeklinde olan bu kısım tuba uterina‟nın en geniĢ parçasıdır.

Ġnfundibulum, yaklaĢık 1-2 cm. uzunluğunda, ovaryum yüzeyine doğru uzanan fimbria tuba uterina denilen 12-15 adet saçak Ģeklindeki uzantıyla sonlanır. Bu uzantılardan bir tanesi diğerlerine karĢın daha uzundur. Buna fimbria ovarica denir ve ovaryum‟un üst ucuna tutunur. Ovaryum‟un extramitas tubaria‟sı üzerindedir. Fimbria ovarica, ovulasyon sırasında ovaryum‟dan dıĢarı atılan ovum‟un tuba uterina‟nın içine alınmasını sağlar.

27, 28, 29, 30

2.2.2. Ampulla Tuba Uterina

S harfi Ģeklinde kıvrımlı olup, organın uzunluğunun 2/3‟ünü oluĢturur. Uzunluğu yaklaĢık 7 cm., çapı 5-10 mm.‟dir ve tuba uterina‟nın en uzun parçasıdır. Ġç boĢluğu geniĢ, duvar kalınlığı ise incedir. Döllenme bu bölümde gerçekleĢir.27, 29, 31

(25)

2.2.3. Ġsthmus Tuba Uterina

Lümeni en dar olan bölümdür. Uzunluğu 2-2.5 cm. kalınlığı ise3-4 mm. kadardır. Uterus‟a cornu uteri‟den girer.³²

2.2.4. Pars uterina (Ġntramural Parça)

Tuba uterina‟nın yaklaĢık 1 cm. uzunluğunda olan intramural parçası uterus‟un üst köĢesinden içeriye girer, uterus‟un kalın miyometriyum katmanından geçerek ostium tuba uterina yoluyla cavitas uteri‟ye açılır.²⁷

Tuba uterina‟nın intramural parçası dıĢında, diğer kısımları periton ile örtülüdür.³²

Tuba Uterina‟nın Damarları

Tuba uterina‟nın arterleri a. ovarica ile a. uterina‟dan gelen dallardır. Bu dallar aynı adı taĢıyan ramus tubarius dallarıdır. A.

uterina‟dan dallanan ramus tuberius diğer dallardan daha kalındır. Bu arter

“Sampson arteri” olarak da adlandırılır. Cerrahi giriĢimlerde buna dikkat etmek gerekir. Bu dal a. ovarica ile anastomoz yaptığı yerin hemen

(26)

yakınında a. uterina‟dan ayrılır ve mesosalpinx‟in iki yaprağı arasında tuba uterina boyunca fimbria tuba uterina‟ya kadar dallar vererek uzanır.²⁹

Arteria uterina, tuba uterina‟nın 2/3 medial kısmını, arteria ovarica ise 1/3 lateral kısmını besler.^{32, 33}

Venler de arterler ile birlikte yayılırlar. Venlerin bir bölümü plexus ovaricus‟a, v. ovarica‟ya bir bölümü de v. uterina‟ya dökülür.

Lenf damarları, ovaryum ve fundus uteri‟den gelen lenfatik damarlarla birlikte nodi lymphatici lumbales ve daha sonra da nodi lymphatici laterales‟e açılır.²⁹

Tuba Uterina‟nın Sinirleri

A. ovarica ve a. uterina boyunca sempatik ve parasempatik lifler plexus ovaricus ve plexus uterovaginalis ile tuba uterina‟ya taĢınır.

Parasempatik liflerden nervus vagus‟a ait olanlar tuba uterina‟nın dıĢ yarımına, nervus splancnicus‟tan gelenler iç yarımına dağılır. Afferent lifler 11. ve 12. torakal ve 1. lumbal sinirlerle medulla spinalis‟e taĢınır.^{27, 33, 34}

(27)

2.3. Tuba Uterina’nın Histolojisi

Tuba uterina‟nın duvarı üç katmandan oluĢur. Bunlar içten dıĢa doğru sırasıyla;

1-) Tunika mukoza

2-) Tunika muskularis

3-) Tunika seroza

2.3.1. Tunika Mukoza

Mukoza, çoğu ampullada bulunan uzunlamasına kıvrımlar içerir. Enine kesitlerde ampullanın lümeni labirent özelliği gösterir.

Ġntramural bölümde, katlanmalar azalarak lümene doğru uzanan küçük çıkıntılara dönüĢür ve iç yüzü neredeyse düz hale gelir. Kıvrımların yüksekliği ve sayısı, uterusa doğru yavaĢ yavaĢ azalır.35, 36, 37, 38

Tunika mukoza, epitel ve lamina propriyadan oluĢur:

(28)

2.3.1.1. Epitel

Epitel tek katlı prizmatiktir. Ġki tip hücre içerir. Bunlar, kinosilyalı hücreler ve salgı hücreleridir. Epitelin boyu ampulla bölgesinde yüksektir, uterus‟a yaklaĢtıkça alçalır. Epiteli oluĢturan bu iki hücre tipinin dağılımı ve miktarı tuba uterina‟nın farklı bölgelerine ve hormon düzeyine koĢut olarak değiĢir. Menstrüel döngü ile bağlantılı olarak bu hücrelerin sayıları ve boyları değiĢkenlik gösterir. Proliferatif evrede; epitel hücreleri uzun ve silindiriktir. Silli hücreler izlenir. Sekretuar evrede; epitel alçak silindirik veya kübiktir. Oositin beslenmesini sağlayan glikoproteinleri sentezleyip salgılayan peg hücreleri çok sayıdadır.^{37, 38, 39}

Epitelin yüksekliği, folliküllerin olgunlaĢtığı ve dolaĢan östrojen düzeyinin yüksek olduğu folliküler evre sırasında en fazladır.⁴⁰

Kinosilyalı Hücreler

Kinosilyalı hücreler yükseklikleri yaklaĢık 30 µm. geniĢlikleri 12 µm. olan hücrelerdir. Sitoplazmaları açık renk boyanır. Her hücre lümene bakan apikal yüzünde boyları 5-7 µm. arasında değiĢen yaklaĢık 50 adet kinosilya içerir.⁴¹

Çekirdek oval Ģekilli ve ökromatiktir, Golgi kompleksleri küçüktür. Çok sayıda enine kristalı mitokondriyonlar kapsar. Çekirdek

(29)

yakınında multiveziküler cisimler, sentriyoller belirgindir. Sil bazallerinde bazal cisimcikler gözlemlenir.^{42, 43}

Kinosilyaların hareketleri genelde uterus‟a doğrudur. Aynı zamanda az sayıda silya ovaryuma doğru süpürme hareketi yaparak spermiyumların oosite ulaĢmasını kolaylaĢtırır. Silyaların uterus‟a doğru hareketleriyle tuba uterina lümeninde bulunan salgı ile oosit ya da zigot uterusa doğru taĢınır. Bu hareket uterustan periton boĢluğuna doğru mikroorganizmaların geçiĢini de engeller.⁴⁴

Silyaların boyları ve sayıları hormonlarca denetlenmektedir.

Silli hücreler follikülogenezis evresinde ve östrojen üretimi olduğunda geniĢler ve sil üretirler (silyogenezis). Östrojen sil vurumunu (baĢak gibi dalgalanma oranını) arttırır. Luteoliz sırasında progesteron hormonu etkisiyle silli hücreler sillerini yitirirler.³⁹

Geç proliferasyon evresinde fimbria bölgesinde daha fazla olarak tüm tuba uterina mukoza epitelinde kinosilyalı hücre sayısında artıĢ görülür. Fimbria ve ampulla bölgelerinde, kinosilyalı hücrelerin boyları en yüksek düzeye ulaĢır. Erken sekresyon evresinde ampulla ve isthmus bölgelerinde kinosilyalı hücre sayısındaki artıĢ en üst düzeydedir.

Sekresyon evresinde kinosilyalı hücrelerin boyları kısadır. Gebelik ile birlikte hücre boyu en alçak düzeye iner.²⁵

(30)

Salgı Hücreleri (Peg Hücreleri)

Silyalı hücrelerden daha küçük, prizmatik Ģekilli hücrelerdir.

Çekirdekleri oval Ģekilli olup hücrenin orta ya da bazal bölümünde yerleĢiktir. Hücrelerin sitoplazmaları salgı granülleri içerdiğinden hematoksilen- eozin boyanmasıyla silyalı hücrelere karĢın, koyu renkte boyanır. Salgı hücreleri salgı içeriklerini lümene verir.^{37, 45}

OluĢturulan salgı, ovumun korunma ve beslenmesini sağlarken aynı zamanda da spermiyumun kapasitasyonunu sağlar.25, 37, 46

Salgı hücreleri folliküler evrede, belirgin bir dıĢ kılıfla desteklenmektedir. Ġyi geliĢmiĢ mitokondriyonlar daha çok apikal sitoplazmada yerleĢiktir. Kinosilyalı hücrelerden daha fazla mitokondriyon içerirler. Mitokondriyonlar enine kristalıdır. Golgi kompleksi büyüktür ve çekirdek üstü bölgede bulunur. Apikal sitoplazmada elektron yoğun zarla sarılı salgı granülleri vardır. Granüllü endoplazmik retikulum sayısı granülsüzden fazladır. Ayrıca çok sayıda serbest ribozom, filamanlar ve mikrotübüller kapsar.39, 42, 43

Ovulasyon sırasında silyasız hücrelerin sayısının, ampulla ve isthmus‟ta, pre-ampullar bölgeye karĢın daha fazla olduğu ve özellikle isthmus‟taki epitel hücrelerinin çoğunluğunun silyasız olduğu belirlenmiĢtir.⁴⁷

(31)

Salgı hücreleri infundibulumda az, ampulla ve isthmus bölgelerinde daha çoktur. Genel olarak salgı hücreleri kinosilyalı hücrelerin yoğun olduğu alanlarda daha az sayıdadır.^{25, 48}

Tuba uterina boyunca farklı bölgelerde kinosilyalı hücrelerin salgı hücrelerine oranı; infundibulumda % 50-80, ampullada % 33, isthmusta % 25, intramural parçada % 10 olarak saptanmıĢtır.⁴⁹

Fimbria bölgesinde kinosilyalı hücre sayısının fazla oluĢu oositin tüp lümeni içine alınması ve taĢınabilmesi için çok önemlidir.

Kinosilyalı hücre oranı % 40‟ın altına indiğinde oositin taĢınmasının gerçekleĢmediği, bunun için kinosilyalı hücre oranının en az % 60 olması gerektiği belirtilmiĢtir.⁴⁹

2.3.1.2. Lamina Propriya

Lamina propriya gevĢek bağ dokusu yapısındadır. Kollagen ve retiküler lifleri ve bol miktarda mekik Ģekilli hücreleri kapsar. Burada histiyositler, mast hücreleri ve lenfositler de izlenir. Bez yoktur. Lamina propriya lenf damarları ve sinirlerden zengindir. Kan damarları özellikle fimbria bölgesindeki lamina propriyada boldur. Kan damarları arasında düz kas demetleri ağ Ģeklinde yerleĢmiĢtir. Damarlara kan dolması ve düz kas demetlerinin kasılmasıyla infundibulum bölgesinin ağzı ovaryum yüzeyi ile iliĢki kurarak oositin tuba uterina lümenine alınmasını sağlar. Fimbriaların hareketi de bu düzenek ile sağlanır.³⁵

(32)

2.3.2. Tunika Muskularis

Düz kas dokusundan yapılmıĢtır. Kas lifleri dıĢta uzunlamasına (longitudinal), içte ise enlemesine (sirküler) düzenlenmiĢtir.

Uzunlamasına kas katmanı uterus‟a doğru kalınlaĢır. Bu kas katmanları peristaltik hareketlerin oluĢumuyla yükümlüdürler. Bu hareketlerle ovum uterus‟a doğru itilir. Kasılmalar kandaki östrojen düzeyine koĢut olarak artıĢ gösterir. EriĢkinlerde, infundibulumda kas lifleri az olmasına karĢın, isthmus bölgesine doğru gittikçe arttıkları görülür. Bu artıĢ özellikle enlemesine katmanda dikkat çekicidir. Enlemesine ve uzunlamasına kas lifleri arasında belirgin bir sınır yoktur. Tunika muskularis‟in kas demetleri arasında, bol miktarda gevĢek bağ dokusu ve kan damarları vardır. Elastik liflerden zengin olan bağ doku oldukça geliĢkindir ve ligamentum latum ile tunika seroza içine doğru yayılır. Kas katmanı dıĢında çok ince tunika subseroza bununur.36, 37, 38

2.3.3. Tunika Seroza

Tunika seroza, peritonun visseral yaprağıdır. Periton, intramural bölge dıĢunda tüm tuba uterina‟yı sarar ve bir periton bağ oluĢturur. Seroza‟da büyük kan damarları görülür.³⁸

(33)

2.4. Tuba Uterina’nın Fizyolojisi

Spermiyum, oosit ve döllenmiĢ yumurta için kanal iĢlevi gören tuba uterinalar, aynı zamanda döllenmenin gerçekleĢtiği yerdir.⁴¹

Ovulasyondan sonra oosit çok sayıda granüloza hücresiyle birlikte periton boĢluğuna atılır. Oositin uterus boĢluğuna ulaĢabilmesi için tuba uterina‟dan geçmesi gerekir. Tuba utarina‟nın fimbria bölgesindeki düz kas demetleri ve bu demetler arasındaki yoğun kan damarı ağı bu bölgenin erektil doku özelliği kazanmasını sağlar. Ovulasyon sırasında fimbria‟da bulunan bu damarlar kanla dolar ve fimbria bölgesi ĢiĢerek kalınlaĢır. Burada bulunan düz kas demetlerinin de kasılmalarıyla fimbrialar ovaryum yüzeyine doğru hareket eder. Ġnfundibulum bölgesinin huni Ģeklini alması, ovaryum yüzeyine yaklaĢmasını ve serbest kalmıĢ ovumun tuba uterina lümenine alınmasını sağlar. Fimbriaların iç yüzeylerini örten silyalı epitel hücrelerindeki silyalar ovaryumlarda salgılanan östrojenle aktive olur ve tuba uterinaların ağızlarını açacak Ģekilde sürekli vurumlarla hareket eder. Bu hareket lümene doğru yavaĢ sıvı akımı sağlar ve ovum tuba uterina lümenine alınır.^{36, 50}

Oositin döllenmesi için, ejakülasyonu izleyen 5-10 dakika içerisinde spermiyumlar tuba uterinaların ovaryum‟a açılan ampulla bölgesine ulaĢır. Spermiyumların bu bölgeye ulaĢmasında uterus ve tuba uterina duvarlarındaki kasların kasılmaları önemli rol oynar. Bu kasılmalar hipofiz bezi arka lobundan salgılanan oksitosin ve seminal sıvıdaki prostaglandinler tarafından uyarılır.

(34)

Oositin döllenebilmesi için spermiyumun önce korona radiatayı geçmesi, daha sonra oositi çevreleyen zona pellusidaya bağlanması ve penetre olması zorunludur. Spermiyumun oosite girmesiyle, baĢ kısmı hızla ĢiĢer ve erkek pronükleusunu oluĢturur. Erkek pronükleusundaki 23 tek kromozom ile, diĢi pronükleusunun 23 tek kromozomu bir araya gelerek, döllenmiĢ ovumun birbirini bütünleyen 46 kromozomunu yapar.

Döllenme sonrasında, ovumun tuba uterinalardan uterus boĢluğuna taĢınabilmesi 3-4 gün içerisinde gerçekleĢir. OluĢan zigot tuba uterina‟da birçok bölünme geçirir ve morula ve blastosist uterus‟a girer.^50,

51

Tuba uterina epitelinde bulunan siller uterusa doğru vurma hareketi yapar. Folliküler evre sırasında östradiol sillerin sayısını ve vurma hareketini arttırır. Aynı zamanda aktif olarak salgılama yapan hücrelerin sayısını da arttırır. Östradiol spermiyumun siliyer vurularla yukarı doğru tırmanabileceği mukoid bir ortam sağlayan tubal salgıları da uyarır.

Fimbrialar daha vasküler bir hal alır. Bu etkiler progesteron tarafından desteklenir.⁵²

Fimbrialar, ovulasyonla serbest bırakılan ovumu tüp içine çekecek Ģekilde dalgalanmalar gösterir. Tuba uterina düz kaslarının kasılması da ovum hareketini hızlandırır. Luteal evre sırasında progesteron siliyer vurular ve döllenmiĢ ovumun uterusa doğru olan hareketini arttıracak Ģekilde etki yapar. Ancak baĢlangıçta oldukça hızlı olan ovum hareketi sonra yavaĢlar. Tuba uterina hareketlerinin

(35)

yavaĢlamasında, yeni Ģekillenen korpus luteumdan salınan progesteron hormonunun etkisi vardır. Östrojen tuba uterina hareketlerini arttırır, progesteron ise baskılar. Ayrıca progesteron ovumun, gelen herhangi bir spermiyumun ve döllenme olursa zigotun beslenmesini sağlayacak materyalin salgılanmasını arttırır.^{52, 53}

Tuba uterina epiteli, menstrüel döngünün evrelerinde farklılıklar göstermektedir. Tuba uterina epitel kalınlığı, menstrüel döngünün baĢlangıcından ovulasyona kadar giderek artar. Erken proliferasyon evresinin baĢında alçak boylu prizmatik görünümde olan epitel, geç proliferasyon evresinde yalancı çok katlı epitel görünümü alır.

Epitelin silyalı hücrelerinde boyca uzama ve silyalarda artıĢ olur ve bu artıĢ ovulasyonun hemen öncesinde en üst düzeye ulaĢır. Salgı yapıcı hücrelerin salgı ile dolu apikal sitoplazmaları özellikle geç proliferasyon evresinde lümene doğru kabarık olarak görülür. Erken sekresyon evresinde salgı hücreleri ikili üçlü gruplar halinde görülürken, salgılarını lümene boĢaltan hücreler de görülmektedir. Geç sekresyon evresinde epitel kalınlığı azalır. Bu evrede silyalı hücrelerin boylarında ve silyalarda kısalma ile silyaların sayısının azaldığı görülür. Salgı yapıcı hücreler ise proliferasyon evresine karĢın daha fazla sayıdadır. Ancak boyları daha kısa olarak görülür. Bu görünüm erken gebelik evresinde de sürer ve hücre tiplerini ayırt etmek güçtür.⁴²

Fertilizasyonun ve erken embriyo geliĢiminin gerçekleĢtiği tuba uterinalar aktif salgı yapar. Viskoz bir yapıya sahip olan tubal sıvı gametlerin olgunlaĢması, döllenme ve embriyonik geliĢim için uygun bir ortam sağlar. Bu sıvı esas olarak, Peg hücrelerince salgılanırken, bir bölümünü de doku sıvısı oluĢturur. Mukoproteinler, elektrolitler ve

(36)

enzimlerden zengin olan tubal sıvının lümendeki birikme düzeyi 1-3 ml/24 saattir ve ovulasyonda en üst düzeye ulaĢır. Sonuç olarak tubal sıvı fertilizasyon ile erken geliĢim evresinde önemli rol oynarken, diğer yandan spermiyumun kapasitasyonunu da sağlamaktadır.^{47, 54}

2.5. Ovulasyon ve Ovulasyon İndüksiyon Ajanları

2.5.1. Ovulasyon

Ovaryumlar diĢide, germ hücrelerinin üretilmesi (gametogenezis) ve steroid yapıdaki hormonların sentezlenip salgılanmasıyla yükümlüdür. Ovaryumlardan olgun bir oositin oluĢturularak atılması (ovulasyon) pubertede baĢlayarak menopoza değin sürer.

Ovulasyon, menstrüasyonun ilkgününü izleyen 13-14 üncü günlerde gerçekleĢir ve her 28 günde bir oositin atılmasıyla yinelenen bu olaylar ovaryum döngüsü (menstrüal döngü) olarak bilinir. Genellikle her ay geliĢmeye baĢlayan 7-12 follikülden bir tanesi tam olgunluğa ulaĢarak ovulasyonla atılırken diğerleri atreziye uğrarlar.¹

Oogenezis; oogoniyum denilen ilkel germ hücrelerinin olgun oositlere dönüĢmesiyle gerçekleĢen olaylar dizgesidir. Hücrelerdeki bu olgunlaĢma süreci doğumdan önce baĢlar, cinsel olgunluğa (puberte=ergenlik) eriĢildiğinde tamamlanır.¹⁹

(37)

Doğum Öncesi OlgunlaĢma

Ġlkel üreme hücreleri, diĢi gonadlara ulaĢınca oogonyumlara farklanırlar. Ard arda mitozla çoğalan oogonyumlar kümeler oluĢturur ve üçüncü ayın sonunda yassı epitel hücreleriyle çevrilirler. Bir küme içinde yer alan oogonyumların tümü olasılıkla tek bir ilkel üreme hücresinden geliĢirken, follikül hücreleri olarak bilinen oogoniumların çevresindeki yassı epitel hücreleri ovaryumun yüzey epitelinden köken alırlar.^{12, 36}

Oogonyumların çoğunluğu mitozla bölünmeyi sürdürürken, bir kısmı da büyüyerek primer oositlere farklanırlar. OluĢan primer oositler hemen DNA‟larını bir kat arttırarak, birinci mayoz bölünmenin profaz evresine girerler. Birkaç ay içinde oogonyumların sayısı hızla artar ve geliĢimin beĢinci ayında ovaryum içindeki üreme hücrelerinin sayısı en üst düzeye, yaklaĢık yedi milyona ulaĢır. Bu evreden sonra baĢlayan hücre dejenerasyonuyla, oogonyumların bir çoğu ve primer oositler atretik duruma gelir. 7 inci ayda yüzeye yakın yerleĢmiĢ olan birkaçı dıĢında oogonyumların çoğunluğu dejenere olur. Hayatta kalan primer oositlerin tümü, birinci mayoz bölünmeye girmiĢ ve her biri ayrı ayrı tek katlı yassı epitel katmanıyla çevrelenmiĢtir. Bu primer oosit, çevresindeki yassı epitel hücreleriyle birlikte primordial follikül olarak bilinir ve ovaryumun korteksinde bulunur.^{1, 19, 23}

Tek katlı yassı epitel hücreleri ile primer oositler arasında oluklu bağlantılar (gap junctionlar) bulunur. Bunlar besleyici maddelerin, iyonların ve düzenleyici moleküllerin değiĢimine olanak sağlarlar.³

(38)

Doğum Sonrası OlgunlaĢma

Doğumda tüm primer oositler birinci mayoz bölünmenin profaz evresindedir. Profazın, çekirdek kromatininin seyrek ve düzensiz bir yapılaĢma gösterdiği diploten evresinde dinlenme dönemine girerler.

Primer oositler, puberteye değin bu evrede kalırlar. Bu süre boyunca, oositin olgunlaĢması follikül hücrelerince salgılanan oosit olgunlaĢmasını baskılayan madde (OMI-oocyte maturation inhibitor) tarafından baskılanır.

Doğumda ovaryumlardaki primer oosit sayısının, yaklaĢık 700.000 ile 2.000.000 arasında değiĢtiği düĢünülmektedir. Puberteye değin bu oositlerin büyük bir çoğunluğu atretik duruma geldiğinden, puberte baĢlangıcında bu sayı 400.000‟e düĢer ve ancak 500‟den daha azı üreme döneminde ovulasyonla gonad dıĢına atılır.^{23, 51}

Pubertenin baĢlamasıyla, her ovarial döngüde 5-15 arasında değiĢen sayıda primordial follikül olgunlaĢmaya baĢlar. Diploten evresinde olan primer oosit büyür. Primer oositi çevreleyen tek katlı yassı epitel hücreleri önce kübik epitele farklanır (tek sıralı granüloza hücre katmanı içeren primer follikül), daha sonra kübik epitel hücreleri çoğalarak çok sıralı granüloza hücre katmanı oluĢtururlar (çok sıralı granüloza hücre katmanı kapsayan primer follikül). Bu sırada gözlenen en önemli özelliklerden birisi de oolemma çevresinde asidofilik, homojen ve hücre içermeyen zona pellusidanın oluĢmasıdır. Ġnsanda zona pellusidanın kalınlığı 10-15 mm dir, oosit çapı 80 mm.ye ulaĢtığında zona pellusida ıĢık mikroskobu ile gözlenebilir. ZP1, ZP2 ve ZP3 glikoproteinlerden oluĢan zona pellusidaya oosite komĢu tarafında oosit zarının mikrovillusları, dıĢ tarafta ise follikül hücrelerinin sitoplazmik uzantıları penetre olmuĢtur. GeliĢimin bu evresinde follikülü çevreleyen stromada da

(39)

bazı değiĢiklikler olaylanır. Stroma hücreleri follikül çevresinde farklılaĢarak teka hücre katmanını oluĢtururlar. Zamanla teka hücreleri teka interna ve teka eksterna olarak iki katmanlı bir yapı halini alırlar.

GeliĢmekte olan follikülün bazal laminasına komĢu, iyi damarlanmıĢ teka interna katmanı, bir androjen öncülü olan androstenediyonu salgılar.

Androstenediyon, testosteron üretimi için follikül hücrelerine taĢınır.

Testosteron, daha sonra aromataz enzimince östradiyole dönüĢtürülür.

Folliküler hücreler, östrojenlerin doğrudan üretimi için gerekli olan enzimleri içermez. Bu nedenle, folliküler hücreler follikülogenezis sırasında steroit öncüllerini üretemezler. Teka interna hücrelerinin androstenediyon üretmesi, LH ile düzenlenir. Teka eksterna, kapsül benzeri bağ dokusu katmanıdır ve ovaryumun stroması ile devam eder.^{1, 38, 51}

Folliküler hücreler arasında, küçük hücreler arası boĢluklar Call-Exner cisimleri görülür. Bu aralıklar, hyalüronik asitten zengin folliküler sıvı içerir ve daha sonra birleĢerek, daha büyük bir boĢluk olan antrumu yapar. Antrum içeren follikül, sekonder follikül olarak adlandırılır.

Follikül boĢluğu içinde oosit, bir miktar hücre ile birlikte bulunur ve oositi çevreleyen hücrelere kumulus ooforus hücreleri, follikül içine doğru çıkıntı yapan bu yapıya da kumulus ooforus denir. Folliküler geliĢim ilerledikçe, oosit follikül duvarına az bir miktar kumulus hücresi ile bağlanır. Oosit çevresindeki kumulus hücrelerinin bir bölümü tek katlı prizmatik hücrelere farklanır. Bu katmana korona radiata adı verilir. Korona radiatanın komĢu hücreleri arasındaki iletiĢimi oluklu bağlantılar sağlar. Ayrıca korona radiatanın zona pellusidayı delen folliküler hücrelerin sitoplazmik uzantıları ile oosit arasında da oluklu bağlantılar bulunur. Korona radiata ve kumulus hücreleri ovulasyon ve fertilizasyon sürecinde de oosit çevresinde dururlar. Bu yapısal özellikleriyle follikül artık 10 mm çapa ulaĢmıĢtır ve ovaryum yüzeyinde bir çıkıntı Ģeklinde izlenebilir. Ovulasyonla atılmaya

(40)

hazır bu evredeki follikül, tersiyer, veziküler ya da Graaf follikülü olarak tanımlanır.5, 55, 56

Primer ve sekonder folliküllerde, follikül hücreleri FSH resptörleri içerirler. Graaf follikülünde, FSH reseptörleri ile birlikte LH reseptörleri de görülmeye baĢlar. LH reseptörlerinin kazanılmaya baĢlanması, ovulasyondan sonra yırtılmıĢ folikülün luteinizasyonu için gereklidir.

Her ovaryum döngüsünde bir grup follikül geliĢmeye baĢlarsa da, bunlardan ancak bir tanesi tam anlamıyla olgunlaĢır. Diğerleri dejenere olarak atretik hale gelirler. Follikül olgunluğa eriĢir eriĢmez, primer oosit 1.

mayoz bölünmesini tamamlayarak, büyüklükleri farklı, ancak her biri 23 çift yapılı kromozom kapsayan iki yavru hücre oluĢturur. Bölünmenin sonucunda sitoplazmanın hemen tümünü alan, sekonder oosittir; diğeri ise hiç sitoplazma içermeyen 1. Kutup cismidir. Kutup cismi, oositin hücre membranıyla zona pellusida arasındaki perivitellin aralıkta yer alır. Birinci mayoz bölünme ovulasyondan hemen önce tamamlanır. Zona pellusida ile çevrelenmiĢ primer oositin mayoz bölünmenin profaz evresini erken tamamlaması oosit olgunlaĢmasını baskılayan madde (OMĠ) tarafından engellenir. Bu madde follikül hücrelerinden oosite geçer. Folikül hücrelerinin ince sitoplazmik uzantıları zona pellusidayı geçerek oositin hücre zarı ile oluklu bağlantılar aracılığıyla bağlantı kurar. OMĠ‟de geçiĢte bu yolu izler. Ovulasyondan hemen önce ise, 1. mayoz bölünmenin profaz evresinin tamamlanmasını uyarmak için, oosit kendisini olgunlaĢtırmaya baĢlatan faktör “MPF- Cdc2 siklin B kompleksi” ile uyarılır. MPF , 1.

metafaz evresinden önce çekirdek zarının yıkımını (germinal vezikül yıkımı) sağlar. MPF etkisi ile birinci kutup cismi oluĢur.^{19, 23, 38}

(41)

DiĢilerde puberte ile birlikte aylık düzenli döngüler baĢlar. Bu döngüler, hipotalamus tarafından denetlenir. Hipotalamusta oluĢturulan gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) hipofiz bezi ön lobu hücrelerini etkileyerek, gonadotropinlerin salgılanmasını uyarır. Follikül uyarıcı hormon (FSH) ve luteinizan hormon (LH) olarak bilinen bu hormonlar, ovaryumdaki değiĢiklikleri uyarır ve denetler.²³

LH follikül büyümesinin son evresinde ve ovulasyon anında gerekli bir hormondur. LH olmadığında, ortamda bolca FSH olsa bile, follikül ovulasyon evresine kadar geliĢmez. Ovulasyondan yaklaĢık iki gün önce, hipofiz bezi ön lobundan LH salgılama hızı belirgin Ģekilde yükselir.

Bu artıĢ ovulasyondan yaklaĢık 16 saat önce, 6 ile 10 katlık bir artıĢ gösterir. FSH‟da aynı süreç içinde 2-3 kat kadar artar. Böylece, iki hormon aynı anda, birlikte etki ederek ovulasyon öncesi son birkaç gün içinde, follikülün hızla büyümesini sağlar. LH ayrıca, granüloza ve teka hücreleri üzerinde de özel etkilere sahiptir. Bu hücreleri, öncelikle daha çok progesteron, daha az östrojen salgılayan hücrelere dönüĢtürür. Bu nedenle, ovulasyondan yaklaĢık bir gün önce östrojen salgılanması azalırken, az miktarda progesteron salgılanmaya baĢlar. Bu durum, foliküllerin hızla büyümesine ve ovulasyonun gerçekleĢmesine neden olur.

Ovulasyon öncesi evrede LH düzeyinin ani yükselmesiyle, ovulasyon gerçekleĢir.^{51, 57}

FSH ve LH hormonlarının etkisiyle, hızla büyüyüp olgunlaĢan Graaf follikülü, ovulasyondan hemen önceki günlerde yaklaĢık 15 mm.lik bir çapa ulaĢır. Graaf follikülü geliĢiminin son evresine ulaĢtığında, o

(42)

zamana değin diploten evresinde kalmıĢ olan primer oosit birinci mayoz bölünmesini tamamlar. LH artıĢı ile follikülde prostoglandinlerin ve proteolitik enzimlerin üretimi artar. Granüloza hücreleri plazminojen aktivatör protein üretimine baĢlar. Plazminojen aktivatörü follikül sıvısındaki plazminojeni plazmine çevirir. Follikül sıvısında oluĢan plazmin kollojenaz enzimini aktive eder. Kollojenaz etkisi ile follikül duvarında parçalanma (rüptür) gerçekleĢir. Artan prostoglandinler proteolitik enzim erkini arttırır ve ovaryum yapısında bulunan düz kaslarda kasılmalara neden olur. Bu Ģekilde ovulasyon sırasında oosit ve kumulus ooforus kitlesinin follikül dıĢına itilmesi sağlanır. Serbest kalan oosit ovaryum yüzeyinde gezinmeye baĢlar. Oosit çevresindeki kumulus ooforus hücreleri, zona pellusida çevresinde yeni bir düzen içine girerek korona radiata‟yı oluĢturur. Ovulasyonla birlikte birinci mayoz bölünme tamamlanır ve sekonder oosit ikinci mayoz bölünmeye baĢlar.36, 38, 58

Ovulasyondan sonra ovaryumda yırtılan Graaf follikülünün duvarındaki granüloza ve teka interna hücreleri polihedral bir Ģekil alırlar.

LH‟ın etkisiyle, hücrelerin sitoplazmalarında sarımsı bir pigment birikmeye baĢlar ve luteal hücrelere dönüĢür. Bu hücrelerin oluĢturduğu yapıya korpus luteum denir. Korpus luteum progesteron hormonu salgılar. Bu hormon, östrojenik hormonların da katkısıyla, uterus mukozasının embriyonun implantasyonuna hazır hale geldiği sekretuar veya progestasyonel evreye girmesini sağlar.²³

Ovulasyondan hemen önce, tuba uterinalar ritmik Ģekilde kasılmaya ve fimbriyalar da ovaryum yüzeyine doğru uzanmaya baĢlarlar.

Çevresindeki bir grup granüloza hücresiyle birlikte oositin tuba uterina lümenine çekilmesi, fimbriyaların ovaryum yüzeyini süpürür Ģekildeki

(43)

hareketleri ve epitel hücrelerinin silyalarının hareketiyle gerçekleĢir. Tuba uterina içine ulaĢan oositin çevresindeki kumulus ooforus hücreleri, sitoplazmik uzantılarını zona pellusida‟dan çekerek oositin serbest kalmasını sağlar.²³

2.5.2. Ovulasyon‟u Uyaran Ajanlar (OIA; Ovulasyon Ġndüksiyon Ajanları)

Ovulasyon uyarımı terimi aslında anovulatuar döngüleri olan kadınlarda follikül geliĢiminin çeĢitli ajanlar yardımı ile uyarılması ve ovulasyonun sağlanması anlamına gelmektedir. Buna karĢın günümüzde ovulasyonu olan kadınlarda da follikül geliĢiminin yönlendirilmesi, ovulasyonun zamanlanması ya da cins hücrelerinin buluĢma olasılığının arttırılabilmesi, bir yerine birkaç follikül geliĢiminin sağlanması için de kullanılmaktadır. Bu ereğe uygun farklı ajanlar bulunmaktadır.⁵⁹

OIA‟lar tek baĢlarına ya da, kombine olarak değiĢik protokoller ile ovaryumların uyarılmalarını sağlamak için kullanılabilirler.

OIA ve tedavi protokolü seçimi hastanın birincil patolojisi, tedavi tutarı, tedavi süresi göz önüne alınarak belirlenir.¹

(44)

2.5.2.1. Klomifen sitrat

1950‟li yıllarda sentezi gerçekleĢtirilen klomifen sitrat‟ın klinik kullanımı 1960‟lı yıllarda baĢlamıĢtır. Klomifen sitrat trifenileten yapısında östrojenik ve antiöstrojenik etkisi bulunan nonsteroidal yapay östrojendir.

Ġnsan ve hayvan çalıĢmalarında etkisinin uzun olduğu gösterilmiĢtir.

Ağızdan alındığında hızla emilip karaciğerde metabolize edilip dıĢkıyla atılır. Enklomifen (En) ve zuklomifen (Zu) izomerleri denilen 2 farklı izomeri vardır. En ovulasyon uyarılmasında sorumlu daha baskın olan izomerdir.

Zu izomerinin dokuda birikimi daha fazladır. Plazma yarı ömrü ortalama 5 gündür.^{4, 59}

CC hipotalamus düzeyinde östrojen reseptörlerine bağlanması sonucunda yalancı hipoöstrojenemi geri bildirim uyarısı ile GnRH salınımını, buna koĢut olarak da gonadotropin salınımını arttırmaktadır. Bu etkinin yanı sıra CC‟nin hipofizin GnRH‟ya karĢı duyarlılığını arttırdığı da bilinmektedir.⁵⁹

CC ile uyarılan kadınlarda olguların % 75‟inde ovulasyon ilk 3 döngüde görülür. 6 döngü tedavi sonunda % 90 ovulasyon sağlanır, daha fazla tedavi sürekliliğinde gebelik oranlarında anlamlı artıĢ saptanmamıĢtır. 6 döngü tedavi sonrasında ovulasyon oranı yüksek olmasına karĢın gebelik oranları % 50-60 tır. Bundan CC‟nin endometrium ve serviks üzerindeki olumsuz antiöstrojenik etkisi ve artan LH düzeyleri yükümlü tutulmaktadır. Döngü baĢına döllenebilirlik % 15 oranındadır.

(45)

Son çalıĢmalar klomifen sitrat ile uyarılan kadınlarda kendiliğinden düĢük oranının normallerden farksız olarak bildirmektedir (%

20-25). Gonadotropinlerle karĢılaĢtırıldığında klomifen sitrat ile çoğul gebelik olasılığı daha az olmasına karĢın normal kadınlardan daha fazladır (% 7-8) ve bu çoklu follikül geliĢimine bağlanmıĢtır. Klomifen sitrat ile uyarılan döngülerde doğumsal anomali olasılığının normallerle aynı olduğu bildirilmiĢtir.⁴

Sık görülen yan etkiler; vazomotor arazlar (%10), abdominal duyarlılık (% 6), meme ağrısı (% 2), bulantı-kusma (% 2) ve baĢ ağrısıdır (% 1). Bazı yayınlarda 12 ay süre ile klomifen kullanılması durumunda artmıĢ ovaryum kanseri riskinden söz edildiğinden bazı ülkelerde kullanımı 6 ayla sınırlandırılmıĢtır.^{60, 61}

Klomifen sitratın servikal mukus, oosit ve endometrium üzerinde olumsuz antiöstrojenik etkileri görülebilir. Endometrium üzerinde olan antiöstrojenik etkisiyle endometrial bez sayısında azalma, vakuolizasyonda artıĢ ve östrojen-progesteron reseptörlerinde azalma bildirilmiĢtir. Bu olumsuz etkiler altında endometrial kalınlığın 9 mm.

altında olduğu olgularda düĢük oranlarında artıĢ olmaktadır.^{4, 60, 61}

Klomifen sitrat ile ovulasyon oranlarının yüksekliğine karĢın gebelik oranlarının daha az olmasının nedenleri; endometriumdaki antiöstrojenik etki, servikal mukusdaki antiöstrojenik etki, uterus kan akımında azalma, subklinik gebelik yitimleri, tubal geçiĢe negatif etki, oosit kalitesine olumsuzluk olarak belirtilmiĢtir.

(46)

2.5.2.2. Tamoksifen

Tamoksifen, seçici östrojen reseptör düzenleyicisi (SERM) denilen gruptan östrojenik ve antiöstrojenik etkileri olan nonsteroid yapıda yapay bir östrojendir. Ovulasyon uyarımında etkinliği ve güvenilirliğine ait çalıĢmalar vardır. Ancak bu amaçlı kullanım lisansı bulunmamaktadır.⁴

2.5.2.3. Aromataz Baskılayıcıları

Androstenedion‟u östrojene dönüĢtüren, aromataz enzimini bloke ederek östrojen sentezini baskılayan non-steroid maddelerdir. Anti- östrojenler sınıfına giren bu maddeler ilk olarak meme kanserinin iyileĢtirilmesinde kullanılmıĢlardır. Bu baskılayıcılar Letrazol¸ Anastrazol ve Exemestan‟dır.

Aromataz baskılayıcıları östrojen düzeyini azaltarak negatif geri bildirim yolu ile hipotalamusu uyarırlar ve hipofizden daha fazla gonadotropin salgılanmasına neden olurlar. Etki düzeneklerine bakıldığında aromataz baskılayıcılarının klomifene karĢın önemli avantajları vardır; östrojen reseptörlerini bloke etmedikleri için endometrium ve servikal mukus üzerinde olumsuz etkileri bulunmaz.

Ayrıca yarılanma süreleri oldukça kısadır (2 gün).^{3, 5, 61}

(47)

Aromataz baskılayıcılarının ovulasyon uyarılması ereğiyle kullanımı konusunda tartıĢmalı noktalardan birisi potansiyel teratojenik etkileridir. Üretici firma letrozolün premenopozal kadınlarda kontrendike olduğunu belirtmektedir. Ġnsanlarda kullanılan dozların çok altındaki dozlarla sıçanlarda ve tavĢanlarda embriyotoksik etkiler gözlendiği bildirilmiĢtir. Deney hayvan verilerinin insanlardaki geçerliliği tartıĢılabilir olmakla birlikte letrozolün kısa yarı ömrü ve erken folliküler evrede sınırlı süreyle kullanılıyor olması olası bir gebelikte embriyonun organogenezis evresinde letrozole etkin kalmayacağını düĢündürmektedir.³

Bu ajanın, bulantı, sersemlik hissi, sıcak basması ve baĢ ağrısı gibi yan etkileri bulunmaktadır. % 5-10 ikiz gebelik olasılığı vardır.

Üçüz ve üzeri gebelik geliĢmesi olasılığı enderdir.⁶⁰

2.5.2.4. Ġnsülin‟e DuyarlaĢtırıcılar

CC‟ye yanıt alınamayan hastalarda seçici tedaviler içinde insülin duyarlaĢtırıcıları yer alır. Bu grup ilaçlar özellikle insülin direnli hiperinsülinemisi olan hastalarda etkili bulunmuĢtur. Metformin bu grup içinde en çok çalıĢılan ilaçtır.⁴

(48)

Metformin

Ağızdan alınan, tip 2 diabetik hastalarda kan glukoz düzeyini azaltan bir ilaçtır. Antihiperglisemik olarak etki eder ve karaciğer glukoz üretimini baskılayarak, kas hücrelerinin glukoz alımını ve kullanımını fazlalaĢtırıp insüline olan duyarlılığı artırır. Bunun sonucunda insülin direnci azalır, insülin salınımı ve serum insülin düzeyleri azalır.

Ovulasyon uyarılması için ilk kullanımı 1994 yılında olmuĢtur.

Bu çalıĢmada metformin‟in insülin duyarlılığını düzelttiği, LH‟ın, total ve serbest testosteronu azalttığı, FSH ve seks hormonu bağlayıcı globulini arttırdığı gösterilmiĢtir. Diğer çalıĢmalarda anovulatuvar hastalarda hiperinsulineminin düzeltilmesi, menstrüel döngünün normale dönmesi, kendiliğinden ovulasyonların sağlanması yararlı etkileri olarak görülmüĢ ve sonunda fertilitenin sağlanmasında yararlı bulunmuĢtur. Böbrek, karaciğer ve kalp yetmezliği olan hastalar metformin kullanımı için riskli hastalardır.^4,

61

Ġnsülin uyarıcı ilaçların obez olmayan hastalarda kullanımı tartıĢmalıdır. Bununla birlikte yapılan bir çalıĢmada metformin obez olmayan insülin direnci bulunmayan hastalarda ovulasyon oranlarını arttırmıĢ testosteron düzeylerini azaltmıĢtır.⁶¹

Metformin alan hastaların % 30‟unda bulantı, kusma, ishal, ĢiĢkinlik ve gaz gerginliğini içeren gastrointestinal semptomlar geliĢebilir.

(49)

Bu yan etkiler genellikle geçicidir. Çok ender, karaciğer ya da böbrek hastalığı olanlarda laktik asidoz geliĢebilir.^{60, 61}

Thiazolidinedionlar

Karaciğere toksiktir, roziglitazonlar kardiovasküler morbiditeyi arttırırlar.⁴

Glukokortikoidler

CC‟ye yanıtsız olan ya da artmıĢ dehidroepiandrostenedion (DHEAS) düzeyi bulunan anovulatuar kadınlarda deksametazon kullanılabilir. Deksametazon uygulaması, androjen havuzuna katkıda bulunan sürrenal androjeni azaltacaktır. Deksametazona baĢladıktan bir ay sonra bir kez, sabah kortizol düzeyine bakılmalıdır. 3 µg/dl‟nin altındaki kortizol düzeyinin, böbrek üstü bez tarafından yapılan kortizol sentezini belirgin olarak baskılandığını düĢündürür. Bu koĢulda, uygulamanın dozu azaltılmalıdır.⁶⁰

Dekzametazon kullanımı iĢtah ve kilo artıĢı gibi yan etkilere neden olabilir.³

(50)

2.5.2.5. Dopamin Agonistleri

Hiperprolaktinemi, bir anovulatuar iĢlev bozukluğu nedenidir.

Düzensiz menstrüel döngüsü olan, menstrüasyonu olmayan kadınlarda serum prolaktin düzeyi bakılmalıdır. Prolaktin düzeyinin menstrüel döngünün folliküler evresinde sabah alınan kan örneğinde bakılması önemlidir. Günün diğer zamanlarında ve luteal evrede, fizyolojik olarak prolaktin yükselmesi görülebilir.

Hiperprolaktinemiyi düzeltmek için çeĢitli dopaminerjik ajanlar bulunmaktadır (bromokriptin, kabergolin). Bu ajanlar, çoğu zaman ovulatuar iĢlev bozukluğunun düzeltilmesinde etkilidir.

Gastrointestinal huzursuzluk, yorgunluk, sersemlik ve nazal dolgunluk gibi yan etkilere neden olabilir.⁶⁰

2.5.2.6. Gonadotropinler

Klomifen sitrat ve diğer medikal tedavilerle ovulasyon sağlanamayan kadınlarda bir sonraki aĢama ovulasyonun gonadotropinlerle uyarılmasıdır.

(51)

Gonadotropinler, moleküler ağırlıkları yaklaĢık 30 kD olan glikoproteinler olup, fruktoz, mannoz, galaktoz, asetilglukozamin, N- asetilnüramik asit içermektedir. Sialik asit içeriği, glikoprotein hormonlar arasında değiĢmektedir. Sialik asit içeriğinin yüksek olması, biyolojik yarılanma ömrünün artmasına yol açar. FSH‟ın plazmada yarılanma ömrü ortalama 149 dakika, LH‟ın ise yaklaĢık 30 dakikadır. Metabolik yıkımın 1/3‟ü böbreklerde, büyük bir kısmı ise karaciğerde gerçekleĢir.

Hipofiz gonadotropinleri FSH ve LH ile bir plasental gonadotropin olan hCG (insan koryonik gonadotropin) ovulasyon uyarılmasında kullanılır. LH iki ayrı ve önemli iĢlev görür. Birincisi, teka hücrelerinde andojen üretiminin uyarımıdır. Ġkincisi, oosit olgunlaĢmasını sağlar, oosit serbestleĢir ve östrojen baskın olan durumdan progesteron baskın duruma dönüĢür. Plasental gonadotropin olan hCG gebelik ile oluĢur ve LH ile aynı reseptör üzerinden etki eder. Sonuç olarak LH ile aynı erke sahiptir ve birincil biyolojik amacı plasenta geliĢene değin 1.

trimester boyunca korpus luteumun progesteron üretimini desteklemektir.

Son olarak, FSH follikül büyümesini ve granüloza hücrelerinde aromataz erkini uyarır. Aromataz erki LH uyarımı ile teka hücrelerinin oluĢturduğu androjenlerin östrojenlere dönüĢümü için gereklidir. Bu hormonların fizyolojik iĢlevleri düzenli, monofolliküler ovulasyonu sağlamak ve erken gebelikte hormonal destek vermektir. Bu hormonlar ayrıca ovulasyonu uyarmak ya da gebelik Ģansını arttırmak için ovulatuar hastalarda da süperovulasyon (multifolliküler geliĢim) sağlamak için kullanılabilir.⁶

Gonadotropin preparatları, elde edilme yöntemleri, FSH ve LH sentezi, preparattaki her hormonun oranı ve uygulama yöntemlerine göre farklılıklar gösterebilir.³