Tümör nekrozis faktör-α (TNF-α) özellikle T hücre arac›l› doku hasar› ile giden inflamasyonun oluflmas›nda önemli bir rol oynar. TNF-α inhibisyonu birçok roma-tizmal ve sistemik otoimmün hastal›¤›n tedavisinde etkin olarak kullan›lmaya bafllanm›flt›r. TNF-α’y› bloke eden flu an mevcut ilaçlar›n hepsi rekombinan proteinlerdir. ‹nfliksimab ve adalimumab anti-TNF-α antikorlar› iken etanersept TNF-α p75 reseptörü ile insan IgG 1 Fc k›s-m›n›n füzyon proteininden oluflmufltur. TNF hedefli te-davilerin uzun dönemli ve artan kullan›m›yla birlikte
is-tenmeyen etkiler ortaya ç›kmaya bafllam›flt›r. Bu etkilerin içinde infeksiyon ve artm›fl lenfoma riski di¤erlerine gö-re daha iyi bilinmektedir. Bu tür bilinen etkilerinden bafl-ka anti-TNF tedavilerin iliflkili oldu¤u otoimmün hasta-l›klar da bildirilmektedir. Bu otoimmün patolojiler asemptomatik immünolojik de¤iflikliklerden, hayat› teh-dit edici sistemik otoimmün hastal›klara kadar genifl bir yelpazede görülebilir.[1]
Anti-TNF-α tedavilerin iliflkili oldu¤u otoimmün ve inflamatuar hastal›klara ait veriler ço¤unlukla olgu raporlar›na dayanmaktad›r. Bu
hastal›k-Anti-tümör nekrozis faktör-
αα tedavileri ile iliflkili otoimmün
ve inflamatuar hastal›klar
Anti-tumor necrosis factor alpha related autoimmune and inflammatory diseases
Hakan Emmungil, Kenan Aksu
Ege Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal› Romatoloji Bilim Dal›, ‹zmir
Derleme/ Review
Gelifl tarihi / Received: fiubat / February 21, 2011 Kabul tarihi / Accepted: Temmuz / July 15, 2011 Çevrimiçi yay›n tarihi / Published online: Nisan / April 18, 2012
Summary
Anti-tumor necrosis factor-alpha (anti-TNF-α) drugs are used as immunosuppressive agents in various medical conditions inclu-ding chronic rheumatic diseases. With this increasing use and lon-ger follow-up periods of treatment, some unwanted events are emerging. These events also include autoimmune processes, ran-ging from asymptomatic immunologic alterations to life-threate-ning systemic autoimmune diseases. Anti-TNF-α induced systemic autoimmune/inflammatory diseases appear to respond to with-drawal of the corresponding drugs in most cases, but some cases require systemic immunosuppressive therapy. This review will dis-cuss autoimmune/inflammatory diseases developing after anti-TNF-α therapy.
Key words: Anti-TNF alpha agents, autoimmunity, unwanted
ef-fect
Özet
Anti tümör nekrozis faktör alfa (TNF-α) ajanlar› kronik romatizmal hastal›klar› da içeren çeflitli hastal›klar›n tedavisinde kullan›lmakta-d›r. Bu ajanlar›n uzun dönemli ve artan kullan›mlar› ile birlikte ba-z› istenmeyen etkiler görülmeye bafllanm›flt›r. Bu etkiler, anti-TNF-α hedefli tedavilerle iliflkili asemptomatik immünolojik de¤ifliklik-lerden hayat› tehdit edici sistemik otoimmün hastal›klara kadar de¤iflebilen otoimmün süreçleri kapsamaktad›r. Anti-TNF-α iliflkili otoimmün/inflamatuar hastal›klar genellikle sorumlu ilac›n kesil-mesi ile ortadan kalkmakta, fakat baz› olgularda sistemik tedavi gerektiren klinik durumlara da yol açabilmektedir. Bu derlemede anti-TNF-α tedavisi sonras› geliflen otoimmün/inflamatuar hasta-l›klar tart›fl›lacakt›r.
Anahtar sözcükler: Anti-TNF-alfa ajanlar, istenmeyen etki,
otoim-münite
RAED Dergisi 2012;4(1):17-23 © 2012 RAED doi:10.2399/raed.12.004
‹letiflim / Correspondence:
Dr. Kenan Aksu. Ege Üniversitesi T›p Fakültesi ‹ç Hastal›klar› Anabilim Dal›, Romatoloji Bilim Dal›, Bornova, 35100 ‹zmir. e-posta: kenan.aksu@ege.edu.tr, Kenan_aksu@yahoo.com
Ç›kar çak›flmas› / Conflicts of interest:Ç›kar çak›flmas› bulunmad›¤› belirtilmifltir. / No conflicts declared.
www.raeddergisi.org doi:10.2399/raed.12.004
lar›n klinik önemi ve tedavisi hakk›ndaki bilgiler de ol-dukça s›n›rl›d›r.
Anti-TNF-α tedavilerle iliflkili görülen otoimmün ve inflamatuar hastal›klar içinde sistemik lupus eritematozus (SLE), vaskülit, demiyelinizan hastal›klar, sarkoidoz, in-terstisiyel akci¤er hastal›¤› (‹AH), psoriasis ve di¤er nadir görülen hastal›klar say›labilir. Anti-TNF-α tedavisi ile iliflkili otoimmün ve inflamatuar hastal›klar Tablo 1’de görülmektedir. Bu derlemede, anti-TNF-α tedaviden sonra ortaya ç›kan bu hastal›klar, klinik bulgular› ve olas› mekanizmalar› ile birlikte tart›fl›lacakt›r.
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Lupus
Anti-TNF-α tedavisinin otoantikor geliflimini art›r-mas›na ra¤men anti-TNF-α iliflkili lupus eritematozus ve-ya lupus benzeri sendrom oldukça nadir görülmektedir.[2-7]
Bugün için, anti-TNF-α tedavilerine ba¤l› iyi dokümante edilmifl otoimmün hastal›k olgular› rapor edildi¤inden, bu ilaçlardan sonra ortaya ç›kan otoimmün fenomenlerin sa-dece asemptomatik serolojik belirteçlerle s›n›rl› olmad›¤›-n› söylemek mümkündür. Anti-TNF etkili ilaçlar›n lupu-sa nas›l yol açt›¤› aç›k de¤ildir. Bu konuyla ilgili literatür-de çeflitli hipotezler mevcuttur. Bu hipotezlerliteratür-den biri an-ti-TNF-α tedavisinin Th1 sitokin üretimini bask›lay›p Th2 sitokin yan›t›n› art›rmas›d›r. Sitokin dengesinde bu yöndeki bir de¤iflim otoantikor üretimi ve lupus benzeri sendrom olaylar›n›n artmas›na neden olmaktad›r.[8-11]
Di-¤er bir hipoteze göre, TNF-α’n›n sistemik inhibisyonu, apoptozu ve böylece nükleer art›klar›n klirensini etkileye-rek DNA’ya ve di¤er nüklear antijenlere karfl› otoantikor geliflmesine neden olur.[5,12,13]
Benzer flekilde, T lenfosit arac›l› yan›tlar›n sonland›r›lmas›nda, matür sitotoksik T hücrelerin TNF-α arac›l› apoptozisi önemli bir mekaniz-mad›r. Anti-TNF-α tedavisi bu süreci etkileyerek nükleer antijenlere karfl› otoantikor oluflumunu art›r›yor olabilir.[14]
Frans›z romatologlar 2003 y›l›nda anti-TNF-α’ya ba¤l› olabilecek SLE veya lupus benzeri sendromlar›n s›k-l›¤›n› belirlemek için ulusal, geriye dönük bir çal›flma yap-m›fllard›r.[15]
Bu çal›flmaya göre, çeflitli romatizmal hasta-l›klar nedeniyle anti-TNF-α kullanan hastalar›n tedavi sü-resince SLE veya lupus benzeri sendrom gelifltirip gelifl-tirmedi¤i araflt›r›lm›fl ve bu özelliklere sahip 22 olgu sap-tanm›flt›r. Bu olgular›n klinik ve laboratuar özellikleri in-celendi¤inde, 12’sinin American College of Rheumato-logy (ACR) SLE kriterlerinden en az dördünü karfl›lad›¤› saptanm›flt›r. Bu 12 olgunun 9’u infliksimab 3’ü etanersept kullan›m› s›ras›nda SLE gelifltirmifltir. Hastalar›n 9’unda genel semptomlar, 11’inde deri lezyonlar›, 10’unda kas-is-kelet tutulumu ve 3’ünde serözit geliflmifl ve hiçbir hasta-da böbrek tutulumuna rastlanmam›flt›r. Yirmi iki olguluk seri içinde SLE tan›s› alan 12 hastan›n özellikleri kendi
içinde incelendi¤inde, tümünde anti-nükleer antikor (ANA) pozitifli¤i ve 11’inde anti-ds DNA pozitifli¤i sap-tanm›flt›r. ‹nfliksimab tedavisinden ortalama 9 ay ve eta-nersept tedavisinden ortalama 4 ay sonra SLE geliflmifl ve anti-TNF-α ajan›n kesilmesinden sonra 1 ay içinde 11 ol-gunun klinik belirtileri tamamen gerilemifl ve ço¤u olguda ANA ve anti-ds DNA olumlulu¤u kaybolmufltur. Klinik belirtiler, 8 olguda kortikosteroid kullan›l›m› ile 4 olguda ise kendili¤inden gerilemifltir. ACR tan› kriterlerini karfl›-lamayan ve bu nedenle lupus benzeri sendrom tan›s› alan 10 olguda ilac›n kesilmesinden sonraki 1 ay içerisinde tüm klinik belirtilerin geriledi¤i belirtilmifltir.[15]
‹spanya’da, 2006 y›l›nda, “Study Group on Autoim-mune Diseases (GEAS) of the Spanish Society of Internal Medicine” grubu taraf›ndan BIOGEAS çal›flmas› bafllat›l-m›flt›r. Bu projede literatür araflt›rma sonuçlar› ve klinis-yen verileri kullan›larak anti-TNF-α ilaç kullanan olgu-larda bildirilmifl tüm otoimmün hastal›klar derlenmifltir.[16]
Ramos-Casals ve ark.’n›n yapt›¤› bu derlemeye göre anti-TNF-α kullan›m›na ba¤l› oldu¤u düflünülen 226 hastada 233 otoimmün/inflamatuar hastal›k saptanm›flt›r. Olgula-r›n 105’i infliksimab, 96’s› etanersept ve 21’i adalimumab kullan›rken otoimmün/inflamatuar hastal›k gelifltirmiflti. ‹ki yüz yirmi üç olgunun 92’si SLE veya lupus benzeri sendrom gelifltirmifl olgulard›. En s›k görülen klinik belir-tiler cilt lezyonlar› (%79), artrit (%31) ve serözit (%12) idi. ANA olumlulu¤u %79 hastada görülürken, %72 anti-ds DNA olumlulu¤u, %22 olguda düflük kompleman sevi-yesi, %22 olguda sitopeniler saptanm›flt›.[16]
Bu olgular›n %40’›nda kortikosteroid kullan›m›na ve %12’sinde im-münosupresif ajan kullan›m›na gerek duyulmufltu. ‹nflik-simab ile etanersept kullanan olgular klinik özellikler aç›-s›ndan karfl›laflt›r›ld›¤›nda infliksimab kullanan hastalar daha çok seröz zar tutulumuyla giderken, etanersept kul-lanan olgularda SLE’a özgü subakut-kronik deri lezyonla-r›n›n ön planda oldu¤u gözlenmifltir.[16]
Klasik ilaçlara ba¤l› lupus (anti-TNF-α d›fl›) ile idi-opatik lupus aras›nda baz› klinik ve laboratuar farkl›l›klar
• Sistemik lupus eritematosus • Vaskülit
• ‹nterstisiyel akci¤er hastal›¤› • Psoriasis
• Sarkoidoz
• Demiyelinizan nörolojik hastal›klar (Multipl skleroz ve nöropati) • Üveit
• Optik nörit • Otoimmün hepatit
Tablo 1. Anti-TNF-α tedavi iliflkili ortaya ç›kabilen otoimmün ve
bulunmaktad›r. Hidralazin, kinidin ve prokainamid gibi klasik ilaçlara ba¤l› lupus olgular›nda daha s›k artralji, mi-yalji, serozit, atefl, fotosensitivite, malar rafl d›fl› kutanöz belirtiler gözlenmekte ve idiopatik lupusa göre böbrek ve merkezi sinir sistemi tutulumu daha az olarak görülmek-tedir.[17]
Ayr›ca idiopatik lupusa göre daha s›k (%75) anti-histon antikor olumlulu¤u, daha düflük (%5) anti-ds DNA olumlulu¤u ve daha az hastada hipokomplemente-mi görülmektedir.[18-21]
Anti-TNF-α iliflkili lupusun ve tek tek anti-TNF-α ilaçlara ba¤l› lupusun gerçek s›kl›¤›n› hesaplamak, veri ek-sikli¤i ve kontrollü çal›flmalar›n olmamas› nedeniyle olduk-ça zordur. Ramos-Casals ve ark.’n›n serisinde lupus geliflti-ren hastalar›n yar›s› etanersept yar›s› infliksimab kullan›-yordu.[16]
Heterojen çal›flmalar oldu¤u için, bu konudaki ça-l›flmalar›n birlikte de¤erlendirilmesi zor olsa da anti-TNF-α iliflkili lupusun kabaca insidans› infliksimab için 15/7,700=%0.19, etanersept için 7/3,800=%0.18 ve adali-mumab için 10/2,468=%0.41 olarak hesaplanm›flt›r.[5,8-17,20,22]
Sonuç olarak, bu seriler incelendi¤inde anti-TNF-α iliflkili lupus paterninin yukar›da tan›mlanan klasik ilaca ba¤l› lupustan farkl› oldu¤u söylenebilir. Anti-TNF-α iliflkili lupusta, klasik ilaca ba¤l› lupustan daha yüksek oranda böbrek, cilt, merkezi sinir sistemi tutulumu, anti-ds DNA olumlulu¤u ve hipokomplementemi gözlenmifl-tir. Bu bulgulara göre anti TNF-α iliflkili lupustaki tutulufl flekli, klasik ilaca ba¤l› lupustan çok idiopatik lupusa ben-ziyor görünmektedir.
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Vaskülit
Ramos-Casals ve ark.’n›n yapt›¤›, yukar›da sözü edilen derlemede, anti-TNF-α kullan›m›na ba¤l› oldu¤u bildiri-len 233 otoimmün hastal›k olgusunun 113’ünde vaskülit bildirilmiflti.[16]
Bu derlemeye göre vaskülit gelifltiren hasta-lar›n 59’u (%52) etanersept, 47’si (%42) infliksimab ve 5’i (%4) adalimumab kullan›yordu. Olgular›n ortalama anti-TNF-α kullan›m süresi 9.5 ay ve kad›n/erkek oran› 4 idi. En s›k görülen belirti cilt lezyonlar›yd› ve %87 olguda göz-lenmiflti. Bu lezyonlar aras›nda en s›k görülen %57 oran›y-la purpura olurken daha az s›kl›kta nodül, ülseratif lezyon-lar, digital vaskülit ve makulopapüler döküntülerden olufl-maktayd›. En s›k görülen ekstrakutanöz bulgu %16 ile pe-riferik sinir tutulumu idi. Ayr›ca hastalar›n %13’ünde böb-rek, %4 merkezi sinir sistemi tutulumu, %3 akci¤er ve bi-rer vakada kalp ve safra kesesi tutulumu gözlendi. Histolo-jik bulgular %63 lökositoklastik vaskülit, %17 nekrotizan vaskülit ve %6 lenfositik vaskülitten oluflmaktayd›. Yirmi yedi olguda ANA olumlulu¤u, 7 vakada anti-nötrofilik si-toplazmik antikor (ANCA) olumlulu¤u, 5 olguda kriyoglo-bulin, 4 anti-ds DNA, 3 olguda antifosfolipid antikor (aPL) ve 1 olguda anti-Ro/La pozitifli¤i saptand›. Ço¤u vakada
vaskülit saptand›¤›nda anti-TNF-α ajan kesildi. Tedavide ek olarak 31 (%26) hastada kortikosteroid, 18 (%15) hasta-da immünosupresif ajan kullan›lm›flt› ve sekiz hastahasta-da tam iyileflme gözlenmezken tan›lar› poliarteritis nodosa ve h›z-l› ilerleyici glomerülonefrit olan 2 hasta kaybedilmiflti. ‹nf-liksimab ve etanersept sonras› vaskülit gelifltiren olgular›n altta yatan primer hastal›klar› daha çok romatoid artrit (RA) idi. ‹nfliksimab grubunda daha s›k iç organ tutulumu saptanm›flt› (%29’a karfl› %6).[22]
Anti-TNF-α ilaçlar›n›n vaskülite nas›l yol açt›¤› belli de¤ildir. Bu konuyla ilgili anti-TNF-α iliflkili lupusta ol-du¤u gibi çeflitli teoriler mevcuttur. Bir teoriye göre TNF-α ve anti-TNF-α immün kompleks oluflturarak kü-çük kapiller damar duvar›nda birikirler. Bu birikim, tip III hipersensitive reaksiyonunun geliflimine ve sonuçta vaskü-lite neden olur. Di¤er bir teoriye göre anti-TNF-α ajan-lar oto-antikor üretimini art›r›r ve sitokin dengesizli¤ine neden olur. Bu de¤iflikliklerde lupus benzeri reaksiyonlar ve vaskülite geliflmesine yol açar.[8-11]
Sonuç olarak, anti-TNF-α iliflkili en genifl seriye göre anti-TNF-α iliflkili vaskülitin en s›k görülen histopatolo-jik tipi lökositoklastik vaskülit ve en s›k yerleflim yeri cilt-tir. Baz› olgularda kutanöz bulgu olarak dijital vaskülite de rastlanmaktad›r. Anti-TNF-α iliflkili vaskülit hastalar›n›n 1/4’ü ekstrakutanöz belirtilerle gelmektedir. ‹nfliksimab kullanan olgular etanersept kullanan olgulara göre daha s›k viseral vaskülit ile seyretmektedir. Viseral tutulum ola-rak pulmoner, merkezi sinir sistemi, koroner vaskülit göz-lense de en s›k periferal nöropati ve renal vaskülit gözlen-mektedir. Veri eksikli¤i oldu¤undan flu an için vaskülite neden olma aç›s›ndan anti-TNF-α’lar aras›nda fark olup olmad›¤› ve vaskülit gelifltiren olguda bir anti-TNF-α’dan bir di¤erine geçilip geçilmeyece¤ini söylemek henüz mümkün de¤ildir.
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili ‹nterstisiyel Akci¤er Hastal›¤›
Anti-TNF-α kullan›m›na ba¤l› intersitisiyel akci¤er hastal›¤› bulunan 34 olgunun verileri incelendi¤inde, kul-lan›lan ajanlar›n, 20 (%59) olguda infliksimab, 11 (%32) olguda etanersept ve 3 (%9) olguda adalimumab oldu¤u görülmüfltür.[16,22]
Olgular›n 20’sinin (%65) ayn› zamanda fibrozis de yapabilen, metotreksat (MTX) kullanan olgu-lar oldu¤unu da belirtmek gerekmektedir. Olguolgu-lar›n en baflta gelen klinik özellikleri dispne, atefl, öksürük ve plö-rotik a¤r›d›r. Otuz dört hastan›n 30’unun tedavi bilgileri-nin verildi¤i çal›flmada 30 hastan›n 26 (%87)’s›nda anti-TNF tedavisi kesilmifltir. Tedavi olarak da 26 hastada kortikosteroidler, 5 hastada kortikosteroidlere ek olarak immünsupresifler kullan›lm›flt›r. ‹ntersitisiyel akci¤er hastal›¤› prognozunun de¤erlendirilebildi¤i 28 olgunun
10 (%36)’unda rezolüsyon, 5 (%18)’inde iyileflme olur-ken, 13 (%46)’ünde iyileflme saptanmam›fl, 6’s› daha önce ‹AH tan›s› alm›fl olan toplam 9 hastada ise ölüm gerçek-leflmifltir.
‹spanyollar taraf›ndan bildirilen yeni iki yay›nda, anti-TNF-α tedavisi sonras› ortaya ç›kan/kötüleflen ‹AH’l› 122 olgunun verileri incelenmifltir.[23,24]
Anti-TNF-α olarak %89 olgu etanersept ve infliksimab kullanmakta olan bu yay›nlarda, ‹AH’n›n biyolojik ajan bafllanmas›ndan ortala-ma 26 hafta sonra ortaya ç›kt›¤› bildirilmifltir. ‹AH fark›na var›ld›ktan veya tedavi sonras› daha kötüye gitti¤i anlafl›l-d›ktan sonra hemen hemen tüm olgularda anti-TNF teda-vi kesilmifltir. 52 olgunun ayr›nt›l› ‹AH verileri elde edil-mifl ve anti-TNF tedavi kesiminden sonra %40 olguda tam remisyon, %25 olguda k›smi remisyon oldu¤u ve %35 olguda ise hiç rezolüsyonun olmad›¤› görülmüfltür. 19 olgu (%29) ise mortal seyretmifl ve bunlar›n ço¤unlu¤u da tedavi bafllad›ktan sonraki ilk 5 hafta içinde kaybedil-mifltir. Ölen hastalar›n ortak özellikleri aras›nda, istatistik-sel anlaml› olarak, daha yafll› olduklar› (65 yafl üzeri daha kötü prognozlu), tedavi öncesinde daha yüksek oranda ‹AH’na sahip olduklar› ve daha fazla immünosupresif ilaç kullan›m öyküleri olduklar› görülmüfltür.[23,24]
Bu hastalarda di¤er anti-TNF-α iliflkili otoimmün hastal›klardan farkl› olarak anti-TNF-α’n›n kesilmesine ra¤men prognoz kötü seyredebilmekte ve mevcut klinik durumun mortalitesi yüksek seyredebilmektedir. Ayr›ca hastalar›n ço¤unun MTX kullan›m› oldu¤undan anti-TNF-α ajanlar›n MTX’in pulmoner toksisitesini art›rd›¤› ileri sürülebilir. Anti-TNF-α ajanlar, MTX’in pulmoner toksisitesini inflamatuar hücrelerin yetersiz apoptozisine neden olarak art›r›yor olabilirler. Bu da ilaç iliflkili inters-tisiyel pnömönit geliflimini art›r›yor olabilir ve ayr›ca bu ajanlar›n yar› ömrünün uzun olmas› pulmoner infiltratla-r›n yavafl klirensinden de sorumlu olabilir. Bu verilere gö-re, anti-TNF-α tedavisi bafllanmadan önce olgularda ‹AH olup olmad›¤› ve tedavi s›ras›nda ‹AH’n›n art›p artmad›¤› dikkatli bir flekilde taranmal›d›r.
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Psoriasis
Psoriasis ve psoriatik artrit tedavilerinde anti-TNF-α ajanlar onayl› ilaçlar oldu¤u halde ilginç olarak anti-TNF-α ilaçlara ba¤l› psoriasis görülebilmektedir. Grinblat ve Scheinberg yak›n zamanda anti-TNF-α tedavisi ile pso-riasis gelifltiren 50 olguyu de¤erlendirmifltir.[25]
Bu olgula-r›n 33’ü infliksimab, 17’si etanersept ve 10’u adalimumab kullanmakta idi. En s›k karfl›lafl›lan cilt döküntüsü 29 has-tada plak psoriasisi ve 26 hashas-tada püstüler psoriasis olarak belirlenmifltir. Olgular›n tümünde anti-TNF-α tedavisi-nin kesilmesiyle lezyonlar gerilerken tedavisi kesilmeyen olgularda ise deri döküntüleri sebat etmifltir.
Anti-TNF-α ajan kullan›m› s›ras›nda görülen psoriasis olgular›n›n her 3 anti-TNF-α ajanla da görülmesi bu özelli¤in immüno-allerjik reaksiyondan çok, bir s›n›f etki-si oldu¤unu düflündürmektedir.[26]
Bu yüzden anti-TNF-α iliflkili psoriasis, uzun süreli TNF-α bask›lanmas›na ba¤l› sitokin dengesizli¤i nedeniyle gerçeklefliyor olabilir. Ayr›-ca, baz› deneysel kan›tlar TNF-α’n›n psoriasisteki baz› spesifik otoreaktif T hücrelerinin aktivasyonunu engelle-di¤ini göstermektedir.[27]
Bu tür artm›fl T hücre aktivitesi uzun süreli TNF-α blokaj› olan RA hastalar›nda gösteril-mifltir.[28]
Psoriasis, interferon (IFN)-α arac›l›¤›yla indük-lenebilir veya alevindük-lenebilir.[29]
Plazmositik predendritik hücreler IFN-α’n›n endojen intrakutanöz kayna¤›d›r ve psoriazisin bafllamas›nda kritik role sahiptir.[30]
Anti-TNF-α ajanlar›n, invitro olarak plazmositik dendritik hücreler-den sal›nan IFN-α miktar›n› artt›rd›¤› gösterilmifltir.[31]
Tüm bu olas› mekanizmalarla anti-TNF-α ajanlar psori-asisin ortaya ç›kmas›na veya artmas›na neden olabilir.
Yine yak›n zamanda yay›nlanan “British Society for Rheumatology Biologics Register (BSRBR)” verilerine göre anti-TNF-α kullanan 9823 RA hastas›nda psoriazis s›kl›¤› araflt›r›lm›flt›r.[32] Buna göre Ocak 2001-Temmuz
2007 aras›nda yeni geliflen 25 psoriazis olgusuna rastlan-m›flt›r. En s›k görülen psoriazis tipleri palmoplantar püs-tüler psoriasis %40.5 ve plak-tipi psoriasis %33.1 olarak görülmüfltür. Ayr›ca bu çal›flmada adalimumaba ba¤l› pso-riasis riski etanersepte göre 4 kat, infliksimaba göre 3 kat daha yüksek bulunmufltur.[32,33]
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Sarkoidoz
Granülomatöz bir hastal›k olan sarkoidozun tedavisin-de, uzlafl› sa¤lanm›fl ve genifl kullan›m alan› bulmufl bir ilaç tedavisi henüz bulunmamaktad›r. Anti-TNF-α ilaçlarla il-gili sarkoidoz olgular› bildirilmesine ra¤men, özellikle kortikosteroide dirençli, akci¤er d›fl› ve sistemik seyir gös-teren sarkoidoz olgular›nda anti-TNF-α ajanlar›n›n ya-rarl› olabilece¤ine dair yay›nlar (olgu sunumlar› ve faz II çal›flma) da bulunmaktad›r.[34-37] Anti-TNF-α ile iliflkili
sarkoidoz olgular› ile ilgili en büyük serilerden biri olan Ramos-Casals ve ark.’n›n serisinde anti-TNF-α’ya ba¤l› sarkoidozun görüldü¤ü 10 olgu de¤erlendirilmifltir.[16,22]
Bu 10 olgunun 8’i etanersept, 2’si infliksimab kullan›m› s›-ras›nda sarkoidoz gelifltirmifltir. Tüm hastalarda sarkoido-zun akci¤er tutulumu gözlenirken, 3 hastada kutanöz bul-gular ve 1 hastada parotis tutulumu da saptanm›flt›r. Teda-vi olarak 8 hastada anti-TNF-α kesilirken 5 hastada kor-tikosteroidler kullan›lmak zorunda kal›nm›flt›r. Yedi has-tada tam iyileflme, 2 hashas-tada k›smi iyileflme gözlenirken ve 1 hastada yan›t al›namam›flt›r.
Anti-TNF-α iliflkili granülomatöz hastal›klar›n olas› bir aç›klamas›, di¤er bir paradoksik fenomen olan
anti-TNF-α iliflkili psoriasis ile yap›labilir[38]fakat
anti-TNF-α sonras› ortaya ç›kabilen sarkoidozun bugün için net meka-nistik bir aç›klamas› bulunmamaktad›r. Yukar›da sözü edi-len bu fenomen anti-TNF-α ajanlar›n bir s›n›f etkisi ola-rak de¤erlendirilebilir. Bu yüzden sarkodioz da, psoriasis gibi uzam›fl TNF-α supresyonuna ba¤l› sitokin dengesiz-li¤inden kaynaklan›yor olabilir. Buna göre anti-TNF te-davisi baz› hastalarda granülomatöz reaksiyonlar›n gelifl-me nedeni olabilir.[38]
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Nörolojik Hastal›klar
Anti-TNF-α ajan kullan›m›na ba¤l› ço¤unlukla demi-yelinizan lezyonlarla giden santral ve periferal nörolojik hastal›klar bildirilmifltir. Hayvan deneylerinde anti-TNF-α’lar›n deneysel alerjik ensefalitte koruyucu oldu¤u göste-rilse de[39]
ayn› tedavinin iki olguda multipl sklerozu alev-lendirdi¤i gözlenmifltir.[40,41]RA veya di¤er kronik
inflama-tuar hastal›klar ile beraber görüldü¤ü durumlarda anti-TNF-α ajanlar›n demiyelizan hastal›¤› ortaya ç›karabildi-¤i veya alevlendirdiç›karabildi-¤i, ilac›n kesilmesiyle nörolojik semp-tomlarda iyileflme oldu¤u gözlenmifltir.[42]
Stübgen ve ark. yak›n zamanda anti-TNF-α iliflkili nö-ropatileri s›n›fland›rm›flt›r.[43]
Buna göre 20 Guillian-Barre sendromu, 11 multifokal motor nöropati, 6 kronik infla-matuar poliradikülopati, 5 aksonal nöropati ve 2 Lewis-Summer sendromu (multifokal edinsel demiyelinizan du-yusal ve motor nöropati) olmak üzere bugüne kadar 44 ol-gu bildirilmifltir.[43-45]Bu olgular›n 5’inde serumda humoral
otoimmünitenin kan›t› olarak anti-gangliozid antikorlar› gösterilmifltir. Bu olgular›n ço¤unda ilac›n kesilmesi ile aylar içinde nöropatiler iyileflmifltir. Baz› olgularda tedavi-de kortikosteroidler, intravenöz immünglobülin ve plaz-maferez gerekli olmufltur.[46,47]
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Üveit
Sistemik romatizmal hastal›klar›n seyri s›ras›nda geli-flebilen üveit tedavisinde anti-TNF-α ajanlar baflar› ile kullan›lmas›na ra¤men bu hastal›klar›n tedavisinde anti-TNF-α kullan›m› sonras›, s›k olmayarak üveit geliflebile-ce¤i bildirilmektedir[22,48-50]
Lim ve ark.’n›n 2007 y›l›ndaki derlemesinde etanersept ile 43, infliksimab ile 14, adali-mumab ile 2 olgu bildirilmifltir.[51]
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Optik Nörit
Optik nörit, anti-TNF-α ile iliflkili di¤er demiyelinizan hastal›klarda oldu¤u gibi, her 3 (infliksimab, adalimumab ve etanersept) anti-TNF-α ajan kullan›m› s›ras›nda da gelifle-bilen bir baflka patolojidir. Tipik olarak anti-TNF-α bafl-lang›c›ndan aylar veya y›llar sonra ortaya ç›kan ünilateral
görme kayb› ile kendini belli eder. Göz dibinin fizik bak› ile incelenmesi ve/veya magnetik rezonans ile optik sinirdeki patolojinin gösterilmesi ile tan›nabilir. Ço¤unlukla yüksek doz kortikosteroid ile k›smi veya tam düzelme sa¤lan›r fakat patolojik mekanizmas› tam olarak belli de¤ildir.[44,52-54]
Anti-TNF-αα Tedavi ‹liflkili Otoimmün Hepatit
Anti-TNF-α gibi biyolojik tedavilerden sonra ortaya ç›kan ters etkilerden biri de otoimmün hepatittir.[16,22,44]
Ço¤u hastan›n doku kan›tlar›n›n elde edildi¤i anti-TNF-α ile iliflkili 19 olgu bildirilmifltir. Anti-TNF-anti-TNF-α ile iliflkili otoimmün hepatitli olgular›n %79’unun infliksimab kul-land›¤› ve ço¤u olgunun seronegatif spondiloartrite sahip oldu¤u gösterilmifltir.[44]
Sonuç
Sonuç olarak, Anti-TNF ajanlar (adalimumab, etaner-sept ve infliksimab) çeflitli romatizmal, gastrointestinal ve dermatolojik hastal›klarda baflar›yla kullan›lmas›na ra¤-men bu ilaçlar›n kullan›m›nda, s›k olmayarak, baz› isten-meyen etkileri görülebilmektedir. Bu istenisten-meyen etkiler aras›nda ciddi infeksiyonlar, tüberküloz ve f›rsatç› enfeksi-yonlar, demiyelinizan hastal›klar ve lenfoproliferatif olay-lar en s›k görülenleridir. Anti-TNF-α kullan›m›na ba¤l› giderek artan say›da otoimmün hastal›klar bildirilmekte-dir. Bu otoimmün hastal›klar temel olarak kutanöz vaskü-lit, lupus-benzeri sendrom, SLE ve ‹AH’d›r. Anti-TNF-α iliflkili çok daha az s›kl›kta görülen di¤er otoimmün hasta-l›klar sarkoidoz, otoimmün hepatit, optik nörit ve üveit olarak bildirilmifltir. Bu hastal›klar›n mekanizmas› tam olarak bilinmese de anti-TNF-α tedavisinin yol açt›¤› si-tokin dengesizli¤i ya da otoreaktif hücreleri bask›layan hücrelerin suprese edilmesi sorumlu olabilir.
Bu verilere göre, anti-TNF iliflkili otoimmün/inflama-tuar hastal›klarda, kan›m›zca, anti-TNF-α ajan bafllama-dan önce otoimmün hastal›klar aç›s›nbafllama-dan klinik ve immü-nolojik bir de¤erlendirme yap›lmal›d›r. Klinik de¤erlen-dirme yan› s›ra ANA ve akci¤er grafisi elde edilmelidir. Bu flekilde, hastan›n altta yatan baflka hastal›¤› olup olmad›¤›, mevcut hastal›¤›ndan baflka bir otoimmün/inflamatuar hastal›¤a yatk›nl›¤›n›n olup olmad›¤›n›n araflt›r›lmas›n›n uygun olaca¤›n› düflünmekteyiz. Anti-TNF-α ile iliflkili otoimmün hastal›k geliflti¤inde otoimmün hastal›k cilt, eklem tutulumu veya genel semptomlarla seyrediyorsa, anti-TNF’nin kesilmesi ço¤unlukla yeterli olabilir. Pul-moner, renal veya nörolojik tutulum gibi ciddi organ tu-tulumuyla giden olgularda, ilac›n kesilmesine ek olarak, kortikosteroid ve immünsupresif ajanlarla tedavi gerekebi-lir. Klinisyenler, bunlardan ayr› olarak, anti-TNF-α alan hastalar›nda kutanöz vaskülit, lupus-benzeri sendrom,
SLE, ‹AH ve psoriasis, optik nörit ve otoimmün hepatit gibi sistemik otoimmün/inflamatuar hastal›klar›n geliflebi-lece¤ini unutmamal›d›r.
Kaynaklar
1. Rubin RL. Drug-induced lupus. Toxicology 2005;209:135-47. 2. Charles PJ, Smeenk RJ, De Jong J, Feldmann M, Maini RN.
Assessment of antibodies to double-stranded DNA induced in rheumatoid arthritis patients following treatment with inflix-imab, a monoclonal antibody to tumor necrosis factor alpha: findings in open-label and randomized placebo-controlled trials. Arthritis Rheum 2000;43:2383-90.
3. De Bandt M. Lessons for lupus from tumor necrosis factor blockade. Lupus 2006;15:762-7.
4. De Rycke L, Baeten D, Kruithof E, Van den Bosch F, Veys EM, De Keyser F. Infliximab, but not etanercept, induces IgM anti-double-stranded DNA autoantibodies as main antinuclear reac-tivity: biologic and clinical implications in autoimmune arthritis. Arthritis Rheum 2005;52:2192-201.
5. Eriksson C, Engstrand S, Sundqvist KG, Rantapää-Dahlqvist S. Autoantibody formation in patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-α. Ann Rheum Dis 2005;64:403-7. 6. Ferraccioli GF, Assaloni R, Perin A. Drug-induced systemic
lupus erythematosus and TNF blockers. Lancet 2002;24:645. 7. Jonsdottir T, Forslid J, van Vollenhoven A, et al. Treatment with
tumor necrosis factor alpha antagonists in patients with rheuma-toid arthritis induces anticardiolipin antibodies. Ann Rheum Dis 2004;63:1075-8.
8. Gonnet-Gracia C, Barnetche T, Richez C, Blanco P, Dehais J, Schaeverbeke T. Antinuclear antibodies, anti-DNA and C4 complement evolution in rheumatoid arthritis and ankylosing spondylitis treated with TNF-alpha blockers. Clin Exp Rheumatol 2008;26:401-7.
9. Singh VK, Mehrotra S, Agarwal SS. The paradigm of Th1 and Th2 cytokines: its relevance to autoimmunity and allergy. Immunol Res 1999;20:147-61.
10. Romagnani S. Th1/Th2 cells. Inflamm Bowel Dis 1999;5:285-94. 11. Maczynska I, Millo B, Ratajczak-Stefanfanskz V, et al. Proinflammatory cytokine (Il-1beta, Il-6, IL-12, IL-18 and TNF-alpha) levels in sera of patients with subacute cutaneous lupus erythematosus (SCLE). Immunol Lett 2006;102:79-82. 12. Bickerstaff MC, Botto M, Hutchinson WL, et al. Serum amyloid
P component controls chromatin degradation and prevents anti-nuclear autoimmunity. Nat Med 1999;5:694-7.
13. Lorenz HM, Herrmann M, Winkler T, Gaipl U, Kalden JR. Role of apoptosis in autoimmunity. Apoptosis 2000;5:443-9. 14. Zheng L, Fisher G, Miller RE, Peschon J, Lynch DH, Lenardo
MJ. Induction of apoptosis in mature T cells by tumor necrosis factor. Nature 1995;377:348-51.
15. De Bandt M, Sibilia J, Le Loet X, et al. Systemic lupus erythe-matosus induced by anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a French national survey. Arthritis Res Ther 2005;7:545-51. 16. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Muñoz S, et al. Autoimmune
diseases induced by TNF-targeted therapies: analysis of 233 cases. Medicine (Baltimore) 2007;86:242-51.
17. Sarzi-Puttini P, Atzeni F, Capsoni F, Lubrano E, Doria A. Drug-induced lupus erythematosus. Autoimmunity 2005;38: 507-18.
18. Gómez-Puerta JA, Burlingame RW, Cervera R. Anti-chromatin (anti-nucleosome) antibodies: diagnostic and clinical value. Autoimmun Rev 2008;7:606-11.
19. Chang C, Gershwin ME. Drugs and autoimmunity - a contem-porary review and mechanistic approach. J Autoimmun 2010;34:266-75.
20. Katz U, Zandman-Goddard G. Drug-induced lupus: an update. Autoimmun Rev 2010;10:46-50.
21. Yung RL, Richardson BC. Drug-induced lupus. Rheum Dis Clin North Am 1994;20:61-86.
22. Ramos-Casals M, Brito-Zerón P, Soto MJ, Cuadrado MJ, Khamashta MA. Autoimmune diseases induced by TNF-target-ed therapies. Best Pract Res Clin Rheum 2008;22:847-61. 23. Perez-Alvarez R, Perez-de-Lis M, Diaz-Lagares C, et al.
Interstitial lung disease induced or exacerbated by TNF-targeted therapies: analysis of 122 cases. Semin Arthritis Rheum 2011;41: 256-64.
24. Ramos-Casals M, Perez-Alvarez R, Perez-de-Lis M, Xaubet A, Bosch X; BIOGEAS Study Group. Pulmonary disorders induced by monoclonal antibodies in patients with rheumatologic autoimmune diseases. Am J Med 2011;124:386-94.
25. Grinblat B, Scheinberg M. The enigmatic development of psori-asis and psoriasiform lesions during anti-TNF therapy: a review. Sem Arthritis Rheum 2008;37:251-5.
26. Roux CH, Brocq O, Leccia N, Giacchero D, et al. New-onset psoriatic palmoplantaris pustulosis following infliximab therapy: a class effect? J Rheumatol 2007;34:434-7.
27. Berg EL, Yoshino T, Rott LS, et al. The cutaneous lymphocyte antigen is a skin lymphocyte homing receptor for the vascular lectin endothelial cell-leukocyte adhesion molecule 1. J Exp Med 1991;174:1461-6.
28. Berg L, Lampa J, Rogberg S, van Vollenhoven R, Klareskog L. Increased peripheral T cell reactivity to microbial antigens and collagen type II in rheumatoid arthritis after treatment with sol-uble TNF-alpha receptors. Ann Rheum Dis 2001;60:133-9. 29. Fiorentino DF. The Yin and Yang of TNF-α inhibition. Arch
Dermatol 2007;143:233-6.
30. Nestle FO, Gillet M. Defining upstream elements of psoriasis pathogenesis: an emerging role for interferon alpha. J Invest Dermatol 2005;125:xiv-xv.
31. Palucka AK, Blanck JP, Bennett L, Pascual V, Banchereau J. Cross-regulation of TNF and IFN-alpha in autoimmune disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2005;102:3372-7.
32. Harrison MJ, Dixon WG, Watson KD, et al.; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; BSRBR. Rates of new-onset psoriasis in patients with rheuma-toid arthritis receiving anti-tumour necrosis factor alpha therapy: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register; British Society for Rheumatology Biologics Register Control Centre Consortium; BSRBR. Ann Rheum Dis 2009;68: 209-15.
33. Sfikakis PP, Iliopoulos A, Elezoglou A, Kittas C, Stratigos A. Psoriasis induced by anti-tumor necrosis factor therapy: a para-doxical adverse reaction. Arthritis Rheum 2005;52:2513-8. 34. Baughman RP, Drent M, Kavuru M, et al. Infliximab therapy in
patients with chronic sarcoidosis and pulmonary involvement. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:795-802.
35. Callejas-Rubio JL, Ortego-Centeno N, Lopez-Perez L, Benticuaga MN. Treatment of therapy-resistant sarcoidosis with adalimumab. Clin Rheumatol 2006;25:596-7.
36. Cruz BA, Reis DD, Araujo CA; Minas Gerais Vasculitis Study Group. Vasculitis Study Group. Refractory retinal vasculitis due to sarcoidosis successfully treated with infliximab. Rheumatol Int 2007;27:1181-3.
37. Lahmer T, Knopf A, Lanzl I, Heemann U, Thuermel K. Using TNF-alpha antagonist Adalimumab for treatment for multisys-tem sarcoidosis: a case study. Rheumatol Int 2011 Jun 5. 38. Massara A, Cavazzini L, La Corte R, Trotta F. Sarcoidosis
appearing during anti-tumor necrosis factor alpha therapy: a new "class effect" paradoxical phenomenon. Two case reports and lit-erature review. Semin Arthritis Rheum 2010;39:313-9.
39. Baker D, Butler D, Scallon BJ, O'Neill JK, Turk JL, Feldmann M. Control of established experimental allergic encephalomyelitis by inhibition of tumor necrosis factor (TNF) activity within the central nervous system using monoclonal antibodies and TNF receptor-immunoglobulin fusion proteins. Eur J Immunol 1994; 24:2040-8.
40. van Oosten BW, Barkhof F, Truyen L, et al. Increased MRI activity and immune activation in two multiple sclerosis patients treated with the monoclonal anti-tumor necrosis factor antibody cA2. Neurology 1996;47:1531-34.
41. The Lenercept MS study group and the University of British Columbia MS/MRI Analysis Group. TNF neutralization in MS: results of a randomized, placebo-controlled multicenter study. Neurology 1999;53:457-65.
42. Mohan N, Edwards ET, Cupps TR, Oliverio PJ, Sandberg G, Crayton H, et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides, Arthritis Rheum 2001;44:2862-69.
43. Stübgen JP. Tumor necrosis factor-alpha antagonists and neu-ropathy. Muscle Nerve 2008;37:281-92.
44. Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C, Cuadrado MJ, Khamashta MA; BIOGEAS Study Group. Autoimmune diseases induced by biological agents: a double-edged sword? BIOGEAS Study Group. Autoimmun Rev 2010;9: 188-93. 45. Hughes RA, Wijdicks EF, Barohn R, et al.; Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice
parameter: immunotherapy for Guillain-Barré syndrome: report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2003;61:736-40.
46. Shin IS, Baer AN, Kwon HJ, Papadopoulos EJ, Siegel JN. Guillain–Barré and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor-α antagonist therapy. Arthritis Rheum 2006;54:1429-34.
47. Singer OC, Otto B, Steinmetz H, Ziemann U. Acute neuropathy with multiple conduction blocks after TNFalpha monoclonal antibody therapy. Neurology 2004;63:1754.
48. Braun J, Baraliakos X, Listing J, Sieper J. Decreased incidence of anterior uveitis in patients with ankylosing spondylitis treated with the anti-tumor necrosis factor agents infliximab and etaner-cept. Arthritis Rheum 2005;52:2447-51.
49. Tynjälä P, Lindahl P, Honkanen V, Lahdenne P, Kotaniemi K. Infliximab and etanercept in the treatment of chronic uveitis associated with refractory juvenile idiopathic arthritis. Ann Rheum Dis 2007;66:548-50.
50. Hatemi G, Silman A, Bang D, et al. Management of Behçet dis-ease: a systematic literature review for the European League Against Rheumatism evidence based recommendations for the management of Behçet disease. Ann Rheum Dis 2009;68:1528-34.
51. Lim LL, Fraunfelder FW, Rosenbaum JT. Do tumor necrosis factor inhibitors cause uveitis? A registry-based study. Arthritis Rheum 2007;56:3248-52.
52. Chung JH, Van Stavern GP, Frohman LP, Turbin RE. Adalimumab-associated optic neuritis.J Neurol Sci 2006;244: 133-6.
53. Li SY, Birnbaum AD, Goldstein DA. Optic neuritis associated with adalimumab in the treatment of uveitis. Ocul Immunol Inflamm 2010;18:475-81.
54. Chan JW, Castellanos A. Infliximab and anterior optic neuropa-thy: case report and review of the literature. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2010;248:283-7.
