ZEYNEP AKI

(1)

Gebelikte Tromboz ve Tromboproflaksi

Dr Şahika Zeynep Akı

Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi

Hematoloji Bilim Dalı

(2)

Gebelikte Ölüm Nedenleri

Roos- Hesselink JW Heart 2009

(3)

Gebelikte Tromboembolik Olay Epidemiyoloji

• Tromboembolik olay

– Derin venöz tromboz (DVT) % 75- 80 – Pulmoner emboli (PE)

– Serebral ven trombozu (SVT)

• Gebelikte TEH sıklığı

– 5- 12 / 10000 gebelik

– 3- 7 / 10000 puerperium

• Benzer yaş dağılımına sahip gebe olmayan kadın ile karşılaştırıldığında

– 4- 5 kat artış

Gray G, Best Pract Res Clin Obst Gyn 2012 James AH, Clin Obstet Gynecol 2012

(4)

Gebelik Yaşına Göre VTE Sıklık Dağılımı

Simpson EL, Br J Obstet Gynaecol, 2001; 108: 56

(5)

Gebelik Dönemine Göre Tromboembolik Olay Sıklığı

Jacobsen AF, Best Pract Res Clin Haematol 2012

Doğum Hafta

Pulmoner

emboli sık

(6)

Gebelikte Derin Ven Trombozu

• Genellikle proksimal yerleşimli

• Sol alt ekstremite yerleşimli

• Massif

(7)

Gebelikte Tromboz Riski Yaratan Fizyolojik Değişiklikler

• Venöz staz

– Venöz distansiyonda artış – Venöz akımda azalma

– Uterusun mekanik baskısı – Harekette azalma

• Protrombotik durum

– Trombin oluşumunda artış – Prokoagülan faktör

düzeylerinde artış

• Faktör VII, VIII, X, fibrinojen, von Willebrand faktör

– Antikoagülan protein S düzeyinde azalma

– Edinsel aktive protein C direnci

– Fibrinoliziste azalma

(8)

Gebelikte Tromboz Riski Yaratan Klinik Risk Faktörleri

• Yaş > 35

• VTE öyküsü

• Obezite (BMI > 30 kg/m

²

)

• Sigara

• Herediter trombofili

• Edinsel trombofili

• İmmobilite (≥ 1 hafta)

• Konjestif kalp yetmezliği

• Hipertansiyon

• Malignite

• SLE

• Gebelik ilişkili

– Sezeryan – Preeklempsi – Eklempsi

• Postpartum

– Postpartum şiddetli kanama – Ağır infeksiyon

Major risk faktörleri

Bates SM, Chest 2012; 141(2): e691S- e736S

(9)

Gebelikte VTE Risk Faktörleri

Risk Faktörü Odds Oranı

Mevcut risk faktörler

VTE öyküsünün olması Obezite (BKİ > 30)

Yaş > 35 Parite Sigara

Kalp hastalığı SLE

24.8 2.65- 5.3

1.3 1.5- 4.03

2.7 5.4- 7.1

8.7 Yeni gelişen veya geçici

Reprodüktif tedavi Hiperemezis

Preeklempsi İmmobilite

4.3 2.5 2.9- 5.8 7.7- 10.3 Postpartum

Sezeryan

Masif kanama İnfeksiyon

3.6 9 4.1

Gray G, Best Pract Res Clin Obst Gyn 2012

(10)

Kalıtsal Trombofili VTE Riski

Trombofili Odds Oranı

Faktör V Leiden- Homozigot 34.4

Faktör V Leiden- Heterozigot 8.32

Protrombin gen mutasyonu- Homozigot 26.36 Protrombin gen mutasyonu- Heterozigot 6.80

Protein C eksikliği 4.76

Protein S eksikliği 2.19

Antitrombin eksikliği 4.76

James AH, Clin Obstet Gynecol 2012

(11)

Gebelikte DVT- Tanısal Yöntemler

• Klinik bulgular

– Ekstremitede ağrı ve şişlik – Bacak çapında ≥ 2 cm artış

• D- dimer

– Gebelikte ayırıcı tanı sağlamıyor

• Kompresyon USG

• Manyetik rezonans venografi

(12)

Alt ekstremite DVT şüphesi

Alt ekstremite kompresyon USG

Sonuç

Negatif

Şüphe devam ediyor mu?

Evet

Kompresyon USG 3 gün içerisinde tekrar edilir

Pozitif

Tedavi

İliak damar değerlendirmesi MRI ile

Sonuç

Negatif

Takip Hayır

(13)

Pulmoner Emboli Olasılığı:

Well Kriterleri

Kriter Skor

DVT klinik bulguları 3

PE dışı tanı olasılığının düşük olması 3

Kalp hızı > 100/dk 1.5

İmmobilizasyon (≥ 3 gün) veya son 4 gün içerisinde cerrahi girişim

1.5 Öyküde DVT/ PE 1.5

Hemoptizi 1

Malignite 1

Cutts BA, Am J Obstet Gynecol 2012

WS > 4 ise PE olası, tanısal testler yapılmalı

(14)

Antikoagülan İlaçlar

• Vitamin K antagonisti kullanımı önerilmeyen durumlar

– İlk trimester (grade 1A)

• Warfarin embriyopati

– İkinci ve üçüncü trimester (grade 1B)

• Fetal intrakranial kanama riskinde artış

• Spontan abortus

• Ölü doğum

• Ventriküler septal defekt

• Büyüme geriliği

– Doğum aşamasında (grade 1)

(15)

Warfarin

• Uzun dönem warfirin proflaksisi alması

gereken kadın hastada gebelik düşüncesi varsa yakın gebelik testi takibi ile DMAH’e geçilmesi önerilmektedir (grade 2C)

• Emzirme döneminde warfarin kullanılabilir (grade 1A)

(16)

Fraksiyone Olmayan Heparin

• Plasentaya geçmiyor

• AntiXa aktivitesine sahip

– Anti-Xa düzey monitörizasyonu önerilen durumlar

• Yaşlılık

• Aşırı kilolu hastalar

• Bozulmuş renal klirens

• Renal klirensi (+)

• Gebelikte yarılanma ömrü kısalır

(17)

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin

Avantaj

• Kanama riski düşük

– % 2

• Öngörülebilir yanıt

• Heparin ilişkili trombositopeni riskinin düşük olması

• Daha uzun yarılanma zamanı

• Kemik kaybı oranının düşük olması

• Allerjik reaksiyon riski düşük

• Bakteriyel kontaminasyon riski düşük

Dezavantaj

• Maliyet

• Uzun yarılanma ömrü

– Doğum sırasında kanama riski

(18)

Heparin Benzeri Antikoagülanlar- Fondaparinux

• Antitrombine yüksek afinite ile geri dönüşümlü olarak bağlanır

• Yarılanma ömrü 17 saat ile DMAH’den uzun

• Kanama riski olabilir

• Tedavi dozu 7.5 mg/gün

• Gebelikte kullanılabileceği durumlar (grade 2C)

– Heparin ilişkili şiddetli allerjik reaksiyon – Heparin ilişkili trombositopeni

• Emzirme döneminde kullanımı önerilmemektedir (grade 2C)

Bates SM, Chest 2012; 141 (2) Suppl: e691S-e736S

(19)

Yeni Oral Antikoagülanlar

• Rivaroxaban

• Apixaban Faktör Xa inhibitörü

• Edoxaban

• Dabigatran- doğrudan trombin inhibitörü

GEBELİKTE KULLANIMINA AİT KANIT BULUNMUYOR (grade 1C) EMZİRME DÖNEMİNDE KULLANIMI ÖNERİLMİYOR (grade 1C)

(20)

Plasentaya Geçmeyen Antikoagülan/

Trombolitik

• Danaparoid

• Rekombinan doku plazminojen aktivatörü

• Streptokinaz

(21)

Tromboproflaksi Rejimleri

Fraksiyone Olmayan Heparin (UFH)

Proflaktik UFH 5000 U sc 12 saat ara ile

Ara doz UFH Sc 12 saat ara ile, hedef antiXa düzeyi 0.1- 0.3 U/ml Ayarlanmış doz UFH Sc 12 saat ara ile, hedef aPTT terapötik düzey

Düşük Molekül Ağırlıklı Heparin (DMAH)

Proflaktik DMAH Enoxaparin 40 mg/ gün sc

Ara doz DMAH Enoxaparin 40 mg sc 12 saat ara ile

Ayarlanmış doz DMAH Enoxaparin 1 mg/kg sc 12 saat ara ile hedef anti faktör Xa 0.6- 1.0 U/ml

Postpartum antikoagülasyon

Warfarin 4- 6 hafta hedef INR 2.0- 3.0, INR ≥ 2 olana kadar UFH veya DMAH ile birlikte

Proflaktik DMAH Enoxaparin 40 mg /gün sc 4- 6 hafta

(22)

Gebelik Sürecinde Antikoagülan Monitorizasyonu

• Tam doz DMAH alan gebelerde

– Anti- faktör Xa düzeyinde hedef 0.6- 1.0 U/ml – Anti-faktör Xa aktivitesi < 50 kg ve > 80 kg olan

gebelerde hedef düzeye ulaşana kadar bakılır – Enjeksiyondan 4- 6 saat sonra anti- faktör Xa

düzey ölçümü 1- 3 ay ara ile yapılabilir

• Fraksiyone olmayan heparin alanlarda

– Haftada 1- 2 kere aPTT ölçümü

– İlk 2 hafta 2- 3 günde bir platelet sayımı

(23)

(24)

VTE’nin Önlenmesi

Hasta Özelliği Öneri

Risk faktörü olmayan bir hastada

geçici bir risk faktörünün eşlik ettiği 1 VTE öyküsü

Takip ve postpartum 6 hafta

antikoagülan proflaksi (Grade 1C) Gebelik veya östrojen kullanımı ilişkili

veya ek risk faktörleri varlığında (ör;

obezite) 1 VTE öyküsü

Antikoagülan proflaksi (Grade 2C)

Uyaran olmaksızın bir VTE atağı, uzun dönem antikoagülan kullanımı yok

Antepartum proflaksi (Grade 2C)

(25)

VTE’nin Önlenmesi

Hasta Özellikleri Öneri

Öyküde VTE (+)

Trombofili veya tromboz

açısından güçlü aile öyküsü (+) Uzun dönem antikoagülan tedavi kullanımı yok

Proflaktik veya ara doz DMAH

Mini- veya ara-doz UFH beraberinde postpartum antikoagülasyon (Grade 2C)

Kişisel öyküde VTE yok Ailede VTE öyküsü (+) Antitrombin eksikliği

Protrombin G20210A ve Faktor V Leiden birlikte heterozigot

Homozigot Protrombin G20210A Homozigot faktor V Leiden

Antepartum proflaktik veya ara doz DMAH

Postpartum 6 hafta proflaktik veya ara doz DMAH ile proflaksi, veya vitamin K antagonisti ile hedef INR 2.0- 3.0 proflaksi (Grade 2B)

(26)

Hasta Özellikleri Öneri VTE öyküsü yok

Ailede VTE öyküsü yok Antitrombin eksikliği

Protrombin G20210A and faktor V Leiden birlikte heterozigot

Homozigot Protrombin G20210A Homozigot faktor V Leiden

Antepartum klinik takip

Postpartum 6 hafta proflaksi;

vitamin K antagonisti ile hedef INR 2.0- 3.0 veya proflaktik- orta doz DMAH (Grade 2B)

Bireysel VTE öyküsü olmayan, aile öyküsü olan diğer trombofililer

Antepartum klinik takip

Postpartum proflaksi (Grade 2C) VTE bireysel ve aile öyküsü

olmayan diğer trombofilik hastalar

Antepartum ve postpartum takip (Grade 2C)

VTE’nin Önlenmesi

(27)

≥ 2 VTE atağı ve/veya uzun dönem antikoagülan tedavi (ör, uyaran

olmaksızın veya trombofili varlığında 1 VTE atağı)

Ayarlanmış doz UFH Ayarlanmış doz DMAH Postpartum uzun dönem

antikoagülan tedavinin yeniden başlanması (Grade 2C)

≥ 2 gebelik kaybı olan kadında APLA veya trombofili yok

Antitrombotik proflaksi önerilmiyor.

(grade 1B)

VTE’nin Önlenmesi

(28)

Gebelik Kaybı Riski Yüksek Hastada Proflaksi

Hasta Özelliği Öneri

Tekrarlayan erken gebelik

kayıplarında (10 hafta öncesinde ≥ 3 düşük)

APLA için araştırılması (Grade 1B)

Klinik ve lab. bulguları ile APLA sendromu (≥ 3 gebelik kaybı)

Antepartum proflaktik veya ara doz UFH veya proflaktik DMAH ve

Aspirin 75- 100 mg/gün (Grade 1B)

Homozigot MTHFR C677T Gebelik öncesi folik asit replasmanı başlanması (gebe ise en erken

sürede) ve gebelik boyunca devam edilmesi (Grade 2C)

(29)

Gebelik komplikasyonu öyküsü olan kadın

Antitrombotik proflaksi önerilmiyor.

Trombofili araştırması önerilmiyor (Grade 2C)

Preeklempsi riski olan kadın Gebelik boyunca 2. trimesterde başlamak üzere düşük doz aspirin (grade 1B)

APLA, öyküde VTE, ve uzun dönem oral antikoagülan tedavi

Ayarlanmış dozda DMAH veya UFH tedavisi ve aspirin

Postpartum oral antikoagülan tedavinin tekrar başlanması (Grade 1C)

APLA ve öyküde tromboz veya gebelik kaybı yok*

Takip; mini-doz heparin veya proflaktik doz DMAH, ve/ veya aspirin (75- 100 mg/gün) ( Grade 2C)

*Bu kadınlarda venöz tromboz ve gebelik kaybı riski yüksektir.

Gebelik Kaybı Riski Yüksek Hastada

Proflaksi

(30)

Mekanik Kalp Kapağı Olan Gebe Kadın Antikoagülan Proflaksi Önerisi (grade 1A)

• Gebelik boyunca günde 2 kere sc ayarlanmış dozda DMAH

– Anti-Xa düzeyine göre doz ayarlanması veya

• Gebelik boyunca günde 2 kere sc ayarlanmış dozda UFH

– Anti-Xa heparin düzeyi 0,35- 0,70 U/ml – aPTT düzey kontrolü

veya

• Gebeliğin 13. haftasına kadar UFH veya DMAH, doğuma

kadar vitamin K antagonisti ve doğumda tekrar UFH veya

DMAH

(31)

Sezeryan DoğumdaTromboproflaksi

• Mekanik proflaksi veya

• Proflaktik DMAH (grade 2B)

En az 1 risk faktörü

• Mekanik proflaksi ve

• Proflaktik DMAH (grade 2C)

Multiple risk faktörü

• Erken mobilizasyon (grade 2B)

Sezeryan

(32)

• Akut VTE gelişen gebe kadında antikoagülan

tedavi postpartum en az 6 hafta devam etmeli, toplam tedavi süresi 3 aydan kısa olmamalı

(grade 2C)

(33)

Eylemde Tedavi Önerileri

• Gebeliğin son 1 ayında fraksiyone olmayan heparin veya DMAH’e geçilmeli

• Düşük doz DMAH uygulanan gebelerde son

dozdan sonra 10- 12 saat içerisinde nöroaksiyal blokaj önerilmemektedir

• Tam doz DMAH uygulanan gebelerde

indüksiyondan, sezeryandan veya nöroaksiyal blokajdan 24 saat önce DMAH’e ara verilmeli (grade 1B)

Middeldorp S, Blood 2011

(34)