Özgün Araştırma / Original Article
©Telif Hakkı 2021 Türk Nöroloji Derneği Türk Nöroloji Dergisi, Galenos Yayınevi tarafından basılmıştır.
Ya z›fl ma Ad re si/Ad dress for Cor res pon den ce: Dr. Mehmet Seven, İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Tel.: +90 212 414 30 00 - 68351 E-posta: [email protected] ORCID: orcid.org/0000-0001-7878-2039 Ge lifl Ta ri hi/Re cei ved: 02.06.2020 Ka bul Ta ri hi/Ac cep ted: 25.12.2020
Turk J Neurol 2021;27:27-33
Abstract
Objective: To examine the fetal effects of valproic acid (VPA) and carbamazepine (CBZ) used as monotherapy during pregnancy, to determine the anomalies, and to compare them with a control group and previous literature.
Materials and Methods: The data of 10,562 pregnant women who presented to our outpatient clinic between 2009 and 2018 for teratologic consultation were reviewed retrospectively. The study group consisted of 95 pregnant women (VPA: n=49, CBZ: n=46) who were followed up with the diagnosis of epilepsy and who used VPA or CBZ only as monotherapy during pregnancy. The control group was composed of 88 pregnant women in the same age group, who had no chronic disease, were not expected to cause an increased risk in the first trimester, and used short-term risk group B drugs due to different health problems.
Results: The difference between the prevalence of major, minor anomalies, and behavioral defects between pregnant women using VPA and the control group was statistically significant (p<0.044, p<0.001, p<0.001, respectively). The frequency of minor anomalies was statistically significant between pregnant women using CBZ and the control group, but there was no statistically significant relationship between major anomalies and behavioral defects (p=0.116, p<0.018, p=0.116, respectively). Despite receiving anti-epileptic treatment during pregnancy, the frequency of major and minor anomalies in pregnant women who had two or more seizures compared to the control group.
Conclusion: Increasing the anomaly frequency of both epileptic attacks and anti-epileptic treatment constitutes a severe handicap for pregnant women. In teratologic counseling in patients with epilepsy, especially in the first trimester of pregnancy, combined treatment should be avoided if possible and a single anti- epileptic drug with the least adverse effects should be chosen. If this is not medically possible, dose adjustment should be made to the most effective and lowest dose and it is recommended to continue mono/combination therapy.
Keywords: Epilepsy, valproic acid, carbamazepine, teratologic counseling
Amaç: Bu çalışmada, valproik asit (VPA) veya karbamazepini (CBZ) monoterapi şeklinde kullanan gebelerde bu ilaçların fetal etkilerinin teratolojik bakış açısıyla incelenmesi, bebeklerde meydana gelen anomalilerin tespit edilmesi ve bulguların kontrol grubuyla ve önceki literatür verileriyle karşılaştırılması hedeflenmiştir.
Gereç ve Yöntem: Polikliniğimize teratolojik danışma amacıyla 2009-2018 yılları arasında başvuran ve teratolojik danışma raporu düzenlenmiş olan 10.562 gebenin dosyaları retrospektif olarak incelendi. Çalışma grubu, epilepsi tanısıyla izlenen ve gebelik döneminde sadece monoterapi şeklinde VPA veya CBZ kullanan 95 gebeden (VPA: 49, CBZ: 46) oluşturuldu. Kontrol grubu, benzer yaş grubunda olup, herhangi bir kronik hastalığı bulunmayan, değişik sağlık sorunları nedeniyle ilk trimesterde risk artışına yol açması beklenmeyen kısa süreli B risk grubu ilaç kullanan 88 gebeden oluşturuldu.
Bulgular: VPA kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında majör-minör anomali ve davranış kusuru görülme sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark saptandı (sırasıyla; p<0,044, p<0,001 ve p<0,001). CBZ kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında minör anomalilerin sıklığı açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulunurken, majör anomaliler ve davranış kusuru arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (sırasıyla; p=0,116, p<0,018 ve p<0,116).
Gebelikte anti-epileptik tedavi almasına rağmen, iki veya daha fazla nöbet geçiren gebelerde majör ve minör anomali sıklığı kontrol grubuna göre anlamlı olarak fazla saptanırken, davranış kusuru açısından anlamlı bir fark saptanmadı (p>0,05).
Sonuç: Epileptik atakların/anti-epileptik tedavinin anomali sıklığını artırması gebelerde önemli bir handikap oluşturmaktadır. Teratolojik danışmada; epileptik hastalarda gebeliğin planlanarak yapılması, özellikle gebeliğin ilk trimesterinde kombine tedaviden sakınılması ve yan etkisi en az olan tek bir ilacın tercih edilmesi, şayet bu tıbben mümkün değilse doz ayarlaması yapılarak en etkili ve en düşük dozda mono/kombine tedaviye devam edilmesi önerilmektedir.
Anahtar Kelimeler: Epilepsi, valproik asit, karbamazepin, teratolojik danışma
Öz
Aysel Kalaycı Yiğin, Mustafa Tarık Alay, Mehmet Seven
İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Tıbbi Genetik Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
Fetal Outcomes of Anti-epileptic Drug Use in Pregnancy: Teratologic Approach
Gebelikte Anti-epileptik İlaç Kullanımının Fetal Sonuçları:
Teratolojik Yaklaşım
DO I:10.4274/tnd.2020.42402
Giriş
Teratoloji; gebelik döneminde anne adaylarının kullandığı ilaç, maruz kaldığı radyasyon ve enfeksiyon ajanı gibi etkenlerin embriyoda meydana getirdiği yapısal ve fonksiyonel değişimleri inceleyen bilim dalıdır. Bu değişimde rol oynayan faktörler teratojen olarak adlandırılır. Teratojenler doğumsal defektlerin yaklaşık %7-10’luk kısmından sorumlu tutulmaktadır (1).
Konjenital anomaliler genel olarak majör ve minör olmak üzere iki alt başlık altında toplanmaktadır. Majör anomaliler genellikle organogenez dönemi maruziyetlerle ilişkili olup (2,3,4,5), toplumda görülme sıklığı %2-3 olarak bildirilmiştir (2,3). Majör anomaliler cerrahi müdahale gerektirirken, minör anomaliler sadece kozmetik öneme sahiptir. Ancak bir kaç minör anomalinin birlikte görülmesi majör anomali varlığının habercisi olabilir (4).
Tüm gebeliklerin %0,3-0,5’ini epilepsi hastaları oluşturur (6). Bu nedenle gebelikte anti-epileptik tedavi gereksinimiyle sık karşılaşılır. Anti-epileptik tedavinin fetüsü etkileyebileceği düşüncesi anne adaylarında önemli bir anksiyete nedenidir (2).
Bugüne kadar yapılan pek çok çalışmada gebelikte tekli veya kombine anti-epileptik tedavinin konjenital anomali riskini artırdığı gösterilmiştir (7,8). Anti-epileptik tedavide en sık valproik asit (VPA) ve/veya karbamazepin (CBZ) kullanılmakta ve konjenital anomaliler çoğunlukla bu ilaçları kullanan gebelerin çocuklarında görülmektedir (9). Kombine tedavi alanlarda ise, konjenital anomali sıklığı daha da artmaktadır (10). Gebelik döneminde VPA kullanan annelerin fetüslerinde oluşan anomaliler kompleksine “fetal valproat sendromu” adı verilmektedir. Bu sendromda; sıklıkla küçük, düz burun ve düz burun kemeri, küçük ve anormal kulaklar, epikantus, hipertelorizm, yüksek geniş alın, frontal darlık gibi yüz bulguları görülmekte, nöral tüp defekti (NTD), kalp, böbrek ve ekstremite anomalileri sıklığı da artmaktadır (11,12). CBZ kullanımı ile ortaya çıkan anomaliler kompleksi ise, “CBZ embriyopatisi” olarak adlandırılmaktadır.
Bu embriyopatide; pre-postnatal büyüme-gelişme geriliği, mikrosefali, bifrontal darlık, epikantus, yukarı eğimli palpebral fissür, uzun filtrumun eşlik ettiği kısa burun, hipoplastik tırnaklar, kardiyak, renal anomaliler ve yarık damak gibi semptomlar görülmektedir (13). NTD, orofasiyal yarıkların ve ekstremite defektlerinin oluşumunda folik asit eksikliğinin önemli bir rolü
olduğu bilinmektedir. CBZ ve VPA’nın folik asit bağımlı yolaklar üzerinden etkili olduğu gösterilmiştir (4). CBZ ve VPA kombine kullanıldığında konjenital malformasyon sıklığının 10 kat arttığı belirtilmektedir (14). Gebelikte folik asit kullanımının konjenital anomali oranını %30-85 arasında azalttığı gösterilmiştir (15,16).
Ülkemizde anti-epileptik ilaçların (AEİ) gebelikte kullanımını ve fetal etkilerini teratolojik bakış açısıyla inceleyen bir çalışmaya rastlanmadı. Mevcut çalışmalar daha ziyade tanımlayıcı nitelikte olup, sınırlı sayıda hasta verilerini içermektedir. Retrospektif bu çalışmada; hamilelik döneminde monoterapi şeklinde CBZ veya VPA kullanarak merkezimize teratolojik danışma amacıyla refere edilen ve tamamına teratolojik danışma raporu düzenlenmiş olan annelerin çocukları, teratolojik yaklaşımla değerlendirilmiş ve anti-epileptik tedavinin fetal etkileri kontrol grubu ile kıyaslanarak analiz edilmiştir.
Gereç ve Yöntem
Merkezimize teratolojik danışma amacıyla 2009-2018 yılları arasında başvuran 10.562 gebenin dosyaları retrospektif olarak
incelendi. Çalışma grubu, epilepsi tanısıyla izlenen ve gebelik döneminde sadece monoterapi şeklinde VPA veya CBZ kullanımı nedeniyle merkezimize refere edilen ve teratolojik danışma raporu düzenlenen 95 gebeden (VPA: 49, CBZ: 46) oluşturuldu.
Değişik sağlık sorunları nedeniyle AEİ kullanan ancak, epilepsi hastası olmayan veya kombine anti-epileptik tedavi alan gebeler, gebelik öncesi dönemde tedavi başlanmış olsa bile gebeliğin ilk trimesterinde CBZ veya VPA tedavisi almayan, tedavisi kesilen, değiştirilen veya ek tedavi alan gebeler çalışmaya dahil edilmedi.
Kontrol grubu, benzer yaş grubunda olup herhangi bir kronik hastalığı bulunmayan, ilk trimesterde risk artışına yol açması beklenmeyen ve değişik sağlık sorunları nedeniyle kısa süreli B risk grubu ilaç kullanımı nedeniyle merkezimize refere edilen ve teratolojik danışma raporu düzenlenen 88 gebeden oluşturuldu.
Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu’na uygun biçimde ve Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu izni ile gerçekleştirildi (2011- KAEK-50).
Verilerin Toplanması
Çalışmaya dahil edilen kontrol grubu dahil tüm gebelerin kişisel bilgileri, anne adayının son adet tarihinin başlangıcına göre gebelik yaşı, ultrasonografiye göre gebelik yaşı, gebelikte kullanılan ilaçlar, kullanım endikasyonları, kullanım zamanı, süresi, dozu ve gıda ve ilaç dairesi kategorisi; radyasyon maruziyeti olup olmadığı, radyasyon maruziyeti varsa fetüsün maruz kaldığı radyasyon dozu, sigara ve alkol kullanımı gibi alışkanlıkları olup olmadığı, varsa ağır metal ve kimyasal madde maruziyeti, gebelik döneminde viral veya bakteriyel bir enfeksiyon geçirip geçirmediği, kronik bir hastalığı olup olmadığı, folik asit ya da multivitamin preparatları kullanıp kullanmadığı, anne adayının ve eşinin eğitim durumları, ne tür bir işte çalıştıkları, eşlerin akrabalık durumu, öz-soygeçmişleri, akrabalık mevcut ise evlilik nedenleri, gebelik süresince herhangi bir sağlık sorunu yaşayıp yaşamadıkları sorgulanarak kaydedildi. Teratolojik danışma verilen anne adaylarına doğumdan sonra ilk bir ay içerisinde çocuklarını polikliniğimize muayeneye getirmeleri önerildi.
Doğumdan Sonra Yapılan Muayeneler
Doğumdan sonra tüm bebekler kontrol amacıyla merkezimize davet edildi. Muayene sırasında; öncelikle annenin gebelikte epileptik nöbet geçirip geçirmediği, geçirmiş ise nöbetin sıklığı, geçirildiği dönem, şekli, şiddeti ve süresi; gebelik boyunca ilave bir sağlık sorunu yaşayıp yaşamadığı (preeklampsi, eklampsi, diabetes mellitus, hipertansiyon), anti-epileptik dışında bir ilaç kullanıp kullanmadığı, prenatal takiplerin düzenli yapılıp yapılmadığı, doğum esnasında veya doğumdan sonra karşılaşılan bir sorun olup olmadığı sorgulanarak kaydedildi. Bebeğin doğum haftası, doğum şekli, miadında doğup doğmadığı, doğum sonu ve muayene esnasındaki antropometrik ölçümleri (boy, kilo, baş çevresi) belirlenerek kaydedildi. Bebekler dismorfik açıdan değerlendirildi ve sistemik muayenesi pediatrik genetik uzmanı tarafından yapıldı. Endikasyonu olan olgulara genetik/biyokimyasal/
psikometrik/radyolojik tetkikler önerildi. Takipleri sırasında davranış bozukluğu düşünülen olguların değerlendirilmesi çocuk psikiyatri uzmanları tarafından yapıldı. Doğumdan sonra muayeneye getirilemeyen bebeklerin/çocukların dış merkezlerde yapılan muayene bulgularına telefonla ulaşıldı.
İstatistiksel Analiz
Çalışmanın tüm istatistiksel analizleri SPSS 25.0 programı kullanılarak yapıldı. Tanımlayıcı istatistikler için kategorik
değişkenlerde sayı ve yüzdelikler, sayısal değişkenlerde ise ortalamalar (standart sapma) kullanıldı. Kategorik değişkenlerin karşılaştırılmasında ki-kare testi, sayısal değişkenlerin karşılaştırılmasında Mann-Whitney U ve Kruskal-Wallis testlerinden yararlanıldı. İstatistiksel olarak p<0,05 anlamlı olarak kabul edildi.
Bulgular
Çalışma grubunda yer alan ve VPA kullanan gebelerin yaşları;
18-40, yaş ortalamaları 28,76±4,63; eşlerinin yaşı 24-38, yaş ortalamaları 30,06±3,15 olarak belirlendi. Gebelerden 9’unun (%18,4) sigara, 2’sinin (%4,1) alkol kullandığı, eşlerden ise 6’sının (%12,2) sigara kullandığı ve hiçbirinin alkol kullanmadığı belirlendi. Gebe ve eşlerin hiçbiri madde bağımlısı değildi. İn vitro fertilizasyon (IVF) gebelik öyküsü bulunmuyordu. Gebelerin 27’si (%55,1) ilk-ortaokul, 22’si (%44,9) lise ve yüksekokul mezunu olup, 44’ü (%89,8) ev hanımı, 5’i (%10,2) iş kadınıydı. Bunların 9’unda (%18,4) akraba evliliği mevcuttu (Tablo 1). Gebeliklerin 18’i (%36,7) planlı ve 31’i (%63,39) rastgele oluşmuştu (Tablo 1).
Doğumların 16’sı (%32,7) vajinal yolla, 29’u (%59,1) sezaryenle gerçekleşmişti. Gebeliklerin 2’si (%4,1) spontan abortus, 2’si (%4,1) elektif terminasyonla sonuçlanmıştı. Gebelerin 6’sı (%12,2) multivitamin, 39’u (%79,6) folik asit kullanmıştı. Ayrıca 6 (%12,2) gebenin tedavi altında nöbet geçirdiği belirlendi (Tablo 2). Günlük ortalama doz 336,49±362,65 mg ve kümülatif doz 89,993,88±96,991,84 mg olarak hesaplandı. Ortalama gebelik süresi 39,04±1,2 haftaydı (Tablo 3). Bebeklerin doğum sonu yapılan antropometrik ölçümleri; boy 49,68±2,12 cm, kilo 3,190±0,488 kg ve baş çevresi 34,76±1,26 cm olarak saptandı (Tablo 4). Bu grupta yer alan gebelerin çocuklarının 3’ünde majör, 9’unda minör
anomali ve 8’inde ise davranış bozukluğu tespit edildi. İki çocukta majör ve minör anomali birlikte görüldü. Bu çocuklardan birinde davranış kusuru mevcut olup, annesinin gebelik döneminde 3 kez nöbet geçirdiği tespit edildi. Majör anomali görülen üç çocuktan birinde mikrosefali, birinde pelvikalisiyel ektazi ve anal stenoz, diğerinde ise patent ductus arteriozis bulunuyordu.
Çalışma grubunda yer alan ve CBZ kullanan gebelerin yaş aralığı 19-40, eşlerininki 24-43 arasında değişmekteydi.
Yaş ortalamaları ise sırasıyla 28,3±4,86 ve 30,07±4,19 olarak belirlendi. Sigara kullanımı 12 (%26,1), alkol kullanımı 2 (%4,3) gebede mevcuttu. Eşlerinden 8’i (%17,4) sigara, 2’si (%4,3) alkol kullanıyordu. Gebelerde ve eşlerinde bağımlılık yapıcı madde kullanımı yoktu. IVF gebelik öyküsü bulunmuyordu.
İlk-ortaokul mezunu 22 (%47,8), lise ve üzeri 24 (%52,2) gebe mevcuttu. Gebelerin 33’ü (%71,77) ev hanımı, 13’ü (%28,23) iş kadınıydı. Bunların 5’inde (%10,9) akraba evliliği mevcuttu (Tablo 1). Gebeliklerin 18’i (%39,1) planlı, 28’i (%60,9) rastgele oluşmuştu (Tablo 1). Doğumların 13’ü (%28,3) vajinal yolla, 32’si (%69,6) sezaryenle gerçekleşmişti. Bir (%2,2) gebelik elektif terminasyonla sonuçlanmıştı. Spontan abortusa rastlanmadı.
Gebelerden 5’i (%10,9) multivitamin, 34’ü (%73,9) folik asit kullanmıştı (Tablo 2). Ayrıca 6 (%13) gebe tedavi altında nöbet geçirmişti. Kümülatif doz 74,240,91±68,541,28 mg ve günlük ortalama doz 154,58±108,20 mg olarak hesaplandı. Ortalama gebelik süresi 38,05±3,03 haftaydı (Tablo 3). Bebeklerin doğum sonu yapılan antropometrik ölçümleri; boy 48,6±4,1 cm, kilo 3,111±0,567 kg ve baş çevresi 34,98±2,05 cm olarak saptandı (Tablo 4). Bu grupta yer alan gebelerin çocuklarının 2’sinde majör, 5’inde minör anomali ve 2’sinde davranış bozukluğu saptandı. Bu çocukların 2’sinde majör ve minör anomaliler birlikteydi. Bunlardan birinin annesi gebelik döneminde nöbet Tablo 1. Çalışma ve kontrol grubunun demografik verileri
Demografik özellikler VPA grubu (n=49) CBZ grubu (n=46) Kontrol grubu (n=88)
Anne yaşı 28,76±4,63 28,3±4,86 30,86±6,5
Başvuru zamanı (gün) 76,49±36,9 65,06±26,03 57,0+-26,6
Gebelik oluşum şekli
1. Rastgele 31 (%63,3) 28 (%60,9) 79 (%89,8)
2. Planlı 18 (%36,7) 18 (%39,1) 9 (%10,2)
3. IVF - - 1 (%1,1)
Sigara kullanımı* 9 (%18,4) 8 (%17,4) 25 (%28,4)
Alkol kullanımı* 2 (%4,1) 2 (%4,3) 1 (%1,1)
Eğitim düzeyi
1. İlk-ortaokul 27 (55,1%) 22 (%47,8) 33 (%37,5)
2. Lise ve üzeri 22 (44,9%) 24 (%52,2) 55 (%62,5)
Meslek/iş
1. Ev hanımı 44 (%89,8) 33 (%69,6) 79 (%89,8)
2. Çalışan 5 (%10,2) 13 (%28,23) 9 (%10,2)
Akraba evliliği 9 (%18,4) 5 (%10,9) 11 (%12,5)
Baba yaşı 30,06±3,15 30,07±4,19 33,9+-6,65
Sigara kullanımı (baba) 6 (%12,2) 8 (%17,4) 39 (%44,3)
Alkol kullanımı (baba) - 2 (%4,3) 6 (%6,8)
*Gebelik öğrenildiğinde kullanmayı bırakmışlar. VPA: Valproik asit, CBZ: Karbamazepin, IVF: İn vitro fertilizasyon
geçirdiğini ifade ederken, davranış kusuru bulunan iki çocuktan birinde minör anomali gözlendi, diğerinde ise majör ya da minör anomali saptanmadı. Majör anomali görülen iki çocuktan birinde spina bifida, diğerinde hipospadias bulunuyordu (Tablo 5). Bir majör anomali ya da ikiden fazla minör anomali birlikteliği olan hastalardan kromozom analizi istenmiş, analiz sonucunda herhangi bir kromozomal anomali saptanmamıştır.
Kontrol grubunda yer alan gebelerin yaş aralığı 18-46, eşlerininki 22-53 arasında değişmekteydi. Yaş ortalamaları ise sırasıyla 30,86±6,5 ve 33,9±6,65 olarak belirlendi. Sigara kullanımı 25 (%28,4), alkol kullanımı bir (%1,1) gebede mevcuttu.
Eşlerinin 39’u (%44,3) sigara, 6’sı (%6,8) alkol kullanıyordu.
Gebelerde ve eşlerinde bağımlılık yapan madde kullanımı yoktu.
IVF gebelik öyküsü bulunmuyordu. İlk-ortaokul mezunu 33 (%37,5), lise ve üzeri 55 (%62,5) gebe mevcuttu. Bunların 79’u (%89,8) ev hanımı, 9’u (%10,2) bir işte çalışıyordu. Gebelerin 11’inde (%12,5) akraba evliliği mevcuttu (Tablo 1). Gebeliklerin 9’u (%10,2) planlı, 79’u (%89,8) rastgele oluşmuştu (Tablo 1).
Doğumların 54’ü (%67) vajinal yolla, 28’i (%33) sezaryenle gerçekleşmişti. Bir (%1,1) gebelik spontan abortusla, 5 (%5,7) gebelik ise elektif terminasyonla sonuçlanmıştı. Gebelerin 27’si
(%30,7) multivitamin, 9’u (%10,2) folik asit kullanmıştı (Tablo 2). Bebeklerin doğum sonu yapılan antropometrik ölçümleri; boy 49,5±1,35 cm, kilo 3,314±0,308 kg ve baş çevresi 34,5±0,93 cm olarak saptandı (Tablo 4).
VPA kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında majör, minör anomaliler ve davranış kusuru görülme sıklığı açısından fark istatistiksel olarak anlamlıydı (sırasıyla; p<0,044, p<0,001 ve p<0,001). CBZ kullanan gebeler ile kontrol grubu arasında minör anomalilerin sıklığı açısından fark istatistiksel olarak anlamlı iken, majör anomaliler ve davranış kusuru arasında istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanmadı (sırasıyla; p=0,116, p=0,018 ve p=0,116) (Tablo 5).
Tartışma
Teratolojinin temel prensipleri ilk kez 1970’li yıllarda ortaya konmuş ve bu prensipler; “teratojenik etki, maruz kalınan ilacın dozuna, etki süresine, etki ettiği fetal döneme, etkenin çevreyle olan etkileşimine ve bireyin bu etkilere verdiği yanıta göre değişebilir” şeklinde formülize edilmiştir. Teratolojik danışma ise, gebelik öncesi ve/veya gebelik esnasında teratojenik ajanların/
Tablo 2. Gebelik takibi ve sonuçları
Doğum tipi VPA grubu (n=49) CBZ grubu (n=46) Kontrol grubu (n=88)
Normal doğum 16 (%32,7) 13 (%28,3) 54 (%61,4)
Sezaryen 29 (%59,1) 32 (%69,6) 28 (%31,8)
Spontan abortus 2 (%4,1) 0 1 (%1,1)
Elektif terminasyon 2 (%4,1) 1 (%2,2) 5 (%5,7)
Gebelikte epileptik nöbet öyküsü 6 (%12,2) 6 (%13) -
Folik asit kullanımı 39 (%79,6) 34 (%73,9) 9 (%10,2)
Multivitamin kullanımı 6 (%12,2) 5 (%10,9) 27 (%30,7)
VPA: Valproik asit, CBZ: Karbamazepin
Tablo 3. Hastanın ilaç kullanım doz ve sürelerinin değerlendirilmesi
VPA grubu (n=49) CBZ grubu (n=46)
Günlük ortalama kullanım süresi (ortalama, SS) 115,49±100,03 65,06±26,4
Kümülatif doz, mg (ortalama, SS) 89,993±96,991 74,240,91±68,541,28
Gün başına kullanılan ilaç dozu, mg (ortalama, SS) 336,49±362,65 154,58±108,20 İlaç kullanım süreleri (trimester)
- Birinci 29 (%59,2) 20 (%43,5)
- Birinci ve ikinci 16 (%32,6) 5 (%10,9)
- Birinci, ikinci ve üçüncü 4 (%8,1) 21 (%45,7)
VPA: Valproik asit, CBZ: Karbamazepin, SS: Standart sapma
Tablo 4. Yenidoğan antropometrik ölçümleri
Doğum bilgileri VPA grubu (n=49) CBZ grubu (n=46) Kontrol grubu (n=88)
Doğum haftası (ortalama, SS) 39,04±1,2 38,05±3,03 38,9±1,4 (34-42)
Doğum boyu (ortalama, SS) 49,68±2,12 48,6±4,1 49,5±1,35 (47-52)
Doğum kilosu (ortalama, SS) 3190,45±487,75 3111±567,07 3314±308,027 (2.500-4.000)
Baş çevresi (ortalama, SS) 34,76±1,26 34,98±2,05 34,5±0,93 (32-37)
VPA: Valproik asit, CBZ: Karbamazepin, SS: Standart sapma
ilaçların fetüs üzerinde oluşturduğu olası etkileri hakkında literatür bilgilerine dayalı gebelerin ve gebeliği takip eden uzmanların bilgilendirilmesidir. Yapılan çalışmalarda gebelere rutin olarak verilen teratolojik danışmanın yapısal ve fonksiyonel anomalilerin görülme sıklığının azaltılmasında önemli bir rol oynadığı gösterilmiştir (17).
Yapısal ve fonksiyonel anomalilerin gelişme olasılığını artıran ve teratojen olduğu bilinen AEİ’lerin başında VPA ve CBZ gelmektedir. Monoterapi alan gebelerde yapılan çalışmalarda yapısal defektlere ve davranış bozukluğuna en sık neden olan anti-epileptik ilacın VPA olduğu bildirilmiştir (10). VPA’nın etkisinin doza bağımlı olduğu belirtilmektedir. 1000 mg ve üzerindeki dozlarda düşük dozlardaki kullanıma göre konjenital malformasyon sıklığı artmaktadır. UK Pregnancy Register tarafından yapılan bir çalışmada VPA [%6,2; %95 güven aralığı (GA): %4,6-8,2] kullanan gebelerin CBZ (%2,2, %95 GA: %1,4- 3,4) kullanan gebelere göre yaklaşık 3 kat fazla majör konjenital malformasyon (MCM) riski taşıdığı gösterilmiştir [odds ratio (OR): 2,78 (p<0,001), OR: 2,97 (p<0,001)]. Aynı çalışmada VPA’yı 1000 mg/gün dozundan fazla kullanan 10 gebeden birinde (%9,1), düşük doz kullanan 20 gebeden birinde (%5,1) konjenital malformasyon gözlenmiştir (%95, GA: %5,8-14,1) (18). “North American Pregnancy Registry’nin” yaptığı çalışmaya göre VPA’yı monoterapi olarak kullanan gebelerde majör doğumsal defekt oranı
%10,7 iken, diğer monoterapi rejimlerini kullanan gebelerde bu
oran %2,8 olarak belirtilmiştir. Toplumdaki MCM oranı %1,6 olarak belirlenmiştir (19). Bu çalışmaya göre gebelikte VPA kullanımının MCM oranını yaklaşık 4 kat artırdığı görülmüştür (%95 GA: %2,1-7,4). Avustralya’da yapılan bir çalışmada ise VPA’yı 1100 mg ve üzeri dozda kullanan gebelerin 1100 mg’nin altında kullanan gebelere göre yaklaşık 10 kat daha fazla MCM riski taşıdığı gösterilmiştir (20,21). Finlandiya’da yapılan bir çalışmada AEİ kullanan 857 gebe değerlendirilmiş, bunlardan 263’ünün VPA kullandığı, 805’inin CBZ tedavisi aldığı belirlenmiştir.
Birinci trimesterde anti-epileptik tedavi alan epilepsi hastası gebeler anti-epileptik tedavi almayan epilepsi hastası gebelerle kıyaslanmış, CBZ kullanımının anomali riskini 1,27 kat artırdığı (%95 GA: 0,72-2,23), VPA’nın ise 4 kat artırdığı belirlenmiştir.
1500 mg/gün üzeri dozda VPA kullanımının anomali riskini yaklaşık 11 kat (OR: 10,89 %95 GA: 2,90-34,3), 1500 mg/gün altı dozda VPA kullanımının ise yaklaşık 4 kat (OR: 3,68 %95 GA: 1,97-6,86) risk artışına yol açtığı tespit edilmiştir (p<0,001).
CBZ kullananlarda doza bağlı ilişki saptanmamıştır. Ayrıca, VPA hariç tutulduğunda, AEİ kullanımının malformasyon sıklığını azaltabileceği düşünülmektedir. Oysa, VPA hariç tutulsun ya da tutulmasın, kombine tedavilerin malformasyon riskini artırdığı görülmektedir (10). 2005 yılına kadar yapılan çalışmalarda VPA kullanımının konjenital malformasyon riskini 9 kat artırdığı gösterilmiştir (OR: 8,6, %95 GA: 7,3-10,1). VPA kullanan gebelerde yapılan diğer bir çalışmada (37.154 olgu ve 39.472 Tablo 5. Kontrol ve çalışma gruplarının majör, minör anomaliler ve davranış bozukluğu yönünden kıyaslanması ve anomalilerin dağılımı
VPA grubu (n=49) CBZ grubu (n=46) Kontrol grubu (n=88) Majör bulgu
Etkilenen hasta sayısı 3 (%6,1) 2 (%4,4) -
Anlamlılık değeri p=0,044 p=0,116 *
Bulgu sayısı 4 2 -
Bulgular
PDA (1) Anal darlık (1) Mikrosefali (1) Pelvikalisiyel ektazi (1)
Spina bifida occulta (1)
Hipospadias (1) -
Minör bulgu 1
Etkilenen hasta sayısı 10 (%20,4) 5 (%10,8) 1
Anlamlılık değeri p<0,001 p=0,018 *
Bulgu sayısı 15 17 1
Bulgular
Hipertelorizm (5) Frontal bossing (2) Klinodaktili (2) Strabismus (2) Bitemporal darlık (1) Hemanjiom (1) Simian çizgi (1) Sindaktili (1)
Burun kökü basıklığı (3) Hipertelorizm (3) Hemanjiom (2) Simian çizgi (2) Sinofrizis (2) Uzun filtrum (2) Brakidaktili (1) İnce üst dudak (1) Hipertrikoz (1)
Hemanjiom (1)
Davranış bozukluğu 8 (%16,3) 2 (%4,4) -
Anlamlılık değeri p<0,001 p=0,116 *
*Çalışma grupları kontrol grubu esas alınarak karşılaştırılmıştır. VPA: Valproik asit, CBZ: Karbamazepin
kontrol) konjenital malformasyon sıklığının 3 kat fazla görüldüğü;
başka bir çalışmada ise, VPA’yı monoterapi olarak 700 mg/gün ve altı dozda kullanan gebelerde yaklaşık 6 kat (OR: 5,9, %95 GA:
4,2-8,3) , 700-1500 mg arası kullananlarda 11 kat (OR: 11,0,
%95 GA: 8,8-13,8), 1500 mg/gün ve üzeri dozda kullananlarda ise riskin 24 kat (24,0 %95 GA: 16,8-33,1) GA arttığı saptanmıştır (22). CBZ monoterapisiyle yapılan bir çalışmada MCM görülme riski açısından anlamlı bir ilişki saptanmazken [OR: 1,06, %95 GA: (0,68-1,66); p=0,79], VPA kullananlarda 2,5 kat artmış majör malformasyon riski saptanmıştır [OR: 2,47, %95 GA:
(1,58-3,84); p<0,001] (23). Mevcut çalışmada VPA’nın hem majör, hem de minör konjenital malformasyon görülme sıklığını artırdığı gösterilmiştir. VPA kullanan gebeler 1.000 mg altı ve üstü dozda kullananlar olarak sınıflandırıldığında, istatistiksel açıdan anlamlı bir fark saptanmamıştır (p<0,05). Bu sonucun kümülatif doz hesabından, anti-epileptik kullanan gebelerin çoğunluğunun folik asit kullanmasından veya örnek sayısından kaynaklanmış olabileceğini düşünüyoruz.
Monoterapi şeklinde AEİ kullanan gebelerde sıklıkla ekstremite, genitoüriner ve kardiyovasküler sistem anomalileri ile NTD’ye rastlandığı bildirilmektedir (10). İngiltere’de yapılan bir çalışmada VPA, CBZ ve lamotrijin kullanan gebeler MCM sıklığı açısından değerlendirilmiş, VPA kullananların %1,1’inde, CBZ kullananların %0,2’sinde NTD’ler; VPA kullananların
%1,1’inde, CBZ kullananların %0,2’sinde yarık damak; VPA kullananların %1,1’inde, CBZ kullananların %0,8’inde kardiyak defekt; VPA kullananların %1,2’sinde, CBZ kullananların
%0,3’ünde genitoüriner defektler; VPA kullananların %0,8’inde, CBZ kullananların ise %0,2’sinde iskelet sistemi anomalileri saptanmıştır (24). Yapılan çalışmalarda VPA sendromuyla ilişkili pek çok majör-minör anomali tarif edilmiş olmakla birlikte, bu anomalilerin tamamının birlikte görüldüğü bir olguya henüz rastlanmamıştır. Bugüne kadar VPA kullanan gebelerin çocuklarında saptanan defektler arasında genellikle mikrosefali, spina bifida, ventriküler septal defekt, atrial septal defekt, fallot tetralojisi, pulmoner atrezi, hipoplastik sol kalp, yarık damak, diyafram hernisi, gastroşizis, erkeklerde hipospadias, polidaktili, clubfoot ve kraniyosinostoz gibi anomaliler yer almaktadır.
Bunlar arasında kalp, ekstremite defektleri, genitoüriner sistem anomalileri ve NTD’ler önemli bir yer tutmaktadır (25). Yapılan bir meta-analizde VPA, fenitoin ve fenobarbital kullanımının konjenital malformasyon riskini önemli ölçüde artırdığı, ancak CBZ ve lamotrijin kullanımında risk artışının daha az olduğu görülmüş, aynı çalışmada AEİ’lerin en sık kardiyovasküler ve iskelet sistemi defektlerine neden olduğu saptanmıştır. Bu çalışmada anti-epileptik kullanan gebelerde inguinal herni, yüz/
boyun/kulak anomalileri ve yarık damak görülme sıklığında istatistiksel olarak anlamlı bir artış saptanmıştır (10).
Mevcut çalışmada VPA kullanan grupta pelvikalisiyel ektazi ve anal darlık birlikteliği tespit edilmiştir. Literatürde bugüne kadar gebelik döneminde VPA kullanan kadınların çocuklarında anal stenoz bildirilmemiştir. Anal stenoz sıklıkla edinsel olarak veya nadiren konjenital nedenlerle oluşmaktadır. Konjenital anal stenozla ilişkili olabilecek bir diğer neden gebelik döneminde geçirilen primer enfeksiyonlardır (26). Çalışmamızda, anal stenozu olan çocuğun annesi gebelik döneminde herhangi bir enfeksiyon geçirmediğini, sigara ve alkol kullanmadığını belirtmiştir.
Ayrıca, anal stenozla ilişkilendirilmiş pek çok sendrom olup (Townes Brock, Axenfeld Rieger, Bartosocopas Papas sendromları
ve VACTERL assosiasyonu vb.), olgumuzda bu sendromları düşündürecek klinik bulgular gözlenmemesi nedeniyle izole anal stenoz olarak değerlendirilmiştir. Hastamızda görülen anal stenoz, gebelik döneminde VPA kullanımına bağlı veya rastlantısal olabilir. Bu bulgunun VPA kullanımına bağlı olup olmadığına karar vermek için daha fazla olgu bildirimine ihtiyaç vardır. VPA kullanımı ile ilişkili ürogenital anomaliler sıklıkla görülmekte ve bu anomaliler arasında pelvikalisiyel ektazi ve hidronefroz da yer almaktadır. Öte yandan CBZ kullanan gebelerde görülen iki majör anomaliden birisi NTD, diğeri hipospadiastır. Ürogenital anomaliler her iki grupta da sık gözlenmektedir.
NTD’nin görülme sıklığı %0,1-0,5’tir. Bu oran VPA kullanan gebelerde 10-20 kat (27), CBZ kullanan gebelerde ise 2-10 kat (28) artmıştır. Çalışmamızda VPA kullananlarda NTD görülmezken, CBZ kullanan sadece bir olguda NTD görülmüştür. NTD görülen bu olguda folik asit kullanım öyküsü bulunmamaktadır.
VPA kullanan 49 gebenin 39’u (%79,6) folik asit, 6’sı (%12,6) multivitamin, CBZ kullanan 46 gebenin 34’ü (%73,9) folik asit, 5’i (%10,9) multivitamin kullandığını belirtmişti.
Yapılan çalışmalarda gebelikte folik asit ve/veya multivitamin kullanımının NTD görülme insidansını önemli derecede azalttığı gösterilmiştir. VPA kullanan grupta NTD görülmemesi folik asit ve/veya multivitamin kullanımından veya olgu sayısının azlığından kaynaklanmış olabilir. Gebelik döneminde folik asit ve/
veya multivitamin kullanımının NTD sıklığının azaltılmasında etkili olduğu literatür bilgisiyle uyumluluk göstermektedir.
Gelişimsel anomalilerin oluşumunda rol oynayan önemli bir diğer faktör de anne yaşıdır. Otuz beş yaş üstü gebelikler konjenital anomalilerin gelişiminde teratojen maruziyetine benzer bir risk oluşturmaktadır. Çalışma grubunda; VPA kullananlarda 4, CBZ kullananlarda 4 olmak üzere toplam 8, kontrol grubundan ise 27 gebenin yaşının 35 ve üzeri olduğu belirlendi. Çalışma ve kontrol grubunda yer alan 35 yaş üstü gebelerin çocuğunda yaşa bağlı bir anomali ya da sendroma rastlanmadı. Bu durum çalışmada yer alan 35 yaş üstü gebelerin sayısal azlığından kaynaklanmış olabilir.
Gebelik döneminde kullanılan sigara ve alkol teratojen olarak kabul edilen çevresel faktörlerdendir. Gebelikte sigara kullanımıyla ilgili pek çok anomali bildirilmiş, spesifik bir sendrom tarif edilmemiştir. Ancak, gebelikte sigara kullanımının yarık dudak-damak, NTD, gastrointestinal, kardiyak ve renal anomali riskiyle ilişkili olduğu belirtilmiştir (29,30). Gebelikte alkol kullanımıyla ilgili anomaliler kompleksi “fetal alkol sendromu (FAS)” olarak adlandırılmaktadır. FAS genellikle sürekli ve yüksek doz alkol kullanan gebelerin çocuklarında görülmektedir (31). Ayrıca, çalışmamızda yer alan sigara ve/veya alkol kullanan gebeler gebeliklerini fark ettiklerinde alkol ve sigara kullanımını bıraktıklarını belirtmiştir.
Sonuç
Gebelik döneminde kullanılan AEİ’lerin yanı sıra epileptik atakların da teratojenik etkiye sahip olduğu bilinmektedir.
Hem epileptik atakların, hem de anti-epileptik tedavinin anomali sıklığını artırması gebeler için önemli bir handikap oluşturmaktadır. Epilepsi hastalarının %90’ının üzerinde sağlıklı çocuk doğurduğu, toplumdaki gebeliklerin de %95’inden fazlasının sağlıklı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle epilepsi hastalarına gebe kalmamaları anlamına gelecek ifadelerden kaçınılması gerekir.
Teratolojik danışmada; epileptik hastalarda gebeliğin planlanarak gerçekleştirilmesi, fetüs sağlığı açısından özellikle gebeliğin ilk
trimesterinde mümkünse kombine tedaviden sakınılması ve yan etkisi en az olan tek bir ilacın tercih edilmesi, şayet anne sağlığı açısından bu mümkün değilse, gebelikte ilaç-kan düzeylerinin değişmesi nedeniyle doz ayarlaması yapılarak en etkili ve en düşük dozda mono/kombine tedaviye devam edilmesi, AEİ’lerin yol açtığı NTD riskine karşı da folik asit kullanılması önerilmektedir.
Etik
Etik Kurul Onayı: Bu çalışma, Helsinki Deklarasyonu’na uygun biçimde ve Sağlık Bilimleri Üniversitesi, İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Araştırmalar Etik Kurulu izni ile gerçekleştirildi (2011-KAEK-50).
Hasta Onayı: Çalışmaya dahil edilen tüm gebelerden bilgilendirilmiş onam formu alınmıştır.
Hakem Değerlendirmesi: Editörler kurulu dışında olan kişiler tarafından değerlendirilmiştir.
Yazarlık Katkıları
Cerrahi ve Medikal Uygulama: M.T.A., M.S., Konsept: A.K.Y., M.S., Dizayn: A.K.Y., M.S., Veri Toplama veya İşleme: M.T.A., Analiz veya Yorumlama: A.K.Y., M.S., Literatür Arama: M.T.A., A.K.Y., Yazan: A.K.Y., M.T.A., M.S.
Çıkar Çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemiştir.
Finansal Destek: Çalışmamız için hiçbir kurum ya da kişiden finansal destek alınmamıştır.
Kaynaklar
1. Wilson JG. Mechanisms of teratogenesis. In: Persaud TVN, (ed). Problems of birth defects. Springer, Dordrecht: Berlin;1972.
2. Kinney MO, Morrow J. Epilepsy in pregnancy. BMJ 2016;353:i2880.
3. Leppig KA, Werler MM, Cann CI, Cook CA, Holmes LB. Predictive value of minor anomalies. I. Association with major malformations. J Pediatr 1987;110:531-537.
4. Opitz JM, Gilbert-Barness EF. Congenital anomalies: Malformation syndromes. In: Gilbert-Barness EG, ed. Potter’s pathology of the fetus and infant. St. Louis:Mosby;1997:323-346.
5. Tomson T, Battino D. Teratogenic effects of antiepileptic drugs. Lancet Neurol 2012;11:803-813.
6. Holmes LB, Harvey EA, Coull BA, et al. The teratogenicity of anticonvulsant drugs. N Engl J Med 2001;344:1132-1138.
7. Betts T, Fox C. Proactive pre-conception counselling for women with epilepsy-is it effective? Seizure 1999;8:322-327.
8. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update on overall prevalence of major birth defects-Atlanta. Georgia, 1978-2005. JAMA 2008;299:756-758.
9. Artama M, Auvinen A, Raudaskoski T, Isojärvi I, Isojärvi J. Antiepileptic drug use of women with epilepsy and congenital malformations in offspring.
Neurology 2005;64:1874-1888.
10. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81:1-13.
11. Mohd Yunos H, Green A. Fetal valproate syndrome: the Irish experience. Ir J Med Sci 2018;187:965-968.
12. Di Liberti JH, Farndon PA, Dennis NR, Curry CJ. The fetal valproate syndrome. Am J Med Genet 1984;19:473-481.
13. Jones KL, Lacro RV, Johnson KA, Adams J. Pattern of malformations in the children of women treated with carbamazepine during pregnancy. N Engl J Med 1989;320:1661-1666.
14. Nadebaum C, Anderson V, Vajda F, et al. The Australian brain and cognition and antiepileptic drugs study: IQ in school-aged children exposed to sodium valproate and polytherapy. J Int Neuropsychol Soc 2011;17:133-142.
15. Lumley J, Watson L, Watson M, Bower C. Periconceptional supplementation with folate and/or multivitamins for preventing neural tube defects.
Cochrane Database Syst Rev 2001;CD001056
16. Wang H, De Steur H, Chen G, et al. Effectiveness of folic acid fortified flour for prevention of neural tube defects in a high risk region. Nutrients 2016;8:152.
17. Elsinga J, de Jong-Potjer LC, van der Pal-de Bruin KM, et al. The effect of preconception counselling on lifestyle and other behaviour before and during pregnancy. Womens Health Issues 2008;18(Suppl 6):S117-S125.
18. Morrow J, Russell A, Guthrie E, et al. Malformation risks of antiepileptic drugs in pregnancy: a prospective study from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2006;77:193-198.
19. Wyszynski DF, Nambisan M, Surve T, et al. Increased rate of major malformations in offspring exposed to valproate during pregnancy.
Neurology 2005;64:961-965.
20. Vajda FJ, O’brien TJ, Hitchcock A, et al. Critical relationship between sodium valproate dose and human teratogenicity: results of the Australian register of anti-epileptic drugs in pregnancy. J Clin Neurosci 2004;11:854- 858.
21. Pennell PB. Antiepileptic drugs during pregnancy: What is known and which AEDs seem to be safest? Epilepsia 2008;49(Suppl 9):43-55.
22. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, et al. Dose-dependent teratogenicity of valproate in mono- and polytherapy: an observational study. Neurology 2015;85:866-872.
23. Veiby G, Daltveit AK, Engelsen BA, Gilhus NE. Fetal growth restriction and birth defects with newer and older antiepileptic drugs during pregnancy.
J Neurol 2014;261:579-588.
24. Campbell E, Kennedy F, Russell A, et al. Malformation risks of antiepileptic drug monotherapies in pregnancy: updated results from the UK and Ireland Epilepsy and Pregnancy Registers. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2014;85:1029-1034.
25. Jentink J, Loane MA, Dolk H, et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med 2010;362:2185-2193.
26. Gao XY, Gao PM, Wu SG, et al. Risk factors for congenital anal atresia.
Zhongguo Dang Dai Er Ke Za Zhi 2016;18:541-544.
27. Ornoy A. Valproic acid in pregnancy: How much are we endangering the embryo and fetus? Reprod Toxicol 2009:28:1-10.
28. Matlow J, Koren G. Is carbamazepine safe to take during pregnancy? Can Fam Physician 2012;58:163-164.
29. Källén K. Multiple malformations and maternal smoking. Paediatr Perinat Epidemiol 2000;14:227-233.
30. Kelsey JL, Dwyer T, Holford TR, Bracken MB. Maternal smoking and congenital malformations: an epidemiological study. J Epidemiol Community Health 1978;32:102-107.
31. Denny L, Coles S, Blitz R. Fetal alcohol syndrome and fetal alcohol spectrum disorders. Am Fam Physician 2017;96:515-522.
