Tümörlerin sa¤alt›m›nda lezyonlu alana radyoterapi uygulanmas› lezyona komflu normal dokular›n da radyasyona maruz kalmas›na ve istenmeyen hasarlar›n geliflimine neden olmaktad›r. Hodgkin hastal›¤› ve meme kanserinin radyoterapisi s›ras›nda akci¤erler ve kalp gibi tüm mediastinal yap›lar ›fl›nlama alan›nda kald›¤› için tümör dozunda radyasyon alabilir. Genelde genç olan bu olgularda erken dönemde mortalite, primer hastal›k nedeni ile oluflurken iyileflen olgularda geç dönemdeki ölümlerden çevre organlarda radyasyon etkisi ile oluflan yap›sal ve ifllevsel bozukluklar sorumlu tutulmaktad›r. Torakal veya mediastinal radyasyon uygulanmas›n› takiben özellikle kardiyak yap›larda (perikard, miyokard, kapaklar) önem-li yap›sal de¤ifönem-likönem-likler geönem-liflmekte ve geç dönemde (10-20 y›l sonra) ciddi ifllev bozukluklar›na neden olmaktad›r. Sa¤alt›m modellerinin gelifltirilmesi ile tümörlerin tamamen iyileflmesi ve genelde genç olan bu olgular›n sa¤alt›m sonras› yaflam süresinin uzamas› radyasyona ba¤l› kardiyovasküler komplikasyonlar›n görülme olas›l›¤›n› artt›rm›flt›r. Radyoterapi s›ras›nda geliflebilecek erken kardiyak komplikasyonlara dikkat edilmesi ve uygun sa¤alt›m› geç dönemde ciddi ve dönüflümsüz ifllev bozukluklar›n›n geliflimini önleyecektir. (Ana Kar Der, 2001; 1:276-282)
Anahtar kelimeler: radyoterapi, kalp
Radyasyon ve Kalp
Dr.F.Suna K›raç
Pamukkale Üniversitesi T›p Fakültesi, Nükleer T›p Anabilim Dal›, Denizli
Radyasyonun biyolojik etkilerini inceleyen ilk çal›fl-malarda kalp ve büyük damarlar radyasyona dirençli olarak bildirilmifl; ancak daha sonra yap›lan deneysel çal›flmalarda ve insanlarda mediastinal veya torakal tümörlerin radyoterapi ile sa¤alt›m›ndan sonra kardi-yak hasar geliflti¤i gösterilmifltir. Torakal ve mediasti-nal tümörlerin (lenfomalar, meme kanseri) radyote-rapisi s›ras›nda kalbin bir k›sm› veya tamam› ›fl›nlama alan›nda kalmakta ve tam tümör dozunda radyasyon alabilmektedir. Sa¤alt›m modellerinin gelifltirilmesi ile tümörlerin tamamen iyileflmesi ve k›smen genç olan olgular›n sa¤alt›m sonras› yaflam süresinin uzamas› radyasyona ba¤l› kardiyovasküler komplikasyonlar›n görülme olas›l›¤›n› artt›rm›flt›r (1-5).
Torakal bölgeye radyasyon uygulanmas›na ba¤l› olarak geliflen kardiyak olaylar sol ventrikül için ayr›n-t›l› olarak incelenmifltir. Sa¤ ventrikül ve bafll›ca top-lay›c› odac›klar olarak düflünülen atriyumlar›n da rad-yasyondan etkilendi¤i daha sonraki çal›flmalarda gös-terilmifltir. Kalbin ön yüzünün maruz kald›¤› radyas-yon dozu daha yüksek oldu¤u için ventriküler duva-r›n tüm tabakaladuva-r›nda fibroz doku artmas› sa¤ kalpte daha s›k ve fliddetlidir (1). Atriyumlar natriüretik pep-tid salg›layarak elektrolitlerin, kan bas›nc› ve
hacmi-nin dengelenmesinde önemli rol oynar (6,7). Uzun süre ifllevsel önemi olmad›¤› düflünülen aurikulalar›n ise özellikle kalp hastal›klar›nda normal kardiyak iflle-vin sürdürülmesinde önemli rol oynad›¤› ve sol vent-rikül dolufluna katk›da bulundu¤u gösterilmifltir. To-rakal ve mediastinal bölgelere uygulanan radyasyon aurikulalar› da etkileyerek yap›sal ve ifllevsel bozuklu-¤a neden olabilir (8,9).
Radyasyona ba¤l› kardiyak doku hasar›n›n olufl-mas›nda en önemli risk faktörleri radyasyon dozu, uygulama flekli (tek veya bölünmüfl doz), radyasyon tipi , "adjuvant" yard›mc› sa¤alt›m ve kalbin maruz kald›¤› radyasyon miktar›d›r. Erken dönemlerde orto-voltaj aletleri ile elde edilen düflük enerjili fotonlar sa-¤alt›m amaçl› kullan›l›rken, daha sonra kobalt kay-naklar›n›n ve lineer akseleratörlerin gelifltirilmesi do-kuda radyasyonun etki s›n›r›n› geniflletmifltir. Böylece kalbin maruz kald›¤› radyasyon dozunun artmas›na neden olmufltur. Bununla birlikte kalbin maruz kala-ca¤› dozu azaltmaya yönelik koruyucular, diferensi-yel portlar ve bölünmüfl doz tekniklerinin gelifltirilme-si kardiyak yap›lar›n bir dereceye kadar radyasyonun zararl› etkilerinden korunmas›n› sa¤lam›flt›r (3, 10).
Radyasyon kalpte yap›sal ve ifllevsel bozukluklara neden olmaktad›r. Yap›sal de¤ifliklikler: a) perikardit (perikardiyal efüzyon, konstrüktif perikardit, perikar-diyal fibrozis), b) endokarperikar-diyal fibrozis, c) iskemiye
ba¤l› olmayan miyokardiyal fibrozis, d) koroner arter-lerde t›kanma, e) büyük damarlarda hasar, f) ileti sis-temi hasar›d›r. En s›k geliflen komplikasyon perikard hastal›¤›d›r.
Kardiyak ifllev bozukluklar› kardiyak kollajen yap›-s›ndaki de¤ifliklikler ile birliktedir. Ventrikül yetersizli¤i, kapaklarda ifllev bozuklu¤u veya kardiyak ritm bozuk-lu¤u geliflebilir. Kardiyak matriks bafll›ca tip I ve tip III kollajen içerir. Kollajen yap›m› enflamatuvar hücrele-rin bu alana göçü ve salg›lad›klar› sitokinlere [transfor-ming growth factor-β1 ( TGFβ1ve interlökin 1β(IL-1β) ba¤l› olarak uyar›l›r ve kardiyak dokuda fibrozis gelifli-mi ile sonuçlan›r. Geç dönem komplikasyonu olarak miyokard perfüzyon bozuklu¤u geliflti¤i bildirilmifltir. Kardiyak ileti sistemindeki yap›sal de¤ifliklikler ise ile-tim bozukluklar›na neden olmaktad›r (11-13).
Perikard Üzerine Radyasyonun Etkisi
Radyasyona ba¤l› en s›k geliflen komplikasyon pe-rikard hastal›¤›d›r. Pepe-rikardiyektomi gerektirecek dü-zeyde ciddi kalp yetmezli¤i bulgular› oluflturan konst-rüktif veya efüzyonlu perikardit yan›s›ra semptomsuz olanlar› ço¤unluktad›r. Mediastinal radyoterapi uygu-lanan olgularda bafllang›çta s›k gözlenen perikardit geliflimi (% 25-60) yeni radyasyon uygulama yöntem-lerinin gelifltirilmesi ile olgular›n % 5 den az›nda gö-rülmektedir. Olgular›n % 80 inde radyoterapiden sonra 2 y›l içinde oluflur ve dönüflümlüdür (1-4, 10, 13-16).
Stewart ve Fajardo (4), ilk kez tavflanlarda tek doz 16-20 Gy radyasyon ile deneysel perikardit olufltu-rup otopside perikardda kal›nlaflma geliflti¤ini göster-mifllerdir. Perikardit insidans›n›n doza ba¤›ml› olarak belirgin artt›¤› saptanm›flt›r. Benzer flekilde Lauk ve arkadafllar› (16), s›çanlarda yapt›klar› bir çal›flmada 25 Gy torakal radyasyon uyguland›ktan sonra birkaç hafta içinde fliddetli kalp yetersizli¤i semptomlar›n›n geliflti¤ini, 20 Gy dozdan sonra geliflen semptomsuz efüzyonlar›n 8 hafta içinde geriledi¤ini saptam›fllar; daha düflük dozda (10-15 Gy) radyasyona maruz ka-lan hayvanlarda ise ›fl›nlamadan sonra bir y›l içinde herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤›n› göstermifllerdir.
Perikardit geliflim insidans› ve radyasyondan son-ra geçen süre türler ason-ras›nda fark göstermemektedir. Konstrüktif perikarditli olgularda bafllang›çta efüz-yonlu perikardit geliflir. Eksudatif perikardit klinik bul-gu vermeyip birkaç hafta içinde düzelmektedir. Eksu-dasyon, radyasyon ile karfl›laflan perikard mezotel hücrelerinin di¤er organlardaki epitelyal
reaksiyonla-ra benzer flekilde akut eksüdatif reaksiyonu sonucu oluflmakta, mezotelyal ve mezotel alt›ndaki tabaka kal›nlaflmaktad›r. Bu yan›t›n oluflabilmesi için eflik doz 20 Gy olarak bildirilmifltir. Perikardiyal efüzyon, rad-yasyon dozundan ba¤›ms›z ve de¤iflken özellikte olup genellikle 10-12 haftada oluflmakta ve sonra kaybolmaktad›r. Kalbin radyasyona maruz kalmas›n-dan sonra yaflam› tehdit eden semptomlar daima yayg›n ve fliddetli miyokard hasar› sonucu geliflmekte-dir (1, 2, 4, 5, 16).
Miyokard Üzerine Radyasyonun Etkisi
Kalpte radyasyona ba¤l› miyokardiyal fibrozis ya miyositlerin do¤rudan hasar› veya radyasyona ikincil koroner arter hastal›¤› sonucu geliflmektedir. Ventri-küler yap›lar›n yan›s›ra atriyumlar da fibrozis gelifli-minden etkilenmektedir. Fibrozis s›kl›¤› ve derecesi doza ba¤›ml›d›r. Sa¤ ventrikülün yerleflimi sol ventri-küle göre daha önde oldu¤u için torakal radyasyon uygulanmas›ndan sonra fibrozis geliflimine daha yat-k›nd›r. Miyokardiyal fibrozis orta fliddette veya yayg›n olabilmekte; mikroskobik olarak en s›k hücrelerin ve damarlar›n çevresinde geliflmektedir. Hücrelerin çev-resindeki interstisyel fibrozis erken kapiller hasar geli-flimine ba¤l›d›r. Daha geç dönemde miyositlerin azal-mas› ve kapillerlerin kayb› mikroiskemiye ve sonuçta yayg›n fibrozise neden olmaktad›r. Miyokardiyal du-var ve mural endokardda fibroz doku art›fl› nedeni ile geliflen ifllev bozuklu¤u yafl ilerledikçe daha da belir-ginleflmektedir (1, 2, 5, 15-17).
ma-ruz kald›ktan yaklafl›k 1.5 ay sonra endotel hücre pro-liferasyonu ile kapillerler t›kanmakta ve mitokondri veya miyofibrillerde büzülmeler sonucu miyokard ha-sar› fliddetlenerek genifllemektedir (13, 15, 18, 19).
Yeung ve arkadafllar› (15), s›çanlarda yapt›klar› çal›flmada radyasyona (tek doz 17.5 veya 20 Gy) ba¤-l› geliflen miyokard parankim hasar›n›n ancak miyo-kard kapiller yo¤unlu¤u % 50-60 azald›¤›nda ve mi-yokard›n % 70 inde kapiller endotel hücrelerinde al-kalen fosfataz enzim aktivitesi kayboldu¤unda gelifl-ti¤ini bildirmifllerdir. Ifl›k mikroskobu ile miyokard kas fibrillerinde kay›p, nekroz ve miyositlerde vakuolizas-yon; hasarl› alanlara enflamatuvar hücrelerin göçü ve ba¤ dokuda çok hafif enflamatuvar yan›t geliflti¤i gözlenmifltir. Krüse ve arkadafllar› (9) ise, s›çanlarda kalbe tek doz 0-22.5 Gy radyasyon uygulad›ktan 1 ay sonra epikardiyal fibrozis, yüksek doz uygulananlar-da multifokal fibrozis alanlar› ve hem epikardiyum hem miyokardiyumda hafif enflamatuvar yan›t gelifl-ti¤ini; 6 ay sonra fibrozisin epikarddan miyokarda do¤ru ilerledi¤ini gösterdiler. Miyositler postmitotik hücreler oldu¤undan bu de¤iflikliklerin miyokarddaki kapiller say›s›nda azalmaya ikincil oldu¤u düflünül-mektedir. Benzer de¤iflikliklerin köpek (20) ve tavflan (18) miyokard›nda da geliflti¤i rapor edilmifltir.
Köpeklerde miyositoliz, hemoraji ve fibrozis geli-flimi en fliddetli atriyal apendikslerde olmaktad›r. Kalbin önden ›fl›nlanmas› kadar aç›sal olarak yandan ›fl›nlanmas› da etkilidir. Köpeklerde, miyokard deje-nerasyonuna komflu alanlardaki arterler ve arteriyol-lerde intimal kal›nlaflma ve perivasküler fibrozis ta-n›mlanm›flt›r. Bu durum kalbin bölünmüfl dozlarda radyasyona maruz kalmas›ndan çok tek dozda 20-40 Gy radyasyon uygulanmas› ile ortaya ç›kmakta-d›r. Daha büyük damarlar›n miyokard hasar›nda rol oynad›¤›na veya hasara ikincil olarak geliflti¤ine dair kesin veri yoktur. Aorta gibi büyük arterlerde rad-yasyon aterosklerotik lezyonlar›n oluflumunu h›zlan-d›rmaktad›r (1, 2, 15).
Radyasyona maruz kalan miyokardda enflamatu-var hücrelerin enflamatu-varl›¤› miyositlerin hasarlanmas›nda si-tokinlerin (TGF-β1, IL-1β ve oksidatif proçes ürünü serbest radikallerin (süperoksid radikaller, hidrojen peroksit) önemli oldu¤u görüflünü kuvvetlendirmek-tedir. Son çal›flmalarda proenflamatuvar ve profibro-jenik sitokinlerin radyasyondan sonra miyokardda de-¤iflik düzeylerde bulundu¤u bildirilmifltir. Bu dede-¤iflik- de¤iflik-likler özellikle hasarl› alanlarda görülmektedir. Sito-kinlerden TGF-β1 doku hasar›n›n onar›m›n›n bafllama-s› ve sonland›r›lmabafllama-s›nda, miyokard infarktüsü sonrabafllama-s›
“remodelling“ yeniden yap›lanma olay›nda önemlidir. Gen transkripsiyonunun aktivasyonu, kollajen ve fib-ronektin gibi profibrojenik matriks proteinlerinin sen-tezi ve salg›lanmas›ndan do¤rudan sorumlu molekül-dür. Ayr›ca, TGF-β1 matriks proteinlerini parçalayan proteolitik enzimlerin sentezini azalt›r ve proteaz in-hibitörlerinin sentezini artt›r›r (21-23).
Radyasyona ba¤l› kalp hastal›¤› gelifliminde TGF-β1 molekülünün önemi incelenmifltir. Lokal kardiyak ›fl›nlamadan sonra erken dönemde (ilk 1-2 gün) sol ventrikül TGF-β1 mRNA düzeyinin dozdan ba¤›ms›z olarak artt›¤› ve 3-4. günde normale döndü¤ü, birin-ci haftadan itibaren progresif olarak artt›¤› gösteril-mifltir. Oysa, geç dönemde (3 aydan sonra) TGF-β1 mRNA düzeyi hafif fakat sürekli yükselme göster-mektedir (22, 23).
Kollajen tip I ve tip III kardiyak matrikste en yo-¤un bulunan ekstrasellüler matriks proteinleri olup total kollajen miktar›n›n yaklafl›k % 80-90’›n› olufltu-rurlar. Fibriler a¤s› yap›lar›, miyositlerin afl›r› gerilme ve k›salmas›n› önleyen di¤er hücresel yap›lar› düzen-leyerek diyastolik “stiffness” sertlik için önemli olan kardiyak yap›y› korur. Kollajen tip I üçlü sarmal› çeli-¤in gerilme gücüne eflit çok sert yap›d›r. Oysa, tip III kollajen dokunun hücresel bileflenlerini çevreleyen daha küçük fibriller içeren fleksibl yap›d›r (24). TGF-β1 düzeyindeki art›fl kollajen tip I ve III ile fibronektin sentezini uyar›r. Miyokardiyal fibrozis, esansiyel hi-pertansiyon ve infarktüse ba¤l› kardiyak hasar duru-munda tip I/III kollajen oran›ndaki de¤ifliklik matriks yap›s›n›n de¤iflmesine ve sonuçta miyokard ifllev bo-zuklu¤una neden olmaktad›r.
Rossi ve arkadafllar›n›n çal›flmas›nda (23), ›fl›nlan-madan sonra geç dönemde (en az 11 ay) TGF-β1’in kollajen tip I için do¤rudan uyar›c› etkisi oldu¤u oy-sa erken dönemde geliflen prokollajen mRNA art›fl›-na TGF-β1 ve radyasyon dozunun etkili olmad›¤› bil-dirilmifltir. Daha sonra, Krüse ve arkadafllar› (22) radyasyona ba¤l› kalp hastal›¤› gelifliminde prokolla-jen tip I ve III art›fl›n›n TGF- 1mRNA art›fl› ile iliflkili
oldu¤unu ve radyasyona maruz kald›ktan sonra er-ken dönemde prokollajen tip I ve III‘ün farkl› davra-n›fl sergiledi¤ini saptad›lar. Bu çal›flmada, prokolla-jen tip I mRNA düzeyi geç dönemde (6 aydan son-ra) belirgin flekilde artt›¤› halde tip III mRNA düzeyi-nin erken ve geç dönemde iki kez yükseldi¤i göste-rilmifltir.
hücreler aras› (miyositler, fibroblastlar, endotel hüc-releri ve olas›l›kla enflamatuvar hücreler) karmafl›k et-kileflimlerin sonucudur. Fokal miyosit dejenerasyonu, interstisyel ve perivasküler fibrozise efllik etmektedir. Oksidatif hasar radyasyonun kalp üzerine zararl› etki-sinden sorumlu etkenlerden biridir. Serbest radikaller radyasyonun do¤rudan hücrelere etkisi ile oluflabildi-¤i gibi kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra erken dönemde miyokarda göç eden enflamatuvar hücrelerin (nötro-filler, makrofajlar) oksidatif süreci h›zland›rmas› sonu-cu da geliflebilir (22, 25).
‹skemik ve reperfüze miyokard dokusunda nötro-fil innötro-filtrasyonu miyokard ifllev bozuklu¤u ve kardiyak ritm bozukluklar›n›n geliflimine katk›da bulunmakta-d›r. Miyokard hücreleri ile nötrofillerin do¤rudan te-mas›n›n ifllev bozuklu¤u için gerekli oldu¤u bilinmek-tedir. Nötrofil adezyon molekülü β2 – integrin (CD18) ve β4- integrin molekülleri, miyositlerde oksi-datif stres art›fl›na neden olarak elektriksel uyar›ya miyositlerin kontraktil yan›t›n› azaltmaktad›r. Ifl›nlan-m›fl miyokardda bulunan nötrofillerin β2 – integrin arac›l›¤› ile miyositlere adezyonu sonucu CD18-NADPH oksidaz yolu aktiflenmekte, hücrelerde oksi-datif stres artmakta ve miyosit ölümü gerçekleflmek-tedir. Oksidatif stres art›fl›na ikincil miyokard kas›lma-s›n›n azalmas› için sa¤lam CD18-NADPH oksidaz yolu yan›s›ra 4-integrin molekülünün bulunmas› gerekir. NADPH oksidaz enzim yetersizli¤i olan farelerde nöt-rofillerin miyokard kas›lmas›na etkisinin olmad›¤› gös-terilmifltir (26-29). Radyasyona maruz kald›ktan bir ay sonra kardiyak oksidatif hasar plazma ve kalpte lipid peroksidasyonu ve plazmada kreatin kinaz art›fl›na neden olmaktad›r (26). ‹skemik ve reperfüze miyo-kard dokusu hasar›ndan sorumlu oksidatif olaylar zin-cirinin radyasyona ba¤l› oksidatif miyokard hasar› ve kardiyak ifllev bozuklu¤unun geliflmesinde önemli rol oynamas› olas›d›r. Bu konunun aç›klanabilmesi için ileri çal›flmalara gereksinim vard›r.
Süperoksid radikallerin miyokarda sitotoksik etki-leri süperoksid dismutaz, katalaz ve glutatyon perok-sidaz enzimleri, sistein ve antioksidan vitaminleri (vit E, Vit C) içeren korunma mekanizmalar› ile önlen-mektedir. Radyasyon uygulanmas›n› takiben antioksi-dan vitaminlerin (vit C, vit E) kardiyak düzeylerinde düflme tan›mlanm›flt›r. Radyoterapi ile birlikte antra-siklinlerin (adriamisin, doxorubicin) uygulanmas› rad-yasyonun kardiyotoksik etkisini artt›rmaktad›r. Tü-mörlerin radyasyon ve antrasiklinlerle sa¤alt›m› s›ra-s›nda antioksidan ajanlar›n kullan›lmas› kardiyak ha-sar geliflimini azaltabilir (30-32).
Radyasyona ba¤l› kardiyak hemodinamik de¤iflik-likler histolojik de¤iflikde¤iflik-likler ile uyumludur. Radyasyon (tek doz 20 Gy) uyguland›ktan yaklafl›k 70 gün sonra miyokard dejenerasyonu geliflmekte, kalp at›m hacmi ve sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu azalmakta ve di-yastol sonu ventrikül hacmi artmaktad›r. Bilindi¤i gi-bi, kardiyak fonksiyonlar bafll›ca sempatik sinir siste-mi ile düzenlenir. Lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra 260. günde miyokard katekolamin içeri¤i ve sentezi-nin önemli oranda azald›¤› adrenal medullada ise herhangi bir de¤ifliklik olmad›¤› gösterilmifltir. Endo-jen kardiyak katekolaminlerin azalmas› β adrenerjik reseptör yo¤unlu¤unun art›fl›na neden olmaktad›r. Beta adrenoreseptörler pozitif inotropiyi düzenledi-¤inden artm›fl yo¤unluklar› sa¤lam miyositler üzerine sempatik etkiyi artt›rmakta ve kas›lman›n düzenlen-mesinde önemli rol oynamaktad›r. Erken dönemde miyokard hasar› olsa bile kalp ifllevleri korunabilmek-te ve radyasyonun kardiyak etkilerinin de¤erlendiril-mesinde yan›lt›c› olmaktad›r. Radyasyon kardiyomiyo-patisi miyokardda β adrenerjik reseptör yo¤unlu¤u art›fl›n›n gözlenmesi ile dilate ve iskemik kardiyomiyo-patiden ayr›l›r. Son iki durumda kardiyak at›m hac-mindeki azalma katekolamin yap›m›n› uyararak plaz-ma katekolamin düzeyi art›fl›na ve sonuçta reseptör "down–regülasyonuna" neden olmaktad›r (13, 16).
Kapaklarda Radyasyona Ba¤l›
Oluflan De¤ifliklikler
Radyasyona ba¤l› kapak lezyonlar› nadiren geliflir. Kapaklarda kalsifikasyon, enflamatuvar de¤ifliklikler ve trombus olmaks›z›n yayg›n fibrozis oluflumu görül-mektedir. Sol kalp kapakç›klar› sa¤ kalbe göre daha çok etkilenmektedir. Lezyon geliflim oran› mitral ka-pak için % 42 ve aort kaka-pak için % 37 olarak bildiril-mifltir. Etkilenen kapaklarda darl›ktan çok yetmezlik bulgular› saptanmaktad›r. Pulmoner kapak en az et-kilenmekte ve di¤er kapaklar›n tersine s›kl›kla darl›k semptomlar› geliflmektedir. Pulmoner kapak önde yerleflimli olmas›na karfl›n az etkilenmesinin nedeni aç›klanamam›flt›r. Ancak, kapanma bas›nc›n›n düflük olmas› etken olabilir (1, 2, 33).
Koroner Arterlere Radyasyonun Etkisi
Torakal veya mediastinal tümör nedeni ile radyo-terapi uygulanan ve tam iyileflme gösteren olgularda d›flsal radyasyona ba¤l› koroner arter hastal›¤› radyo-terapiden yaklafl›k 10-20 y›l sonra geliflmektedir. Geç dönemde ortaya ç›kan koroner arter lezyonlar› dö-nüflümsüz ve ilerleyici özelliktedir. Koroner arterlerde radyasyon sonras› geliflen yap›sal de¤ifliklikler yafll›l›-¤a ba¤l› ateroskleroz geliflimine katk›da bulunmakta-d›r.
Yüksek doz radyasyon epikardiyal koroner arter-lerde lümen daralmas›na yol açacak kadar intimal proliferasyonu h›zland›r›r. Major proksimal damarlar distal damarlara göre daha yüksek doza maruz kala-ca¤›ndan radyasyonun etkisi daha belirgindir. S›kl›kla koroner arter lümenlerinde daralma, adventisyal fib-rozis, medyal düz kas hasar› geliflmekte ve lezyon ko-roner ostiumlar› tutabilmektedir. Özellikle sa¤ ventri-küldeki intramural koroner arterlerde kardiyak ifllevi bozmayacak yap›sal de¤ifliklikler geliflmektedir (1).
Stenoz alanlar› fibroproliferatif veya fibrokalsifik lezyonlar yan›nda fibröz-ya¤l› plaklar içermektedir. Var olan aterosklerotik lezyonda radyasyon etkisi ile fibrozis geliflimi olas›d›r. Ancak, fokal medyal fibrozi-sin varl›¤› ateroskleroz zemininde geliflmifl lezyondan çok iyileflmifl radyasyon arteritinin göstergesidir. Medyal düz kas hücrelerinde çizgilerin kayb› ve çok az lipid depolanmas› tipik bulgudur. Adventisya taba-kas› da % 49 olguda fibrozise efllik etmektedir (1, 2). Trombosit degradasyonu, von Willebrand faktörü sa-l›n›m›n›n artmas› ve radyasyona ba¤l› fibrozis gelifli-mi aterosklerotik plaklar›n oluflumuna katk›da bulu-nabilir ( 1,2, 15, 34).
Koroner arterler için özel bir durum son y›llarda gittikçe artan s›kl›kta uygulanan brakiterapi (192 Ir , 90Y ) sonras› damarlar›n içsel radyasyona maruz kal-mas›d›r. Lezyonlu koroner arterler içine radyoterapi uygulanmas› aterosklerotik kalp hastal›¤› sa¤alt›m›n-da ümit verici bir yöntemdir. Hem gama hem beta ›fl›nlarla sa¤alt›mdan 2-4 hafta sonra balon veya stent anjiyoplasti alan›nda intimal proliferasyonun önlendi-¤i gösterilmifltir. Ancak, radyasyonun lezyon alan› ve lezyona komflu hücrelere uzun süreli etkileri kesin bi-linmemektedir (35).
Atriyum ve Aurikulalar
Uzun süre atriyum ve aurikulalar ventrikül ifllevle-rine herhangi bir katk›s› olmayan kardiyak yap›lar
ola-rak düflünülmüfl ve ayr›nt›l› incelenmemifltir. Ancak, atriyumlar›n endokrin ifllev gördü¤ü, aurikulalar›n ise özellikle kalp hastal›klar›nda normal kardiyak ifllevle-rin korunmas›nda önemli rol oynad›¤› ve sol ventrikül dolufluna katk›da bulundu¤u son y›llarda yap›lan ça-l›flmalar ile gösterilmifltir (8, 9). Atriyum duvar› atriyal natriüretik peptid (ANP) salg›layan granüller içerir. Atriyal natriüretik peptid elektrolit dengesi, kan ba-s›nc› ve hacminin düzenlenmesinde önemli rol oynar (6,7). Küçük bir peptid olan ANP, atriyal bas›nc›n yük-selmesi sonucu duvar›n gerilmesi ile dolafl›ma sal›n›r. Kardiyak yap›sal de¤ifliklikler ANP sal›n›m› ve atriyu-mun endokrin ifllevini etkileyebilir. Plazma ANP düze-yi kardiyak ifllevler ile yak›n iliflkilidir (9).
Miyokard infarktüsünden sonra kardiyak enzim-lerde (laktat dehidrogenaz ve kreatin kinaz) belirgin artma saptand›¤› halde radyoterapi sonras› bu enzim-lerin plazma düzeyleri çok k›sa bir süre için çok az ar-tar; klinikte tan›sal önemi yoktur. Oysa, atriyal natri-üretik peptidin plazma düzeyleri sol ventrikül ifllev bo-zuklu¤u olmayan erken dönemde bile radyasyona ba¤l› miyokard dokusunda geliflen hasar›n fliddeti hakk›nda bilgi vermektedir. Lokal kalp ›fl›nlamas›ndan sonra sol ventrikül ve sol atriyum bas›nc›nda yüksel-me oldu¤u; kardiyak ANP ve plazma ANP düzeyi ile miyokard yetersizli¤i aras›nda kuvvetli iliflki bulundu-¤u gösterilmifltir. Kalbin önden (Hodgkin hastal›¤›) veya aç›sal (meme kanseri) radyasyona maruz kalma-s› sonucu etkilememektedir. Hafif ventrikül yetersizli-¤i olan olgularda ANP de¤erleri normalin 2 kat› artar iken fliddetli kalp yetersizli¤i olanlarda 10 kat artt›¤› bilinmektedir (7, 36-38).
Radyoterapi sonras› kardiyak hasar uzun sürede ortaya ç›kt›¤›ndan ANP plazma düzeyleri sa¤alt›m sonras› zamanla artar; bundan dolay› uzun süreli iz-lem gerekir. Tek bir ölçüm ile tan› koymak do¤ru de-¤ildir, seri ölçümlerle plazma ANP düzeyindeki art›fl gözlenmelidir. Radyasyona ba¤l› kardiyak ifllev bo-zukluklar›n›n erken tan›s›nda çoklu ANP ölçümlerinin güvenilirli¤i yüksektir (36, 38).
Torakal bölgeye uygulanan radyasyon atriyumlar yan›s›ra aurikulalar› da etkileyerek yap›sal ve ifllevsel bozuklu¤a neden olmaktad›r (8, 9). Özellikle köpek-lerde lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra fibrozisin en çok atriyal apendikslerde geliflti¤i bildirilmifltir (20).
enflamatuvar yan›t geliflti¤i Krüse ve arkadafllar› tara-f›ndan bildirilmifltir (9). Atriyal hasar, miyokardda kas fibrillerinin kayb› ve miyositlerde dejenerasyon ile ka-rakterize idi. Daha geç dönemde (>9 ay) epikarddan endokarda kadar tüm atriyal duvar kal›nl›¤› boyunca geliflen fibröz doku art›fl›n›n atriyoventriküler ileti sis-temini etkiledi¤i ve atriyoventriküler dü¤üm bölgesin-de geliflen enflamasyon gibi bölgesin-de¤iflikliklerin kardiyak ileti bozukluklar›na neden oldu¤u bildirilmifltir. Ifl›nla-ma sonras› sitokinler (TGF-β1 ve IL-1β) ve miyokard kollajen matriks proteinlerinde ventriküllerdekine benzer de¤ifliklikler geliflmektedir.
Bu verilere göre, atriyum ve aurikulalar normal kardiyak ifllevlerin sürdürülmesinde önemli yap›lar ol-du¤u için mediastinal veya parasternal yerleflimli tü-mörlerin radyoterapisi s›ras›nda dikkatli olunmal›d›r.
Radyasyona Ba¤l› Kalp ve
Akci¤er ‹fllev De¤ifliklikleri
Kalp ve akci¤er anatomik oldu¤u kadar ifllevsel olarak da yak›n iliflkilidir. Radyoterapiden sonra sa¤ ventrikül ifl yükünün artmas› kompansatris sa¤ vent-rikül hipertrofisi geliflimine neden olmaktad›r. Sa¤ kalp yetersizli¤i akci¤erlerin genifllemesini önleyerek inspirasyonu zorlaflt›r›r iken sol kalp yetersizli¤inde akci¤er ödemi geliflimi alveolokapiller bariyerlerde gazlar›n geçiflini önlemektedir. Yetersiz kardiyak at›m hacmi ve periferde azalm›fl oksijen konsantrasyonu solunum say›s›nda artmaya neden olur. Bu neden ile, solunum say›s› radyasyonun kalp ve akci¤erlere etki-sinin saptanmas›nda çok duyarl› bir göstergedir. Ak-ci¤er ifllevleri kardiyak hasardan etkilendi¤i gibi kalp ifllevleri de akci¤er lezyonlar›ndan direkt etkilenmek-tedir. fiöyle ki, lokal kalp ›fl›nlanmas›ndan sonra kalp at›m hacmi orta derecede azald›¤› halde tam toraks ›fl›nlanmas›ndan sonra ciddi düzeyde azalma gelifl-mektedir (14, 16, 39).
Sonuç olarak, radyasyona ba¤l› kardiyak yap›sal hasarlar›n erken saptanmas› kardiyovasküler ilaçlar veya cerrahi yöntemler ile sa¤alt›m olas›l›¤›n› artt›ra-rak geç dönemde ifllevsel bozukluk geliflimini önleye-cektir. Erken evre radyasyon kalp hastal›¤›n›n tan›s›n-da tarama testi olarak ard›fl›k ANP plazma düzeyleri-nin ölçülmesi, özellikle N- terminal ANP, ileri tetkikler (radyonüklid ventrikülografi veya ekokardiyografi) için olgu seçimine karar verilmesinde faydal› olacak-t›r. Mediastinal (Hodgkin hastal›¤›) veya parasternal (meme kanseri) yerleflimli tümörlerin radyoterapisi s›-ras›nda ventriküler yap›lar›n yan›s›ra atriyal
apendiks-lerin de gözönüne al›nmas› kardiyak ifllevapendiks-lerin korun-mas›nda önemlidir. Radyasyona maruz kalan dokuda geliflen ve doku hasar›na neden olan süperoksid radi-kallerin antioksidan vitaminler, thiol bileflikleri vb. maddeler kullan›larak ortamdan uzaklaflt›r›lmas› mi-yokard hasar›n›n yayg›nl›¤›n› ve fliddetini azaltmada faydal› olabilir. Reperfüze miyokard dokusunda do¤-rulu¤u gösterilen bu konunun radyasyona maruz ka-lan miyokard dokusunda geçerlili¤inin aç›kka-lanabilme- aç›klanabilme-si için ileri çal›flmalara gerekaç›klanabilme-sinim vard›r.
Kaynaklar
1. Brosius FC 3rd, Waller BF, Roberts WC. Radiation heart disease. Analysis of 16 young (aged 15 to 33 years) necropsy patients who received over 3.500 rads to the heart. Am J Med 1981; 70: 519-30.
2. Veinot JP, Edwards WD. Pathology of radiation-indu-ced heart disease: a surgical and autopsy study of 27 cases. Human Pathology 1996; 27: 766-73.
3. Gyenes G, Rutqvist LE, Liedberg A, Fornander T. Long-term cardiac morbidity and mortality in a randomized trial of pre-and postoperative radiation therapy versus surgery alone in primary breast cancer. Radiother On-col 1998; 48: 185-90.
4. Stewart JR, Fajardo LF, Cohn KE, Page V. Experimental radiation-induced heart disease in rabbits. Radiology 1968; 91: 814-7.
5. Stewart JR, Fajardo LF. Dose response in human and experimental radiation-induced heart disease. Radi-ology 1971; 99: 403-8.
6. Birney MH, Penney DG. Atrial natriuretic peptide: a hormone with implications for clinical practice. Heart Lung 1990; 19: 174-83.
7. Cosgrove JA. Atrial natriuretic peptide: a new cardiac hormone. Heart Lung 1989; 18: 461-5.
8. Davis CA 3rd, Rembert JC, Greenfield JC Jr. Complian-ce of left atrium with and without left atrial appenda-ge. Am J Physiol 1990; 259: H1006-8.
9. Krüse JJCM, Zurcher C, Strootman EG, et al. Structural changes in the auricles of the rat heart after local ioni-zing irradiation. Radiother Oncol 2001; 58: 303-11. 10. Canney PA, Sanderson R, Deehan C, Wheldon T.
Vari-ation in the probability of cardiac complicVari-ations with radiation technique in early breast cancer. British J Rad 2001; 74: 262-5.
11. Caufield JB, Borg TK. The collagen network of the he-art. Lab Invest 1979; 40: 364-72.
12. Hardenbergh PH, Munley MT, Bentel GC, et al. Cardi-ac perfusion changes in patients treated for breast can-cer with radiation therapy and doxorubicin: preliminary results. Int J Rad Oncol Biol Phys 2001; 49: 1023-8. 13. Shultz-Hector S. Radiation-induced heart disease:
14. Morgan GW, Freeman AP, McLean RG, Jarvie BH, Gi-les RH. Late cardiac, thyroid and pulmonary sequelae of mantle radiotherapy for Hodgkin’s disease. Int J Ra-diat Oncol Biol Phys 1985; 11: 1925-31.
15. Yeung TK, Lauk S, Simmonds RH, Hopewell JE, Trott KR. Morphological and functional changes in the rat heart after X irradiation: strain differences. Rad Res 1989; 119: 489-99.
16. Lauk S, Kiszel Z, Buschmann J, Trott KR. Radiation in-duced heart disease in rats. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1985; 11: 801-8.
17. Rodemann HP, Bamberg M. Cellular basis of radiation induced fibrosis. Radiother Oncol 1995; 35: 83-90. 18. Fajardo LF, Stewart JR. Capillary injury preceding
radi-ation-induced myocardial fibrosis. Radiology 1971; 101: 429-33.
19. Lauk S. Endothelial alkaline phosphatase activity loss as an early stage in the development of radiation-induced heart disease in rats. Radiat Res 1987; 110: 118-28. 20. Gavin PR, Gillette EL. Radiation response of the canine
cardiovascular system . Rad Res 1982; 90: 489-500. 21. Varga J, Rosenbloom J, Jiminez S. TGF-__causes a
per-sistent increase in the steady state amounts of type I and III collagen and fibronectin mRNAs in normal der-mal fibroblasts. Biochem Journal 1995; 247: 597-604. 22. Krüse JJCM, Bart CI, Visser A, Wondergem J. Changes
in transforming growth factor-beta (TGF-beta 1), pro-collagen types I and III mRNA in the rat heart after ir-radiation. Radiat Biol 1999; 75: 1429-36.
23. Rossi P, Karsenty G, Roberts AB, et al. A nuclear factor 1 binding site mediates the transcriptional activation of a type I collagen promoter by transforming growth fac-tor beta. Cell 1988; 52: 405-14.
24. Hein S, Schaper J. The extracellular matrix in normal and diseased myocardium. J Nucl Cardiol 2001; 8: 188-96.
25. Yeung TK, Hopewell JW. Effect of single dose of radi-ation on cardiac function in the rat. Radiother Oncol 1985; 3: 339-45.
26. Shappell SB, Toman C, Anderson DC, et al. Mac-1 (CD11b/CD18) mediates adherence-dependent hydro-gen peroxide production by human and canine PMNs. J Immunol 1990; 144: 2702-11.
27. Poon BY, Ward CA, Cooper CB, et al. Alpha(4)-integrin
mediates neutrophil-induced free radical injury to cardi-ac myocytes. J Cell Biol 2001; 152: 857-66.
28. Entman ML, Vouker K, Shoji T, et al. Neutrophil indu-ced oxidative injury of cardiac myocytes ( a compart-ment system requiring CD11b/CD18-ICAM –1 adhe-rence). J Clin Invest 1992; 90: 1335-45.
29. Reinhart PH, Ward CA, Giles WR, Kubes P. Emigrated rat PMNs adhere to cardiac myocytes via _4 integrin. Circ Res 1997; 81: 196-201.
30. Dalloz F, Maingon P, Cottin Y, et al. Effects of combi-ned irradiation and doxorubicin treatment on cardiac function and antioxidant defences in the rat. Free Ra-dical Biology and Medicine 1999; 26: 785-800. 31. Kimler BF, Mansfield CM, Svoboda DJ, Cox GG.
Ultrast-ructural evidence of cardiac damage resulting from thoracic irradiation and anthracyclines in the rat. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1984; 10: 1465-9.
32. Ferrari R, Ceconi C, Curello S, et al. Oxygen free radi-cals and myocardial damage: protective role of thiol-containing agents. Am J Med 1991; 91: 95S-105S. 33. Carlson RG, Mayfield WR, Normann S, et al. Radiation
associated valvular disease. Chest 1991; 99: 538-45. 34. Sporn LA, Rubin P, Marder VJ, Wagner DD. Irradiation
induces release of von Willebrand protein from endot-helial cells in culture. Blood 1984; 64: 567-70 . 35. Kaluza GL, Raizner AE, Mazur W, et al. Long-term
ef-fects of intracoronary _-radiation in balloon- and stent-induced porcine coronary arteries. Circulation 2001; 103: 2108-13.
36. Wondergem J, Strootman EG, Frölich M, Leer JWH, Noordijk EM. Circulating atrial natriuretic peptide plas-ma levels as a plas-marker for cardiac daplas-mage after radiot-herapy. Radiother Oncol 2001; 58: 295-301.
37. Persons CC, Franken NA, Wondergem J. Changes in myocardial and circulating atrial natriuretic peptide fol-lowing thorax irradiation in the rat. Int J Radiat Biol 1996; 70: 61-8.
38. Clerico A, Lervasi G, Mariani G. Pathophysiologic rele-vance of measuring the plasma levels of cardiac natri-uretic peptide hormones in humans. Horm Metab Res 1999; 31: 487-98.
