‹NFLUENZA V‹RÜSLER‹
Ortomiksovirüs ailesinde yer alan influenza virüsleri zarflı ve tek zincirli RNA virüsleridir. A, B ve C olmak üzere üç tip influenza virüsü mevcuttur (Tab- lo 1) [1]. Ayrıca, influenza A virüsleri, virüsün yüzeyinde bulunan hemagluti- nin (HA) ve nöraminidaz (NA) yüzey glikoproteinlerine göre alt tiplere ayrılır.
Birbirinden farklı 16 hemaglutinin ve 9 nöraminidaz alt tipi vardır. Kuşlarda tüm alt tipler bulunabilir. İnsanlar arasında genellikle üç hemaglutinin (H1, H2 ve H3) ve iki nöraminidaz (N1 ve N2) alt tipi hastalığa neden olur. İnfluenza A virüsü ile doğal infeksiyon, insanların yanı sıra, domuzlar, atlar, deniz memeli- leri, sansarlar ve kuşlarda da görülebilir [2]. Bazı subtipleri ise türe spesifik ola- rak hayvanlarda hastalığa yol açar (örneğin; H7N7 ve H3N8 virüsleri atlarda hastalığa neden olur) [1,3]. Ayrıca, influenza A virüsü epidemi ve pandemiden sorumludur. İnfluenza B ve C virüsleri predominant olarak yalnızca insanları infekte etse de son zamanlarda fok ve domuzlardan da izole edilmiştir. İnfluen- za B ve C virüslerinin alt tiplerine göre sınıflandırılması yapılmamaktadır. İnf- luenza B virüsleri insanlarda hastalığa neden olur ve epidemi yapabilir ancak pandemilere yol açmaz. İnfluenza C virüsleri ise insanlarda sporadik hastalığa neden olur.
Kufl gribi (avian influenza) infeksiyonlar›
Hasan Tezer 1 , Gülten Seçmeer 2
1Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara
2Prof. Dr. Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Ünitesi, Ankara
Tablo 1. İnfluenza virüslerinin tipleri
Tip İnfeksiyon Hastalık Alt tip
İnfluenza A İnsanlar Hafif, ciddi H(16) ve N(9) alt tipi ve infeksiyon H5N1: İnsan ve hayvanlar hayvanlar (epidemi/pandemi) H3N1: Domuzlar
H7N7: Atlar H3N8: Atlar H6N2: Tavuklar H5N2: Tavuklar H4N6: Domuzlar İnfluenza B İnsanlar Hafif infeksiyon Alt tipi yok
(epidemi)
İnfluenza C İnsanlar Hafif infeksiyon Alt tipi yok (sporadik)
İnfluenza A’ya bağlı gelişen epidemiler virüsün yü- zey glikoproteinlerinin değişimi ile ortaya çıkan antije- nik varyasyonlar nedeniyle olmaktadır. Virüs suşunun yüzey glikoproteinlerindeki nokta mutasyonların geliş- mesiyle, önceden toplumda dolaşanla benzerliği olan, ancak ondan farklı bir suş ortaya çıkar, buna antijen sü- rüklenmesi (antijenik drift) denir. Toplumun kış ayla- rında ortaya çıkan böyle farklı suşlara karşı duyarlı ol- masından dolayı, her yıl grip salgınları görülür. Yüzey glikoproteinlerinde büyük bir değişme olursa (ya yalnız yeni bir hemaglutinini ya da hem yeni bir hemaglutini- ni hem de yeni bir nöraminidazı olan) tümüyle “yeni”
bir virüs ortaya çıkar ve buna antijen kayması (antije- nik şift) denir [4].
Tarihsel olarak incelendiğinde 20. yüzyılda 9-39 yıl arayla insanlarda influenza A virüsündeki antijenik şift sonucu ortaya çıkan yeni virüs tiplerine bağlı beş grip pandemisi olmuştur. 1918-1919 yıllarındaki H1N1 pan- demisinin 40-50 milyon kişinin ölümüne neden oldu- ğu rapor edilmektedir (Tablo 2) [5].
AV‹AN ‹NFLUENZA (H5N1)
Özellikleri
Avian influenza, halk arasındaki ismiyle “kuş gribi”
veya “tavuk vebası”, normalde yalnızca kümes hayvan- larını, daha seyrek olarak da domuzları etkileyen bir vi- rüsün sebep olduğu bulaşıcı bir hastalıktır. Patojenitesi yüksek olan kuş gribi virüsleri, çevrede özellikle düşük sıcaklıkta uzun süre etkinliğini koruyabilir. Virüs, güb- rede soğukta en az üç ay, suda 22°C’de dört gün ve 0°C’de 30 günden fazla canlı kalabilir. İnfekte kuşların H5N1 virüsünü oral olarak ve dışkılarıyla en az 10 gün çıkarabildiği bildirilmiştir [6].
HAYVANLARDAK‹ KUfi GR‹B‹
Kuş gribi virüsünün doğal rezervuarını kuşlar ve ye- şilbaş ördekler oluşturmaktadır (Şekil 1). Kuşlar, virüsle- ri çok uzaklara taşıyabilmelerine ve dışkılarıyla çıkar- malarına karşılık, yalnızca hafif ve kısa süren bir hasta- lık geçirir. Evcil ördeklerdeki infeksiyon ise tıpkı tavuk- lar, hindiler, kazlar ve benzeri kümes hayvanlarındaki gibi öldürücüdür. Tüm kuş türleri infeksiyona açık ol- makla birlikte kümes hayvanları epidemik infeksiyon- lar açısından daha riskli bir ortam oluşturur. Virüs, in- fekte yabani kuşların dışkılarıyla kümes hayvanlarının arasına girebilir. Evcil kuşların serbestçe gezindikleri, yabani kuşlarla aynı kaynaktan su içtikleri ya da taşıyı- cı durumdaki infekte yabani kuşların dışkılarıyla konta- mine olabilecek su kaynaklarını kullandıklarında, in- feksiyonun yabani kuşlardan evcil kümes hayvanlarına bulaşma riski daha yüksektir. İnfekte kuşlar virüsü tü- kürük, burun salgıları ve dışkılarıyla yayar [7-9]. Virüsü, ayakları ve vücutlarında taşıyarak “mekanik vektör” ro- lünü oynayan bazı hayvanlar, örneğin; kemiriciler de yayabilir. Bilgiler sınırlı olmakla birlikte, sineklerin de mekanik vektör olabileceği düşünülmektedir [1].
Avian influenza virüslerinin, H5 ve H7 alt tipleri;
a. Düşük patojenik suş,
b. Yüksek patojenik suş olarak sınıflandırılabilir.
Yüksek patojenik suşların, bir kuş sürüsündeki mor- talitesi %100’ü bulabilir. Kuşlar ilk belirtilerin başladığı günde saatler içinde bile ölebilir. Patojenitesi düşük kuş gribi geçiren hayvanlarda ise tüyler kabarır ve yumurta üretimi azalır; hafif solunum yolu hastalığı ve depres- yon görülür.
Tablo 2. Yirminci yüzyıl influenza pandemileri
Köken olan Viral genlerin Ölümlerin sayısı
Yıl Adı Alt tipi ülke kökeni Tüm dünyada ABD’de
1918-1919 İspanyol gribi H1N1 Çin Belli değil, hem 25-50 milyon > 500,000 Avrupa? memeli hem de
Kuzey Amerika? kuş genleri içeriyor
1957 Asya gribi H2N2 Çin Değişime uğramış > 1 milyon Yaklaşık 70,000 aynı virüs
1968 Hong Kong H3N2 Çin Değişime uğramış > 1 milyon Yaklaşık 34,000
gribi aynı virüs
1977 Rusya gribi H1N1 Çin 1950 yılındaki Düşük mortalite Düşük mortalite Rusya H1N1 virüsünün
tekrar görülmesi ABD: Amerika Birleşik Devletleri
‹NSANLARDA KUfi GR‹B‹
Kuş gribi virüsleri genellikle insanları doğrudan in- fekte etmez ve insanlar arasında dolaşmaz. İnsanda kuş gribi virüsleriyle oluştuğu bildirilmiş doğal infeksiyon sayısı çok azdır.
Avian influenza virüslerinin insanlara bulaşması;
a. İnfekte hayvanlarla direkt temas,
b. İnfekte çevreyle temas nedeniyle olmaktadır.
İnsandaki olgular, kümes hayvanları arasında pato- jenitesi yüksek kuş gribi salgınlarıyla eşzamanlı olarak görülmektedir [10]. Yüksek virülanslı H5N1 suşunun, tavukçuluk yapanlar ve tavuk imha ekiplerinde çalışan- larda, sağlık çalışanları ve aile bireyleri arasında insan- dan insana çok sınırlı bir biçimde de olsa bulaşabildiği
rapor edilmiştir. Tavukçuluk yapanların %17’sinde, ta- vuk imha edenlerin %3’ünde, temas eden sağlık çalı- şanlarının %3.7’sinde, temas etmemiş sağlık çalışanları- nın ise %0.7’sinde antikor saptanmıştır [11].
Kuşa özgü influenza virüs H5N1 ile oluşan insan in- feksiyonunun klinik gidişine ilişkin yayımlanmış bilgi- ler sınırlıdır (Tablo 3).
Avian influenza virüsünün insanlara direkt olarak ta- şındığı ilk olarak 1997 yılında Hong Kong salgınında bel- gelenmiştir [12,13]. 1999 yılında ilk kez insanlarda H9N2 izole edilmiştir: Hong Kong’da iki çocuk komplike olmayan alt solunum yolu infeksiyonu nedeniyle hasta- neye yatırılmış ve her ikisi de sorunsuz taburcu edilmiş- tir. Kuş gribinin en önemli semptomlarından biri de kon- junktivit (sıklıkla H7N7’de görülür) ve solunum sistemi- ne ait bulgulardır (H5N1 ve H7N7). Solunum sistemine ait bulgular hafif nezleden ağır pnömoniye kadar değişe- bilir. Yaşlılık, hastaneye geç başvurma, alt solunum yol- larının tutulması ve hastaneye başvuru sırasındaki düşük beyaz küre değeri ya da lenfopeni durumlarında hastalık ağır seyreder. 1997 yılı Hong Kong salgınında 10 hasta- nın dokuzunda hastalık semptomlarının başlangıcından üç gün (ortalama 2-4) önce kümes hayvanlarıyla direkt temas hikayesi olduğu gösterilmiştir [12]. Bu salgında hastalananlarda gripteki gibi tipik belirtiler (ateş, boğaz ağrısı, öksürük ve kas ağrıları), göz infeksiyonları, pnö- moni, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS), çoklu organ yetmezliği, lenfopeni, karaciğer enzim düzeylerin- de yükselmeler ve pıhtılaşma bozuklukları gibi belirti ve bulgular bildirilmiştir [13]. Salgın, gerek önceden sağlık- lı erişkin ve çocukları gerekse kronik tıbbi sorunları olan- ları etkilemiştir. Dünya Sağlık Örgütünce 19 Ocak 2006 tarihine kadar H5N1 teyid edilen vakalar Vietnam’da 28 Ocak 2004 tarihinden bu yana 93 olgu laboratuvarda
Tablo 3. İnsanlarda kuş gribi ile infeksiyonun kanıtlandığı vakalar
Yıl Ülke Alt tip Taşıyıcı Özelliği
1997 Hong Kong H5N1 Tavuk, ördek, kaz 18 kişi infekte olmuş, bunların 16’sı ölmüş.
1999 Hong Kong H9N2 Tavuk Virüs hafif grip benzeri semptomu olan iki çocuktan izole edilmiş, her ikisi de düzelmiş.
2003 Hong Kong H5N1 ? İki aile üyesinde infeksiyon Çin seyahati sonrası görülmüş, has- talardan biri ölmüş ve infeksiyonun kaynağı saptanamamış.
2003 Hollanda H7N7 Tavuk İnfeksiyon 83 kişide görülmüş (genelde konjunktivit), bunlardan biri ölmüş.
2003 Hong Kong H9N2 ? Çocuk influenza nedeniyle hastaneye yatırılmış ve düzelmiş.
2003 Çeşitli Asya H5N1 Tavuk, ördek, Bu kümes hayvanlarında şimdiye kadar bildirilen en büyük
Ülkeleri domuz salgındır.
2004 Tayland H5N1 Tavuk İnfeksiyon üç kişide görülmüştür.
Şekil 1. Avian influenza virüsünün yayılımı.
doğrulanmış ve bunların 42’si ölmüştür [14]. Tayland’da da 22 olgudan 14’ü ölmüştür. Kamboçya’da hepsi, Endo- nezya’da 12 fatal olarak sonlanan 17 olgu saptanmıştır.
Türkiye’de ise ikisi fatal olarak sonlanan dört olgu sap- tanmıştır. Bu olguların çoğunun infekte kuşlarla veya bunların dışkılarının kontamine ettiği yüzeylerle temas sonucu geliştiği düşünülmekle birlikte böyle bir temasla açıklanamayan aile içi olgular da bulunmaktadır. Viet- nam’daki olgulardan izole edilen H5N1 virüslerinin ge- netik dizisi incelenerek tüm genlerin kuşa özgü virüse ait olduğu ve henüz insana özgü influenza virüs genlerinin edinilmesinin söz konusu olmadığı anlaşılmıştır. Güney Kore ve Vietnam’daki suşlar arasında küçük genetik fark- lılıklar saptanmıştır. Vietnam salgınında ölümün ortala- ma dokuz gün içinde gerçekleştiği bildirilmiştir.
İnfluenza A virüsünün diğer önemli bir özelliği de farklı türlere özgü alt grupların, birbirinden genetik ma- teryal alışverişine açık ve böylece farklı bir virüsün oluş- masına son derece elverişli olmasıdır. Oluşan yeni vi- rüs, insana özgü bir influenza virüsten gen alırsa, insan- dan insana bulaşma özelliği de kazanabilir. Ayrıca son yayınlar, insanların da kuş topluluklarında dolaşan ba- zı influenza virüs alt tipleriyle infekte olabileceğini gös- termektedir. H5 ya da H7 alt tipindeki patojenitesi dü- şük olan kuş gribi virüslerinin, kümes hayvanları ara- sında yayıldıktan sonra geçirdikleri mutasyonlarla yük- sek patojenite kazanabildikleri ve salgınlara yol açabile- ceği de öne sürülmektedir [7,8,15].
TANI
1. Temas öyküsü, 2. Virüs izolasyonu, 3. Hızlı antijen testleri;
a. İmmünfloresan yöntemler, b. ELISA yöntemleri.
4. Serolojik testler,
5. Revers transkriptaz-polimeraz zincir reaksiyonu (RT- PCR).
Kuş gribinin görüldüğü dönemlerde, sağlık kuruluş- larına ateş ve solunum sistemi şikayetleriyle başvuran tüm hastalar en son seyahat ettikleri yer ve temas hika- yesi yönünden sorgulanmalı ve H5N1 yönünden riskli kişiler kuş gribi yönünden test edilmelidir (Tablo 4) [16].
En uygun tetkik, semptomların başlamasından sonra üç gün içerisinde alınan nazofarengeal aspirattır. Bununla beraber nazofarengeal sürüntüler de kullanılabilir.
H5N1 influenza virüs hızlı antijen testleri, virüs kültürü ve RT-PCR ile tespit edilebilmektedir. Ticari olarak, 15- 30 dakika içinde hızlı sonuç veren altı hızlı antijen testi mevcut olup, bunlar ne virüs kültürü ne de RT-PCR ka- dar özgül ve duyarlıdır [1]. Hücre kültürlerinde virüsün izolasyonunun, daha ileri antijenik ve genetik özellikle- rin gösterilmesi, ilaç direncinin saptanması ve aşı hazır- lanmasında önemli katkısının olması yanında dezavan- tajı 2-10 gün içerisinde sonuç alınması ve güvenilir la- boratuvarlarda yapılması gerekliliğidir. İnfluenza virüsü- nün serolojik tanısı akut ve konvalesan fazda antikor tit- resinde dört kat veya daha fazla artış gösterilmesiyle ya- pılır. Bu nedenle ilk örnek hastalık semptomlarının baş- lamasından hemen sonra alınmalı, ikincisi ise 10-14 gün sonra tekrarlanmalıdır. Bu da serolojik tetkikin akut hastalıkta kullanımını sınırlamaktadır [17].
TEDAV‹ ve PROF‹LAKS‹
Günümüzdeki H5N1 suşlarının, antiviral ajanlar- dan amantadin ve rimantadine dirençli ancak nöro- aminidaz inhibitörlerine (oseltamivir ve zanamivir) karşı hassas olduğu bilinmektedir [18,19]. H5N1 virüsü ile temas etmiş bir kişiye temastan sonraki 48 saat içe- risinde oseltamivir (Tamiflu®) verilmelidir. Oseltamivir
Tablo 4. Tanı kriterleri
CDC*'ye göre aşağıdaki ölçütleri karşılayan hastanede yatmakta olan hastalarda, influenza virüs A H5N1 infeksiyonu yö- nünden test yapılması gerekmektedir:
a. Radyolojik olarak kanıtlanmış pnömoni, akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS) ya da başka bir tanı konulmamış ağır solunum yolu rahatsızlığı ve
b. Belirtilerin başlamasından önceki 10 gün içinde kümes hayvanlarında ve/veya insanlarda belgelenmiş H5N1 kuş gribi olan bir ülkede olmak veya seyahat öyküsü
Aşağıdaki ölçütlere uyan, hastanede yatan ya da ayaktaki hastalarda ise kuş gribi (H5N1) yönünden test yapılması için olguya göre karar verilmesi önerilmektedir:
a. Vücut sıcaklığının > 38°C olduğunun belgelenmesi ve
b. Öksürük, boğaz ağrısı, nefes darlığı yakınmalarından bir ya da birkaçının olması ve
c. Belirtilerin başlamasından önceki 10 gün içinde H5N1'den etkilenmiş bir ülkede kümes hayvanları (örneğin; bir kümes hayvanı çiftliği- ni, evdeki bir kümesi ya da bir kuş pazarını ziyaret etme) ya da bilinen veya kuşkulu bir kuş gribi (H5N1) olgusu ile temas öyküsü.
* CDC: Centers for Disease Control and Prevention (Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi).
fosfat, infekte olmuş hücrelerden virüsün salınımını in- hibe ederek influenza A ve B virüslerinin vücuda yayı- lımını azaltmaktadır [20]. Oseltamivir tedavi amacıyla bir yaşından sonra, kemoprofilaksi için ise 13 yaşından sonra kullanılabilmektedir (Tablo 5). Dozu yaşa göre değişmektedir (≤ 15 kg için günde iki kez 30 mg, 15-23 kg arası için günde iki kez 45 mg, 23-40 kg arası için günde iki kez 60 mg, > 40 kg için ise günde iki kez 75 mg dozunda verilmelidir. Onüç yaşın üzeridekiler için tedavi dozu günde iki kez 75 mg, profilaksi dozu ise günde bir kez 75 mg’dır). Tedavi için beş gün, kemop- rofilaksi için ise yedi gün kullanılmalıdır. Zanamivir (Relenza®) ise ancak yedi yaşından sonra kullanılabil- mektedir. Önerilen tedavi dozu ise günde iki kez 10 mg’dır. Zanamivirin influenza kemoprofilaksisinde yeri yoktur. Tedavi için beş gün kullanılmalıdır [21].
KORUNMA
Kuş gribine (H5N1) karşı aşı çalışmaları devam et- mektedir [22]. Kuş gribini kontrol altına almak için has- talıklı ve teması olan kuşları imha edip bunları uygun bir biçimde ortadan kaldırmak, çiftlikleri karantinaya almak ve buralara çok sıkı bir biçimde dezenfeksiyon uygulamak gerekir. Aynı bölgede yaşayan halk, göç eden ölü kuşlara dokunmamaları ya da hastalığın semptomlarını gösteren vahşi kuşlardan uzak durmala- rı yönünde uyarılmalıdır. Virüs 56°C’de üç saatte, 60°C’de 30 dakikada etkinliğini yitirmektedir; formalin ve iyot bileşikleri gibi yaygın olarak kullanılan dezen- fektanlara duyarlıdır. En önemli ve uygun korunma ön- lemlerinden birisi de dikkatli ve sık el yıkamadır [6].
Canlı kümes hayvanları ticaretinin gerek ülke için- de gerekse ülkeler arasında kısıtlanması da önemli bir başka kontrol önlemidir. Bu strateji, insanların virüsle temasını azaltmada yardımcı olmaktadır. Çiğ kümes hayvanlarının işlenmesi sırasında genel hijyen kuralla- rına uyulması ve etlerin pişirilerek yenmesi riski azalta- caktır. Hasta kuşun yumurtası da infekte olabilir; bu ne- denle aynı önlemlerin yumurtalar için de alınması ge- rekir. Virüs dondurmakla öldürülemeyebilir. Dünya
Sağlık Örgütü, besinlerin içindeki sıcaklık 70°C olacak şekilde pişirilmesini önermektedir. İnfekte kuşların im- hasıyla uğraşanların uygun giysi ve donanımla ve pro- filaktik antiviral alarak infeksiyona karşı korunmaları önerilmektedir [23,24].
Günümüzde mevcut olan trivalan insan influenza aşısı, insanlarda H5N1 suşuna karşı koruma sağlama- maktadır. Bununla birlikte, kümes hayvanları arasında patojenitesi yüksek kuş gribi salgını yaşanan ülkelerde temas riski yüksek olan kişilere bu aşının yine de kulla- nılması önerilmektedir. Böylece insana özgü influenza virüsü ile kuşa özgü influenza virüsü arasında oluşabi- lecek bir koinfeksiyon sırasında herhangi bir gen alışve- rişi olması (reassortment), dolayısıyla pandemik potan- siyeli olan bir suşun ortaya çıkması olasılığı bu şekilde azaltılabilir [25]. Avian influenzaya karşı aşının gelişti- rilmesiyle kuş gribi gibi gerek hayvanları tehdit eden ve ekonomik yönden zararlara neden olan gerekse de in- san sağlığını tehdit eden ve yeni bir pandemi riski taşı- yan bu infeksiyon kontrol altına alınabilecektir.
Kaynaklar
1. Nicholson KG, Wood JM, Zambon M. Influenza. Lancet 2003; 362:1733-45.
2. Horimoto T, Kawaoka Y. Pandemic threat posed by avian influenza A viruses. Clin Microbiol Rev 2001; 14:129-49.
3. Fouchier RA, Munster V, Wallensten A, et al. Characteriza- tion of a novel influenza A virus hemagglutinin subtype (H16) obtained from black-headed gulls. J Virol 2005; 79:
2814-22.
4. Zambon MC. Epidemiology and pathogenesis of influenza.
J Antimicrob Chemother 1999; 44(Suppl B):3-9.
5. Potter CW. A history of influenza. J Appl Microbiol 2001;
91:572-9.
6. World Health Organization. Avian influenza. Available at:
www.who.int/csr/disease/avian influenza/Accessibility ve- rified March 8, 2004.
7. deJong MD, Hien TT. Avian influenza A (H5N1). J Clin Vi- rol 2006; 35:2-13.
Tablo 5. Antiviraller ve yaş durumuna göre kullanımı
Yaş
Antiviral 1-6 7-9 10-12 13-64 > 65
Oseltamivir
Tedavi Doz yaşa göre Doz yaşa göre Doz yaşa göre Günde 2 kez 75 mg Günde 2 kez 75 mg Profilaksi* Kullanım yok Kullanım yok Kullanım yok 75 mg/gün 75 mg/gün Zanamivir
Tedavi Kullanım yok Günde 2 kez 10 mg Günde 2 kez 10 mg Günde 2 kez 10 mg Günde 2 kez 10 mg
* 22 Aralık 2005 tarihinde FDA tarafından 1 yaşın üzerindeki çocuklarda kullanımı onaylanmıştır.
8. Hilleman MR. Realities and enigmas of human viral influ- enza: pathogenesis, epidemiology and control. Vaccine 2002; 20:3068-87.
9. Baigent SJ, McCauley JW. Influenza type A in humans, mammals and birds: determinants of virus virulence, host- range and interspecies transmission. Bioassays 2003;
25:657-71.
10. Mounts AW, Kwong H, Izurieta HS, et al. Case-control study of risk factors for avian influenza A (H5N1) disease, Hong Kong, 1997. J Infect Dis 1999; 180:505-8.
11. Bridges CB, Lim W, Hu-Primmer J, et al. Risk of influenza A (H5N1) infection among poultry workers, Hong Kong, 1997-1998. J Infect Dis 2002; 185:1005-10.
12. Chan PK. Outbreak of avian influenza A (H5N1) virus in- fection in Hong Kong in 1997. Clin Infect Dis 2002;
34(suppl 2):S58-64.
13. Peiris M, Yuen KY, Leung CW, et al. Human infection with influenza H9N2. Lancet 1999; 354:916-7.
14. Centers for Disease Control and Prevention. Cases of influ- enza A (H5N1) Thailand. 2004. MMWR 2004; 53:100-3.
15. Laver G, Garman E. Pandemic influenza: its origin and control. Microbes Infect 2002; 4:1309-16.
16. Centers for Disease Control and Prevention. Outbreaks of avian influenza A (H5N1) in Asia and interim recommen- dations for evaluation and reporting of suspected cases- United States, 2004. MMWR 2004; 53:97-100.
17. Rowe T, Abernathy RA, Hu-Primmer J, et al. Detection of antibody to avian influenza A (H5N1) virus in human se-
rum by using a combination of serologic assays. J Clin Mic- robiol 1999; 37:937-43.
18. Wainright PO, Perdue ML, Brugh M, et al. Amantadine re- sistance among hemagglutinin subtype 5 strains of avian influenza virus. Avian Dis 1991; 35:31-9.
19. Saito R, Oshitani H, Masuda H, Suzuki H. Detection of amantadine-resistant influenza A virus strains in nursing homes by PCR-restriction fragment length polymorphism analysis with nasopharyngeal swabs. J Clin Micro 2002;
40:84-8.
20. Ward P, Small I, Smith J, Suter P, Dutkowski R. Oseltamivir (Tamiflu) and its potential for use in the event of an influ- enza pandemic. J Antimicrob Chemother 2005; 55(Suppl 1):5-21.
21. Centers for Disease Control and Prevention. Antivirals and dosage. CDC website; http://www.cdc.gov/flu/avian/pro- fessional/treatment/dosage.htm Nov 2005.
22. Ellis TM, Leung CY, Chow MK, et al. Vaccination of chic- kens against H5N1 avian influenza in the face of an outb- reak interrupts virus transmission. Avian Pathol 2004; 33:
405-12.
23. Algado CD, Farr BM, Hall KK, Hayden FG. Influenza in the acute hospital setting. Lancet Infect Dis 2002; 2:145-55.
24. Avian influenza: assessing the pandemic threat. 2005.
World Health Organization website: http:/www.who.int/
csr/disease/influenza. 2005.
25. Webby RJ, Webster RG. Are we ready for pandemic influ- enza? Science 2003; 302:1519-22.
