Karaciğer hastalıklarında ve portal hipertansi- yonda görülen pulmoner vasküler hastalıklar, intrapulmoner vasküler dilatasyonlardan, pul- moner vasküler direncin yükseldiği pulmoner hi- pertansiyona kadar değişen, geniş bir spektru- ma sahiptir (1-4).
TANIM
Hepatopulmoner sendrom (HPS); portal hiper- tansiyon, pulmoner gaz değişiminde bozulma
(arteryel hipoksemi, alveoloarteryel gradientte artış) ve intrapulmoner vasküler dilatasyonların bulunduğu bir triattır (Tablo 1) (1,2,5-7).
Flückiger, 1884 yılında ilk kez siyanoz, çomak parmak bulunan, kalp ya da akciğer hastalığı ol- mayan sirotik bir bayanda, akciğer-karaciğer hastalığının klinik ilişkisini ifade etmiştir. Bugün kullandığımız HPS terimi ilk kez 1930’lu yıllarda Snell tarafından ortaya atılmış ve karaciğer has- Banu ERİŞ GÜLBAY*, Mutlu GÜLBAY**, Akın KAYA*, Turan ACICAN*
* Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı,
** Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Radyoloji Kliniği, ANKARA
ÖZET
Karaciğer hastalıkları akciğerleri etkilemektedir. Karaciğer hastalıklarında ve portal hipertansiyonda görülen pulmoner vas- küler hastalıklar, intrapulmoner vasküler dilatasyonlardan pulmoner vasküler direncin yükseldiği pulmoner hipertansiyo- na kadar değişen, geniş bir spektruma sahiptir. Hepatopulmoner sendrom portal hipertansiyon, intrapulmoner vasküler di- latasyon ve anormal oksijenizasyonla (hipoksemi) karakterize bir sendromdur. Bu makalede hepatopulmoner sendromun klinikopatolojik özellikleri, tanı kriterleri ve tedavi yaklaşımları gözden geçirilmiştir.
Anahtar Kelimeler: Portal hipertansiyon, intrapulmoner vasküler dilatasyonlar, hepatopulmoner sendrom.
SUMMARY
Hepatopulmonary Syndrome
Liver diseases affect lungs. Pulmonary vascular diseases are observed in hepatic diseases and portal hypertension have a wide spectrum that varies from intrapulmonary vascular dilatation to increased pulmonary vascular resistance with pul- monary hypertension. Hepatopulmonary syndrome is a syndrome characterized portal hypertension, intrapulmonary vas- cular dilatation and abnormal oxygenation (hypoxaemia). This review summarizes the clinicopathologic features, diagnos- tic criteria, and management of hepatopulmonary syndrome.
Key Words: Portal hypertension, intrapulmonary vascular dilatation, hepatopulmonary syndrome.
Yazışma Adresi (Address for Correspondence):
Dr. Banu ERİŞ GÜLBAY, Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Mamak, ANKARA - TÜRKİYE
talığı ile hemoglobin desatürasyonu arasındaki ilişki gösterilmiştir. Rydell ve Hoffbauer, 1950’li yıllarda kronik karaciğer hastalığı olanlarda HPS ile ilgili ilk orjinal tanımlamayı yapmışlardır. Bu iki araştırmacı, ciddi karaciğer hastalığı bulunan hastalara ait akciğer nekropsi materyallerinde, prekapiller ve kapiller dilatasyon ile anatomik arteriyovenöz komünikasyonlar saptamışlardır (2,4). Kennedy ve Knudson, 1977 yılında alko- lik sirozlu, hipoksemik ve egzersiz dispnesi olan bir hastada HPS terimini kullanmışlardır (5).
PREVALANS
Terminal karaciğer hastalığı bulunan hastalarda, HPS’nin prevalansı %4-7 arasında değişmekte- dir. Antonio ve arkadaşlarına ait karaciğer transplantasyonu adayı olan, 109 hastalık bir seride bu oran %18 olarak saptanmıştır (1). Ak- koca ve arkadaşlarının 1996 yılında yayınladık- ları bir çalışmada, kronik karaciğer hastalığı bu- lunan 34 hastadan, sintigrafik inceleme yöntemi yapılan 23 olgunun %43.3’ünde hem hipoksemi hem de intrapulmoner şant varlığı gösterilmiştir (7). Abadoğlu ve arkadaşlarının yaptığı çalışma- da, transözefageal ekokardiyografi ile üç olguda intrapulmoner şant varlığı gösterilmiştir (8). İnt- rapulmoner vasküler dilatasyonların gösterilebil- diği ancak, tam olarak bilinmeyen sebeplerden dolayı gaz değişiminde herhangi bir bozulmanın izlenmediği bir hasta grubu bulunmakta olup, bu durum intrapulmoner vazodilatasyon sendromu olarak adlandırılmaktadır (7).
FİZYOPATOLOJİ
Karaciğer ve portal sistemden kaynaklanan ve- nöz kan akımı ve içeriği, pulmoner arteryel ve kapiller sistemden geçer. Bu durum, normal ko- şullarda önemsiz gibi izlenmekle birlikte; akciğer ya da karaciğerden birinin fonksiyonunda bozul- ma, bu kararlı durumu dramatik olarak değiştirir ve diğer organları da etkiler. Örneğin; primer pulmoner hipertansiyon gibi akciğerden kaynak- lanan ciddi arteryel patolojiler, normal karaciğer üzerine geri akım ile vasküler etkiler oluşturabi- lir; sonuçta hepatik konjesyon ve asit oluşur.
Benzer şekilde, portal hipertansiyona yol açan sirotik ya da nonsirotik karaciğer hastalıkları yüksek akımlı, hiperdinamik bir sirkülasyon ile vazokonstrüktör ve vazodilatör maddeler, karaci- ğerden sentezlenen ya da burada metabolize olan mediatörler arasında dengesizlik oluşturur.
Vasküler Patolojiler
Pulmoner vasküler hastalıkların gerçek mekaniz- ması tam olarak bilinmemektedir. Bununla birlik- te, hem HPS’de hem de portopulmoner hipertan- siyon (PPHT)’da primer karaciğer hastalığı ol- maksızın portal hipertansiyonun bulunması, bu sendromların gelişimi için portal hipertansiyonun gerekli olduğunu düşündürmektedir (2).
İlerlemiş karaciğer hastalıklarında görülen pul- moner vasküler hastalıklar (9):
1. Pulmoner vasküler dilatasyon/arteriyovenöz komünikasyonlar,
2. Pulmoner hipertansiyon, 3. Pulmoner vasküler kaçak,
4. Bozulmuş hipoksik vazokonstrüksiyon, 5. Hiperdinamik dolaşım,
6. Portopulmoner venöz komünikasyonlar, 7. Pulmoner varisler,
8. Akut solunum sıkıntısı sendromu (ARDS)’nu kapsamaktadır.
Arteryel Hipoksemi
Arteryel oksijenizasyon anormallikleri, ilerlemiş karaciğer hastalığı olanlarda oldukça yaygındır.
Karaciğer transplantasyonu planlanan, ilerlemiş Tablo 1. Tanı kriterleri.
Hepatopulmoner sendrom ve portopulmoner hiper- tansiyon için spesifik tanı kriterleri:
a. Hepatopulmoner sendrom Kronik karaciğer hastalığı
PaO2 < 70 mmHg ya da P(A-a)O2 > 20 mmHg İntrapulmoner vasküler dilatasyonlar (İPVD) b. Portopulmoner hipertansiyon
Portal hipertansiyon
Ortalama pulmoner arter basıncı (MPAP)
> 25 mmHg
Kapiller “wedge” basınç (PCWP) < 15 mmHg Pulmoner vasküler direnç (PVR) > 120 dyne.s.cm5
karaciğer hastalığı olan olgulardan %56’sında hi- poksemi saptanırken, HPS’li hastaların %13-15’in- de intrapulmoner vasküler dilatasyonların eşlik ettiği hipoksemi bulunmuştur (9).
HPS’de, sendromu belirleyen değişikliklerden so- rumlu olan üç tip mekanizma vardır. Bu meka- nizmalardan ilki oksijen difüzyon değişikliğidir (alveole kapiller difüzyon defekti). Bu değişiklik difüzyon perfüzyon defekti olarak da isimlendiri- lir (Şekil 1). Belirgin vasküler dilatasyonlar, oksi- jen molekülünün kan akımındaki eritrositlere di- füze olabilmesi için normalden daha uzun bir yol almasına neden olur. Bu durum akciğer dolaşı- mının hiperdinamik özellikleri ile agreve olur.
Artmış kardiyak “output”, azalmış pulmoner vas- küler dirence (PVR) eşlik eder. Bu iki dolaşım da kan-akciğer pasajı için geçen süreyi kısaltır. Bu şekilde alveolden eritrosite doğru oksijen taşın- ması için gerekli olan süre daha da kısalır (1,9).
Pulmoner damarlarda ortaya çıkan dilatasyon- lar, kapiller yapının merkezi ile alveoler hava arasındaki difüzyon mesafesini arttırır. Oda ha-
vası solunurken, alveoler PO2 (± 150 mmHg) kapillerin merkezini tam olarak oksijenlendire- cek gücü oluşturamaz ve arteryel hipoksemi meydana gelir. HPS’li hastalarda pür bir şant de- fekti bulunmamaktadır. Gerçekten de bir kısım hastada %100 oksijen inhalasyonu ile hipokse- mide düzelme görülürken, şantların hakim oldu- ğu olgularda (refrakter hipoksemi) hipoksemide düzelme olmamaktadır. Hipoksemide %100 ok- sijen ile düzelmeyi sağlayan mekanizma, difüz- yon-perfüzyon defektidir. Hasta %100 oksijen in- hale edince, kapiller yatağın merkezi ile alveol boşluğu arasındaki difüzyon, alveoler oksijen ba- sıncı dramatik olarak yükseldiği için artar ve ka- piller tam olarak oksijenlenir. Ancak burada dik- kat edilmesi gereken husus, kapiller dilatasyon- dan kaynaklanan artmış difüzyon mesafesinin üstesinden gelmeye yetecek güçten daha fazla
“drive” edici güç oluşmasıdır. Ancak bu şekilde kapiller kan, tam olarak oksijenlenebilir (8).
İkinci mekanizma ise tanımlanan anatomik de- ğişikliklerden kaynaklanan sağ-sol şanttır. Di- rekt arteriyovenöz bağlantılar ve hipoksik pulmo-
Şekil 1. Difüzyon-perfüzyon defekti (10).
Normal Damarlar (oda havası)
Anormal Damarlar (dilate olmuş) (oda havası)
Anormal Damarlar (dilate olmuş) (%100 O2) Alveol
PaO2= 150 mmHg
PaO2= 150 mmHg PaO2= 650 mmHg
PaO2 > 550 mmHg
Alveol Alveol
10 µ
15-500 µ 15-500 µ
PaO2 > 80 mmHg
PaO2 < 55 mmHg
ner vazokonstrüksiyonun bozulduğu ventile ol- mayan atelektazik alanlar gerçek şant oluşumu- na neden olur. Gelişen bu şantlar, hipoksik vazo- konstrüksiyonun kaybı ile birliktedir (1,5).
Üçüncü mekanizma, ventilasyon perfüzyon ora- nındaki değişikliktir. Multipl inert gaz eliminas- yon tekniklerine dayanan çalışmalar, hafif olgu- larda hipokseminin ventilasyon perfüzyon deği- şikliğine (ventilasyonun korunduğu alanlarda perfüzyonun arttığı) bağlı olduğunu, daha ciddi olgularda ise hipokseminin şant ve difüzyon- perfüzyon bozukluğundan kaynaklanabileceğini göstermektedir. Yani intrapulmoner şant ile hi- pokseminin derecesi arasında ilişki bulunmakta- dır (1,2). Bir başka deyişle, normal oksijenizas- yonlu veya hafif hipoksemisi olan ve intrapul- moner vasküler dilatasyon varlığı gösterilen has- talarda, hipoksemi büyük oranda artmış venti- lasyon perfüzyon uyumsuzluğuna ve çok az miktardaki şanta bağlı iken, ciddi hipoksemili olgularda ise daha fazla şant ve düşük ventilas- yon perfüzyon oranı hipokseminin nedeni olarak saptanmıştır (9).
Portal Hipertansiyon Gelişmiş Sirozlu Hastalarda Hemodinami
Sirozlu hastaların %30-50’sinde yüksek kardi- yak “output”lu, düşük sistemik ve pulmoner vasküler dirençli hiperdinamik bir dolaşım var- dır. Sağlıklı bireyler ile karşılaştırıldığında portal hipertansiyonlu hastalarda daha geniş aralıkta ve daha düşük bir ortalama PVR bulunduğu gö- rülmüştür (Şekil 2) (2). PPHT’de daha yüksek PVR değerleri görülmektedir.
HPS gelişen hastalarda düşük PVR, normal ya da azalmış pulmoner arteryel basınç, azalmış oksijen arteriyovenöz farklılık saptanır. Pulmo- ner hipertansiyonu olanlarda daha yüksek PVR vardır. Bu değişikliklerin pulmoner vazodilatör ve vazokonstrüktör maddeler arasındaki den- geyle ilişkili olduğu düşünülmektedir (1,5,9).
Portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığı bulu- nan olguların yarısında, azalmış PVR ile birlikte olan hiperdinamik bir dolaşım vardır. Siroz ve portal hipertansiyonda görülen sistemik ve pul- moner vasküler dilatasyon düşük vasküler tonüs ile ilgili olup, vazokonstrüktör ajanlara azalmış
bir yanıt bulunmaktadır. İntravasküler dilatas- yonları olan hastalarda, vasküler tonüs kaybının nedeni tam olarak açıklanamamıştır. Naeije ve arkadaşları, HPS’li hastalarda hipoksik pulmo- ner vazokonstrüksiyonda bir azalma saptamış- lardır (11). Melot ve arkadaşları da ilerlemiş si- rozu olan hastaların %30’unda, hipoksik pulmo- ner vazokonstrüksiyonda azalmayı göstermişler- dir (12). Aslında intrapulmoner vasküler dilatas- yonlar, bozulmuş olan hipoksik pulmoner vazo- konstrüksiyonu açıklamaktadır. Hipoksik pul- moner vazokonstrüksiyon, 500 µm’den daha küçük boyuttaki arteryel bölgede gerçekleşir.
Yani bu bölgeler tam olarak yapısal vasküler di- latasyonların izlendiği alanlardır (9). Lunzer ve arkadaşları ile Campillo ve arkadaşları dekom- panse sirozlu hastalarda kompanse sirozlu has- talardakinin tersine sistemik vasküler yatakta noradrenaline azalmış bir vazokonstrüktör yanıt bulunduğunu göstermişlerdir (13,14). Bu çalış- malar, ciddi karaciğer hastalığı ile birlikte vaskü- ler tonüste ve ekzojen ajanlara karşı vasküler yanıtta azalma olduğunu göstermektedir. Hiper- dinamik dolaşımın patogenezinde ise; simpatik tonüste artış, yüksek konsantrasyonda dolaşan katekolaminlerin varlığı, portokaval anastomoz- lara bağlı olarak venöz dönüşte artış, çeşitli va- zodilatör ve proinflamatuvar mediatörlerde artış gibi farklı faktörlerin rol aldıkları düşünülmekte- dir (2).
Portal hipertansiyon ve karaciğer hastalığı varlı- ğında, normal olarak karaciğer düzeyinde temiz- lenen ve inaktive olan maddeler pulmoner dola-
Normal Portal
Hipertansiyon
PVR PPHT
Şekil 2. PVR’in şematik dağılımı.
HPS
şımda kalır. Aynı zamanda portal hipertansiyon, siroz, endotel, düz kas hücresi, trombosit ve makrofaj gibi çeşitli hücreleri indükler. Bu indük- siyon, direkt olarak pulmoner dolaşımı etkileyen mediatörlerin serbestleşmesi ile gerçekleşir. Va- zodilatör maddeler arasında nitrik oksit (NO), atrial natriüretik faktör, prostaglandin E1, pros- taglandin I2 (PGI2), lökotrienler, platelet-aktive edici faktör, substans P, kalsitonin, vazoaktif in- testinal peptid bulunmaktadır. HPS’de gözlenen intrapulmoner vazodilatasyondan en fazla so- rumlu tutulan ajan NO’dur. HPS’li bir hastada ekshale edilen NO düzeyinin yüksek olduğu ve transplantasyondan sonra bu düzeyin normale döndüğü saptanmıştır. Üstelik metilen mavisi ile NO’nun inhibisyonunun pulmoner şantta ve hi- poksemide orta derecede düzelmeye yol açtığı görülmüştür. Bu verilere rağmen NO, tek başına tüm vasküler değişikliklerden sorumlu değildir (1,2,9).
Vazokonstrüktör maddeler arasında endotelin, serotonin, sitokin (IL-1, IL-6), vasküler büyüme faktörü, hepatosit büyüme faktörü, tirozin, trom- boksan A2bulunmaktadır (Şekil 3) (1,2,9).
PORTOPULMONER HİPERTANSİYON (PPHT) İlerlemiş karaciğer hastalığı ya da portal hipertan- siyonu bulunan hastaların %20’sinden fazlasında,
pulmoner arteryel basınç artmış olarak bulunur.
PPHT etyolojisinde, hiperdinamik, yüksek akımlı dolaşım, artmış santral volüm ve nonembolik pul- moner vazokonstrüksiyonun rol oynadığı düşü- nülmektedir. Medial ve intimal hipertrofiden (re- versibl) pleksojenik/fibrotik/trombotik değişik- liklerle birlikte endotelyal proliferasyona (irre- versibl) kadar değişebilen patolojik bulgular saptanabilir. Bu patolojik bulgular, primer pul- moner hipertansiyonda görülen bulgulardan ayırt edilemez. Bozulmuş kan akımından kay- naklanan organize olmuş pıhtılar ve trombosit agregasyonları görülebilir. Primer pulmoner hi- pertansiyonda görülen patolojik bulgular ile ben- zer özellikler göstermesine rağmen, PPHT olduk- ça fazla artmış bir kardiyak “output” ile birliktelik göstermektedir (5). Tablo 2’de HPS ve PPHT ara- sındaki benzerlikler ve farklılıklar belirtilmiştir.
ETYOLOJİ
HPS ile birliktelik gösteren hepatik ve portal hastalıklar arasında, alkolik siroz, postnekrotik siroz, otoimmün siroz, kriptojenik siroz, aktif kronik hepatit, primer sklerozan kolanjit, biliyer atrezi, hemokromatozis, Wilson hastalığı, α1-an- titripsin eksikliği, rejeneratif karaciğer hiperpla- zisi, posttransplant rejeksiyonu ve nonsirotik portal hipertansiyon yer almaktadır (1).
Şekil 3. HPS’nin patogenezinde yer alan mediatörler.
Vazodilatör
• Nitrik oksit
• Atrial natriüretik faktör
• PGE1
• PGI2
• Lökotrien
• Platelet aktive edici faktör
• Glukagon
• Substans P
• Vazoaktif intestinal peptid Hepatopulmoner
Sendrom
Pulmoner Hipertansiyon
Vazokonstrüktör
• Endotelin
• Tromboksan
• IL-1
• IL-6
• Vasküler endotelyal büyüme faktörü
• Hepatik büyüme faktörü
• Serotonin
• Tirozin Karaciğer
hastalığı Portal Hiper- tansiyon
KLİNİK BULGULAR
Klinik bulgular oldukça farklılık göstermektedir.
HPS’li hastalarda gaz değişiminde ortaya çıkan değişikliğe karşı PPHT’de hemodinamik bozuk- luklar görülmektedir (2).
HPS’nin klinik tanısından yaklaşık 4.8 yıl kadar önce solunum sistemi yakınmaları bulunmakta- dır. Hastalığın akla gelmesi bu nedenle çok önemlidir (9).
HPS semptomları iki gruba ayrılır;
1. Karaciğer ve portal hipertansiyon bulguları, 2. Solunum sistemine ait bulgular.
Hastaların %82’sinde karaciğer ve portal hiper- tansiyon hastalığına ait bulgular görülürken, dispne hastaların ancak %18’inde gelişir. Akko- ca ve arkadaşları olguların %29’unda, Abadoğlu ve arkadaşları ise olguların %52’sinde dispne saptamışlardır (7,8). Dispne ile birlikte platipne ve ortodeoksi de bulunabilir. Platipne, dik pozis- yonda dispnede artış olarak tanımlanır. Hasta ya- tar pozisyona döndüğünde ise dispne düzelir. Or- todeoksi ise sırt üstü yatar pozisyondan oturur po- zisyona geçerken değişen PaO2’de 10 mmHg’dan daha fazla bir azalmanın gözlenmesidir. Bu semptomların ortaya çıkmasında, özellikle bazal- lerde yerleşmiş olan şantların rolü vardır. Yerçeki-
minin etkisiyle dik pozisyonda kan akımı bu böl- gede artar ve bunun sonucunda şant miktarı da artar, bu da hem hipokseminin hem de dispnenin artmasına neden olur (1,9). Abadoğlu ve arka- daşları, inceledikleri hasta grubunun %57.1’inde ortodeoksi saptamışlardır (8). Ortodeoksi hepatik hastalıklar için patognomonik değildir, pnömo- nektomi sonrasında, tekrarlayan pulmoner embo- lilerde ve amfizemde de gözlenebilir (1). Pulmoner sistem fizik incelemesinde özellikle bazallerde en iyi duyulan raller bulunabilir.
Hafif hipoksemi, sirozlu hastaların üçte birinden daha fazlasında gözlenebilir. Fakat bu hastaların tümünde intrapulmoner dilatasyonlar gösterile- mez. Karaciğer hastalığı bulunan hastalarda eğer pulmoner bir hastalık bulunmaksızın ciddi hipoksemi saptanıyorsa bu, HPS’nin varlığını düşündürür (1).
Deri ve tırnak bulguları belirgin olabilir ve bunla- ra sık rastlanılmaktadır. Bunlar arasında en göze çarpanı spider nevüs olup, HPS için en sensitiv ve destekleyici belirleyicidir. Çomak parmak sıklıkla gözlenir. Portal hipertansiyon, spider ne- vüs, çomak parmak ve hipoksemi HPS’nin var- lığını kuvvetle işaret eder (1).
HPS’nin ciddiyeti karaciğer yetmezliği ile para- lellik göstermektedir. Bununla birlikte, PPHT ile Tablo 2. HPS ve PPHT’nin özellikleri.
Hepatopulmoner sendrom Portopulmoner sendrom
Etyoloji Portal hipertansiyon (hepatik Portal hipertansiyon (hepatik
ve/veya nonhepatik) ve/veya nonhepatik) Akciğer patolojisi Prekapiller-kapiller vasküler dilatasyon Obstrüktif arteriyopati
Klinik bulgular Progresif dispne Progresif dispne
siyanoz, çomak parmak siyanoz nadir
İnsidans %20-50 %2-5
PaO2 Hipoksemi, ortodeoksi sık Hipoksemi genellikle minimal
Akciğer grafisi Genellikle normal Kardiyomegali, hiler genişleme
Kontrast ekokardiyografi Mikro baloncukların sol atriumda Nadir görünmesinde gecikme
Pulmoner vasküler direnç Normal ya da düşük Yükselmiş
Karaciğer hastalığının Var Yok
ciddiyeti ile ilişkisi
Karaciğer transplantasyonundan Var Kesin değil
sonra düzelme
karaciğer bozukluğu arasında basit bir ilişki ta- nımlanamamıştır (2).
“Mayo Clinic”te takip edilen 22 HPS’li hastada, tanıdan sonraki ortalama 2.5 yıl içinde, toplam mortalite %41 olarak bulunmuştur. Aynı hasta grubunda stabil karaciğer fonksiyonlarına rağ- men, oksijenizasyonda progresif düşme saptan- mıştır. Ölüm nedenleri ekstrapulmoner sebepler- dir (gastrointestinal sistem kanaması, sepsis, re- nal yetmezlik) (6).
TANI
Sendromun tanısı, beraberinde ciddi karaciğer hastalığı olsun ya da olmasın portal hipertansi- yonun gösterilmesi, gaz değişiminde bozulma ve intrapulmoner vasküler dilatasyonlara ait delille- rin bulunmasına dayanır (1).
Gaz değişimini göstermek için sadece oksijen satürasyonunun kullanılması yanlış sonuçlara neden olabilir. Özellikle hiperbilirubinemisi olan hastalarda hatalı olarak düşük oksijen satüras- yonları elde edilebilir. Bu nedenle dispne yakın- ması olan hastalarda arter kan gazı incelemesi daha doğru bir yaklaşım olacaktır.
Gaz değişiminde bozulma P(A-a)O2’nin artma- sından [P(A-a)O2 >15 mmHg] ciddi hipoksemi- ye kadar değişebilir. Ortodeoksi sirozlu hastala- rın %5’inde ve HPS’li hastaların ise %80’inde ta- nımlanmıştır. Bu hastalarda genellikle %100 ok- sijen inhalasyonuna yanıt beklenmez. Bu da hi- pokseminin daha çok intrapulmoner şant meka- nizmasından kaynaklandığını ve şant mekaniz- masının dominant olduğunu düşündürür (1).
Oda havası solunurken ölçülen PaO2’nin %100 oksijen inhalasyonuna yanıtı prediktif değildir.
Ayakta FiO2 %100 iken, PaO2 200 mmHg’dan daha düşük ise ciddi vasküler dilatasyon, arteri- yovenöz komünikasyon ya da intrakardiyak şant bulunmaktadır. Pulmoner anjiyografi ile dilatas- yon ve komünikasyon birbirinden ayırt edilebilir.
Eğer PaO2500 mmHg’dan daha fazla bulunursa o zaman intrapulmoner bir şantın bulunmadığı kabul edilir.
Hipokapni ile birlikte hiperventilasyon bulunabi- lir. Daha önceden bir akciğer hastalığı yoksa pul- moner fonksiyon testleri genellikle normaldir.
Ancak diyafragma fonksiyonlarında bozulma, plevral sıvıya ve interstisyel bozukluklara bağlı olarak restriktif tipte ve küçük hava yolu fonksi- yon bozukluklarına bağlı olarak da obstrüktif tip- te fonksiyon bozuklukları saptanabilir. Özellikle karbonmonoksit difüzyon testinin, HPS bulunan hastaların %50-66’sında bozulduğunu gösteren çalışmalar vardır. Akkoca ve arkadaşları, incele- dikleri HPS’li 26 olgunun %54’ünde difüzyon tes- tinde azalma göstermişlerdir (7).
Hipoksemi, HPS’li hastalarda karaciğer hastalığı- nın ciddiyeti ile ilişkilidir. Yapılan prospektif bir çalışmada yüksek “Child-Pugh” skorlu ve C gra- de’li hastaların daha hipoksemik oldukları ve bu hastalarda nonpulmoner sebeplere bağlı mortali- te oranlarının daha yüksek olduğu görülmüştür.
İntrapulmoner vasküler dilatasyonlar ve değişik- likler; kontrast ekokardiyografi, teknesyum-99m (99Tcm) ile işaretli makroagregat albumin (MAA) ile vücut sintigrafisi ve pulmoner anjiyografi ol- mak üzere üç farklı metod ile gösterilebilir.
Kontrast ekokardiyografi, intrapulmoner vaskü- ler dilatasyonları göstermede son derece yaygın ve altın standart bir yöntem haline gelmiştir. Çal- kalanmış tuz solüsyonu periferal venden enjekte edilir. Bu solüsyon ile 60-100 µ’luk (en az 15 µm’lik) kabarcıklar oluşturulur. Normal bireylere enjekte edildiği zaman bu hava kabarcıkları sağ kalp boşluğunda opasifiye olur, pulmoner dola- şıma geçer ve daha sonra da kabarcıklar kaybo- lur. Eğer sağ-sol dolaşım arasında intrakardiyak bir şant varsa, kontrast maddenin sağ kalpte gö- rülmesini takiben ilk üç kalp atımı sırasında sol kalp boşluğunda da görülür. Eğer şant intrapul- moner yerleşimli ise o zaman kabarcığın görül- mesi dört-altı kalp atımı sonrasında gerçekleşir.
Eğer ekokardiyografi transözefageal (TEE) yol ile yapılırsa vasküler dilatasyon bölgeleri daha doğru olarak saptanabilir. Gerçekten de TEE da- ha sensitif olmasına karşın transtorasik ekokar- diyografiye göre daha az pratik bir yöntemdir.
Kronik karaciğer hastalığı olup kontrastlı ekokar- diyografisi pozitif olan hastaların yüzdesi 13-47 olup bunların yaklaşık yarısında, HPS tanısına olanak veren gaz değişim bozuklukları vardır. Bir grup araştırmacı, ekokardiyografi ile saptanan subklinik pulmoner vazodilatasyonun, normok-
semik erken sirozlu olgularda bulunabildiğini göstermişlerdir (1,2,9).
İntrapulmoner vasküler değişiklikleri gösteren ikinci metod, 99Tcm MAA ile vücut perfüzyon sintigrafisidir. Albumin makroagregatlar 15 µ’dan daha büyük bir çapa sahiptir ve pulmoner vasküler yapıda normal olarak tutulur. İntrakar- diyak ya da intrapulmoner şantı olan bir hastada işaretli olan albumin karaciğer, beyin, böbrek ta- rafından alınır. Ancak bu metod ile şantın yerini belirlemek (intrakardiyak ya da intrapulmoner) mümkün değildir. Şant tahminleri %100 oksijen testinden elde edilen değerler ile zayıf bir kore- lasyon gösterir. Bir çalışmada sirozlu 40 hasta- nın 15’i pozitif ekokardiyografi bulgusu verirken, 15 hastanın yedisinde HPS kriterleri saptanmış- tır. Ancak bu 15 hastanın üçünde radyonüklid testi pozitif olarak bulunmuştur (1). Perfüzyon sintigrafisi, vasküler dilatasyonun miktarını be- lirlemede ve hipoksemi için vasküler ve nonvas- küler nedenleri ayırmada önemli bir tetkiktir (5).
Ayrıca atelektazi, V/Q uyumsuzluğu, pulmoner vazokonstrüksiyona bağlı gelişen arter kan gazı değişikliklerini ayırmada önemlidir.
Üçüncü metod ise pulmoner anjiyografidir. Özel- likle hipoksemiye neden olan kronik tromboem- bolik hastalıkların ayrımında yararlı bir tetkiktir.
Tanımlanan iki patern vardır. Tip 1 ya da difüz patern, tip 2 ya da fokal patern. Tip 1 patern ay- nı zamanda minimal ve ilerlemiş patern olarak da alt gruplara ayrılmıştır. Minimal tip 1 patern- de normal vasküler yapılar ya da difüz ve çok zayıf “spider web” vasküler anormallikler göz- lenmektedir (Resim 1).
Tip 2 ya da fokal paternde herediter hemorajik ta- lenjiektazilerden “Rendu-Osler-Weber” sendro- munda gözlenen arteriyovenöz malformasyonlara benzer görünümler izlenmektedir. Tip 2 ve tip 1’in ilerlemiş paternine sahip hastalarda %100 oksi- jen testine yanıt zayıftır. Bu tip paternin izlendiği lezyonlar karaciğer transplantasyonu sonrasında gerilemezler ve “Rendu-Osler” sendromunda ol- duğu gibi septik ve embolik beyin tutulumları eş- lik edebilir (1). Pulmoner anjiyografi; özellikle ciddi ve %100 inspire edilen oksijene yanıt ver- meyen hipoksemili hastalarda arteriyovenöz
bağlantıları oblitere etmek için, vasküler embolo- terapi yapılması planlanan hastalarda bir tedavi yaklaşımı olarak kullanılabilir (5).
HPS’nin değerlendirilmesinde kullanılan algorit- ma Şekil 4’te gösterilmiştir. Akciğer grafisi nor- mal olabilir ya da diyafragma yüksekliği ve bazı hastalarda intrapulmoner vasküler dilatasyonları düşündüren özellikle alt loblarda bilateral inters- tisyel opasiteler gözlenebilir. Konvansiyonel ya da yüksek rezolüsyonlu bilgisayarlı tomografi (YRBT)’nin, lezyonları aydınlatmadaki yeri üze- rine tam olarak bir konsensus yoktur (1,7).
Lee ve arkadaşlarının 1999 yılında yayınladıkla- rı retrospektif bir çalışmada, sekiz HPS’li hasta- nın YRBT’sinde özellikle bazallerde yerleşmiş periferal pulmoner vasküler yapıların belirgin olarak genişlediği, bununla birlikte santral pul- moner arterlerde belirgin farklılık izlenmediği ve segmental arteryel çapın komşu bronş çapına oranının normoksemik sirozlu hastalarınkine gö- re daha büyük olduğu gösterilmiştir. Bu şekilde periferal pulmoner vasküler yapıda ortaya konu- lan dilatasyonun, HPS tanısında yararlı bir tetkik olduğu saptanmıştır (Resim 2).
Resim 1. Pulmoner anjiyografide genişlemiş turtüöz periferal pulmoner arterler izlenmekte.
PPHT’nin gösterilmesinde PA akciğer grafisi, elektrokardiyografi (EKG) ve daha da önemlisi pulmoner arter sistolik basıncı tahmin etmede kullanılan transtorasik Doppler ekokardiyografi- dir. Triküspit yetmezlikten kaynaklanan akım ile sağ atrium ve sağ ventrikül arasındaki basınç gradienti ölçülebilir. Sağ atrial basınç ile bu gra- dientin toplamı, sağ ventrikül sistolik basıncını elde etmek için kullanılabilir. Çoğu olguda pul- moner arter sistolik basıncı ile sağ ventrikül sis- tolik basınçları eşittir. Sağ ventrikül sistolik ba- sıncı > 50 mmHg (normalde < 30 mmHg) oldu- ğu zaman PPHT’nin varlığını kuvvetle düşündü- rür. Bu hastaların sağ kalp kateterizasyonu ile hemodinamik profilleri daha doğru olarak orta- ya konulmalıdır (2).
TEDAVİ
Kronik ambulatuvar oksijen tedavisi, terapötik embolizasyon karaciğer transplantasyonu tedavi yaklaşımları arasında yer almaktadır. PaO2değe- ri 55 mmHg’nın altında olanlar ile polisitemi, kor pulmonale ya da kognitif bozuklukları olan PaO2 değeri 55 mmHg’nın üzerinde olanlar %100 oksi- jen testine tabi tutulmalıdır. Eğer test sonuçları PaO2 > 500 mmHg ise ve hipoksi ambulatuvar oksijen tedavisi ile düzeltiliyorsa, bu hastalar bu tedaviden klinik olarak faydalanırlar. Bununla birlikte, %100 oksijen testi ile PaO2 150 mmHg’nın altında ise pulmoner anjiyografi ya- pılmalı ve tip 2 patern saptanan hastalarda tera- pötik embolizasyon denenmelidir (1).
HPS’ye ait medikal tedavi sonuçları hayal kırıklığı yaratmaktadır. Karaciğer transplantasyonu ise bu sendromun tam düzelmesine neden olmaktadır.
Gerçekten de HPS’nin varlığı birçok merkezde, özellikle de çocuk yaş grubunda, karaciğer transplantasyonu için bir endikasyon oluşturmak- tadır. Bununla birlikte mortalite özellikle ilk bir yıl içinde %16-38 olup, bu değer PaO2 < 50 mmHg ve 99TcmMAA akciğer perfüzyon grafisi ile beyin
“uptake”i > %30 olan (normali < %5) pretransp- lant hastalarınkinden daha yüksektir (5).
Başarılı bir transplantasyon sonrasında ortaya çıkan pulmoner vasküler değişiklikler, basit bir akut vazodilatör yanıttan daha çok, yavaş seyir- li bir “remodelling” olduğunu düşündürmektedir, yani reversibl bir olay söz konusudur. HPS’nin Resim 2. Sağ bazal pulmoner arter genişlemiş, eşlik
eden bronş çapına kıyasla boyutlarında artış mevcut.
Kronik karaciğer hastalığı
Kontrast ekokardiyografi
Pozitif Negatif
P(A-a)O2> 15 mmHg HPS tanısı dışlanır
Evet Hayır
HPS IPVD
Şekil 4. HPS tanısında kullanılan algoritma.
tam olarak düzelmesi için genellikle 15 ay ve üzerinde bir zaman dilimi gerekir (1,9).
PPHT’de ise karaciğer transplantasyonu; gerek operasyon sırasında gerekse sonrasında görülen mortalitede artış, posttransplantasyon dönemin- de pulmoner hipertansiyonda değişiklik olma- ması ya da artış meydana gelmesi ve sağ kalp yetmezliğinin operasyon sonrasında kötüleşme- si gibi nedenlerden dolayı HPS’deki kadar yüz güldürücü bir tedavi yaklaşımı değildir (5). Ben- zer şekilde HPS’de medikal tedavi yaklaşımları- nın başarısız sonuçlarına karşın, PPHT’de potent pulmoner arteryel vazodilatör ve antitrombosit agregasyon etkisi gösteren bir PGI2 analoğu olan, intravenöz epoprostenol uygulanması ile il- gili cesaretlendirici sonuçlar bulunmaktadır.
Epoprostenol uygulanmasını takiben akut ve uzun dönemde, ortalama pulmoner arteryel ba- sınçta düşme görülmektedir. Bununla birlikte, epoprostenol sonrasında trombositopenide kö- tüleşme ve progresif splenomegali, bazı olgular- da bildirilmiştir (7).
KAYNAKLAR
1. Antonio J, Caneva J. Hepatopulmonary syndrome.
PCCU Lesson 1, Volume 14, 1-7.
2. Herve P, Lebrec D, Brenot F, et al. Pulmonary vasculer di- sorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998; 11:
1153-66.
3. Budhiraja R, Hassoun PM. Portopulmonary hypertensi- on a tale of two circulations. Chest 2003; 123: 562-76.
4. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmo- nary hypertension. SWISS MED WKLY 2003; 133: 163-9.
5. Krowka MJ. Hepatopulmonary syndromes. Gut 2000;
46: 1-4.
6. Krowka MJ, Dickinson ER, Cortese DA. Hepatopulmo- nary syndrome, clinical observations and lacks of thera- petutic responce somatastatin analogue. Chest 1993;
104: 515-21.
7. Akkoca Ö, Soykan İ, Kır M ve ark. Kronik karaciğer has- talığı olan hastalarda pulmoner vasküler ve fonksiyonel değişiklikler. Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Mecmu- ası 1996; 49: 67-71.
8. Abadoğlu Ö, Akpınar H, Akkoçoğlu A ve ark. Kronik ka- raciğer hastalığı ve karaciğer sirozlu olgularda hepato- pulmoner sendrom sıklığı. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999; 47: 290-8.
9. Castro M, Krowka MJ. Hepatopulmonary syndrome.
Clin Chest Med 1996; 17: 35-48.
10. Krowka MJ, Cortese DA. Severe hypoxemia assosiated with liver disease: Mayo Clinic experience and experimen- tal use of almitrine. Mayo Clinic Proc 1987; 62: 164-73.
11. Naeije R, Hallemans R, Mols P, Melot C. Hypoxic pulmo- nary vasoconstriction in liver cirrhosis. Chest 1981; 80:
570-4.
12. Melot C, Naeije R, Dechamps P, et al. Pulmonary and ext- rapulmonary contributors to hypoxemia in liver cirrho- sis. Am Rev Respir Dis 1989; 139: 632-40.
13. Lunzer MR, Newman SP, Bernard AG, et al. Impaired car- diovasculer responsiveness in liver disease. Lancet 1975;
2: 382-5.
14. Campillo B, Chabrier PE, Pelle G, et al. Inhibition of nitric oxide synthesis in the forearm arterial bed of patients with advanced cirrhosis. Hepatology 1995; 22: 1423-9.
15. Hedenstierna G, Söderman C, Eriksson LS, Wahren J.
Ventilation-perfusion inequality in patients with nonalc- holic liver cirrhosis. Br Respir J 1991; 4: 711.
16. Houranı JM, Bellamy PE, Tashkın D. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: Frequent occu- rence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 1991; 90: 693.
