Anti-Ma2 Pozitif Paraneoplastik Ensefalit ve Mezotelyoma Benzeri K

(1)

98 Turk Norol Derg 2009;15:98-101

Anti-Ma2 Pozitif Paraneoplastik Ensefalit ve Mezotelyoma Benzeri Kötü Diferansiye

Akci¤er Kanseri

Paraneoplastic Encephalitis Associated with Anti-Ma2 Antibodies and Mesothelioma-Like

Poorly Differentiated Lung Cancer

K I S A R A P O R / S H O R T C O M M U N I C A T I O N

ÖZET

Paraneoplastik ensefalit bulgular› olan ve anti-Ma2 antikorlar›n›n varl›¤› saptanan 47 yafl›nda bir kad›n hastada hikaye ve toraks bilgisayarl› tomografi bulgular›yla yüksek olas›l›kl› malign mezotelyoma tan›s› koyulmufltur. Plevral i¤ne biyopsisinde yüksek dereceli neoplastik infiltratif hücreler tespit edilen hasta immünoterapiye ra¤men kaybedilmifltir. Hücre tipi kesin ay›rt edilememesine ra¤men, kö- tü diferansiye akci¤er kanseri ve mezotelyoma düflünülen bu hastada, anti-Ma2 pozitif paraneoplastik ensefalit ile mezotelyoma bir- likteli¤inin ilk kez görülmesi nedeniyle bildirilmesi uygun görülmüfltür.

Anahtar Kelimeler: Mezotelyoma, limbik ensefalit, ensefalit, paraneoplastik sendrom.

ABSTRACT

Paraneoplastic Encephalitis Associated with Anti-MA2 Antibodies and Mesothelioma-Like Poorly Differentiated Lung Cancer

Can Ebru Bekircan¹, Amber Eker¹, Öztürk Ateﬂ², Kader Karl› O¤uz³

Faculty of Medicine, University of Hacettepe,

1Department of Neurology, ²Department of Internal Medicine, ³Department of Radiology, Ankara, Turkey

We report a case of paraneoplastic encephalitis associated with anti-Ma2 antibodies. Medical history and thorax computed tomog- raphy findings suggested malignant mesothelioma. Pleural biopsy results were compatible with high-grade neoplastic infiltration. Alt- hough the biopsy could not differentiate the type of neoplasm, mesothelioma was considered a strong possibility in this poorly differentiated lung carcinoma. To the best of our knowledge this is the first case report of paraneoplastic encephalitis associated with anti-Ma2 antibodies and mesothelioma.

Key Words: Mesothelioma, limbic encephalitis, encephalitis, paraneoplastic syndromes.

Can Ebru Bekircan¹, Amber Eker¹, Öztürk Ateﬂ², Kader Karl› O¤uz³

Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi,

1Nöroloji Anabilim Dalı, ²İç Hastalıkları Anabilim Dalı, ³Radyoloji Anabilim Dalı, Ankara, Türkiye

Turk Norol Derg 2009;15:98-101

(2)

G‹R‹ﬁ

Anti-Ma2 iliﬂkili ensefalit, limbik sistemi, diensefalonu ve beyin sap›n› tutan paraneoplastik bir sendromdur (1).

Limbik bölge tutulumuna ba¤l› olarak haftalar içinde geli- flen haf›za kayb›, anksiyete, depresyon, kiflilik de¤ifliklikle- ri, nöbetler, halüsinasyon gibi belirtiler ortaya ç›kabilece¤i gibi, beyin sap› tutulumuna ba¤l› diplopi, disfaji, nistagmus gibi belirtiler de gözlenebilir. Ço¤u hastada, testis tü- mörü, küçük hücreli akci¤er kanseri, timoma veya lenfo- ma ile birlikte bildirilmifltir (2,3). Belirtilerinin çeflitlili¤i, alt- ta yatan tümör bulgular›n›n bazen nörolojik bulgulardan sonra ortaya ç›kmas› nedeniyle tan› güçlü¤ü yaflanan du- rumlardan birisidir. Bu yaz›da; öykü, klinik ve radyolojik bulgularla malign mezotelyoma benzeri kötü diferansiye akci¤er kanseri saptanan ve anti-Ma2 antikorlar›n pozitif oldu¤u bir paraneoplastik ensefalit olgusu bildirilmektedir.

OLGU

K›rk yedi yaﬂ›nda kad›n hasta, bilinç bulan›kl›¤› ve dengesizlik nedeniyle hastanemiz acil poliklini¤ine getirildi.

Hastan›n son 1 haftad›r gündüzleri uykulu oldu¤u, gecele- ri uyumad›¤›, yürürken dengesiz oldu¤u, dengesizlik nedeniyle son 2 gündür yataktan kald›r›lamad›¤›, zaman zaman nerede oldu¤unu bilmedi¤i ve yak›nlar›n› tan›mad›¤›

ö¤renildi. Nöbet veya bilinç kayb› öyküsü yoktu. Yak›nlar›, ilk flikayetlerinin 1 y›l önce nefes darl›¤› ve gece terlemesi ile bafllad›¤›n›, akci¤er grafisinde sol orta zonlara kadar uzanan s›v› saptand›¤›n›, Tuz köyü (Nevflehir) do¤umlu ve asbest maruziyeti olmas› nedeniyle yap›lan torasentez so- nucunda malign hücreye rastlanmad›¤›n›, torasentez sonras› flikayetlerinin azald›¤›n›, 3 ay sonra fliddetli bel ve s›rt a¤r›lar›n›n ortaya ç›kmas› üzerine 15 gün fizik tedavi ve re- habilitasyon merkezinde tedavi ald›¤›n›, fakat taburcu edil- dikten 1 hafta sonra bu tablonun geliflti¤ini ifade ettiler.

Hastan›n öz geçmiflinde 15 y›l önce geçirilmifl hepatit B infeksiyonu ve ilaçs›z takip edilen hipertansiyonu d›fl›nda özellik yoktu. Geçirilmifl tüberküloz öyküsü yoktu. Sigara veya alkol kullanmad›¤› ö¤renildi.

‹lk nörolojik muayenesinde, zaman ve yer oryantasyonu bozuktu; iki basamakl› emirlere koopere olabiliyordu. Ense sertli¤i saptanmad›. Göz hareketlerinin muayenesinde sola bak›ﬂta daha belirgin olan bilateral horizontal nistagmus d›- ﬂ›nda patolojik bulgu yoktu. Motor ve duyu defisiti olmayan hastan›n serebellar muayenesinde bilateral intansiyonel tre- mor gözlendi. Hasta gövde ataksisi nedeniyle desteksiz aya-

¤a kalkam›yor, yürüyemiyordu. Derin tendon refleksleri bilateral normoaktif, plantar yan›tlar› bilateral fleksördü.

Laboratuvar incelemesinde, tam kan say›m›nda anor- mallik yoktu. Kan biyokimyas›nda sodyum 120 mg/dL (136-147 mg/dL), aspartat aminotransferaz 41 U/L (8-33 U/L), gama glutamiltransferaz 48 U/L (5-36 U/L) d›ﬂ›nda normaldi. Hastan›n geçirilmiﬂ hepatit B infeksiyonu olmas›

nedeniyle gönderilen amonyak düzeyi 100 µg/dL (20-120 µg/dL) idi. Kraniyal bilgisayarl› tomografi (BT)’sinde özel- lik saptanmad›. Bilinç durumunda fluktuasyon olan hasta- n›n elektroensefalografisinde yayg›n, hafif-orta derecede frekans yavafllamas› ve her iki temporal bölgede daha belirgin delta frekans›nda paroksismal yavafl dalga aktivitesi saptand›. Kontrastl› kraniyal manyetik rezonans görüntü- leme (MRG)’de medulla oblongata düzeyinden bafllayarak pons, mezensefalon, bilateral krus serebri, optik traktus ve mamiller cisimlerde simetrik, kitle etkisi olmayan T2 hi- perintensitesi ve artm›fl difüzyon izlendi (Resim 1). Bunun üzerine yap›lan BOS incelemesinde; beyin omurilik s›v›s›

(BOS) proteini 149 mg/dL, glukozu 52 mg/dL idi (eﬂ za- manl› kan ﬂekeri 93 mg/dL). BOS yaymas›nda 100 total hücre saptand›, beyaz küre ve mikroorganizma izlenmedi.

Gönderilen BOS ve serum viral serolojisi negatifti. Tiroid fonksiyonlar›nda bozukluk olan hastan›n tiroid otoantikor- lar› ve vaskülit belirleyicileri negatifti. Sarkoidoz için gön- derilen serum ve BOS anjiyotensin dönüfltürücü enzimi (ACE) normal s›n›rlardayd›. Hasta neoplazi aç›s›ndan arafl- t›r›lmaya baflland›. Torakoabdominal BT’sinde aortikopulmoner pencerede, solda arka kostofrenik sinüste nodüler plevral kal›nlaflma, bilateral plevral efüzyon ve atelektaziler, kronik karaci¤er hastal›¤› ve portal hipertansiyon ile uyumlu vasküler bulgular gözlendi (Resim 2). Tümör belirleyicileri ve paraneoplastik antikorlardan anti-Hu, Yo ve Ri negatifti. Plevral i¤ne biyopsisinden elde edilen materyal oldukça nekrotik olmakla birlikte i¤si görünümlü yüksek dereceli neoplastik infiltrasyonu telkin eden hücreler tespit edildi. ‹mmünhistokimyasal boyamalarda panCK pozitif;

HBME1, MOC31, TTF1, CEA ve D2YO negatifti. Birkaç hücrede trombomodulin ve kalretinin boyanmas› izlendi.

Bu bulgular yüksek dereceli karsinom ve malign mezotelyoma ile uyumlu bulundu; fakat kesin ayr›m yap›lamad›.

‹zleminde, hiponatremi nedeniyle uygunsuz antidiüre- tik hormon sendromu düflünülen hastaya s›v› k›s›tlamas› ve sodyum replasman› baflland›. Yat›fl›n›n 1. haftas›nda akut parapleji geliflti. Muayenesinde, alt ekstremitede derin tendon refleksleri artm›fl ve plantar yan›tlar ekstensördü. Ko- operasyon k›s›tl›l›¤› nedeniyle duyu seviyesi de¤erlendirile- medi. Ter seviyesi saptanmad›. Solunum s›k›nt›s› ve vital bulgular›n›n stabil olmamas› nedeniyle spinal görüntüleme yap›lamad›. ‹kinci haftada, solunum s›k›nt›s›n›n artmas›

üzerine hasta entübe edildi. Klinik, laboratuvar ve görüntü- leme bulgular› ile paraneoplastik ensefalit düflünüldü ve plazmaferez tedavisi baflland›. Plazmaferez tedavisine 15 gün boyunca devam edildi. Nörolojik tablosunda de¤ifliklik olmay›nca intravenöz immünglobulin tedavisine geçildi. Bu tedaviden de fayda görmeyen hastan›n klini¤i, üzerine ek- lenen nozokomiyal infeksiyonlarla daha da kötüleflti. Yat›- fl›ndan 2 ay sonra yap›lan nörolojik muayenesinde; sözel ve taktil uyaranla gözlerini aç›yordu. Emirlere koopere olmu- yordu ve sözel ç›k›fl› yoktu. Sa¤ gözde pitoz mevcuttu. Pu- pillalar izokorik olmakla birlikte ›fl›k refleksi sa¤da al›nm›-

99 Turk Norol Derg 2009;15:98-101

Paraneoplastik Ensefalit-Anti-Ma2 Bekircan CE, Eker A, Ateş Ö, Karlı Oğuz K.

(3)

yor, solda ise belirgin olarak zay›flam›ﬂt›. Sol göz içe deviye idi ve okülosefalik göz hareketleri muayenesi s›ras›nda, sa¤da her yöne, solda d›ﬂa k›s›tl›l›k gözlendi. Sa¤ nazolabi- yal oluk silikti, alt kraniyal sinirlerin muayenesi normaldi.

Periferik ve santral a¤r›l› uyaranla 4 ekstremitede minimal kas kontraksiyonu vard› ve plantar yan›tlar› bilateral eksten- sördü. Yeni geliﬂen kraniyal sinir bulgular› olmas› nedeniyle kraniyal MRG tekrarland›. Önceki MRG’ye göre a¤›r serebellar ve serebral atrofi, bilateral medial temporal lob, beyin sap›, hipotalamus ve optik traktus tutulumu ile sa¤

postsantral kortikomedüller metastaz lehine de¤erlendirile- bilecek 1 adet 0.5 cm’den küçük nodüler lezyon gözlendi.

Leptomeningeal tutulum ile uyumlu meningeal kontrast- lanma izlenmedi. Lomber ponksiyon tekrarland›. BOS proteini 1849 mg/dL, glukoz 31 mg/dL bulundu. Yaymada mikroorganizma ve beyaz küre izlenmedi. Sitolojide matür

lenfomononükleer hücreler tespit edildi. BOS kültürü negatifti. BOS ve serumda yap›lan incelemede anti-Ma2 antikorlar› pozitif saptand›. ‹ki hafta sonra hastan›n durumu kötü- leﬂti. Spontan solunumu ve tüm refleksleri kayboldu. Plaz- maferez tedavisi dahiliye ve nöroloji bölümlerinin ortak ka- rar› ile sonland›r›ld›. ‹ki gün sonra bradikardi ve sonras›nda kardiyak arrest geliﬂen hasta resüsitasyona yan›t vermedi.

Otopsi izni al›namad›.

TARTIﬁMA

Paraneoplastik ensefalit klini¤i ve MRG bulgular› olan bu hastada öykü ve toraks BT bulgular›, kuvvetle mezotel- yomay› düflündürmüfl, plevral i¤ne biyopsisi malign infiltratif bir süreci desteklemifltir. Her ne kadar patoloji ile mezotelyoma tan›s› kesinlefltirilememiflse de, hastan›n endemik

100

Bekircan CE, Eker A, Ateş Ö, Karlı Oğuz K. Paraneoplastic Encephalitis-Anti-Ma2

Turk Norol Derg 2009;15:98-101 Resim 1. Periakuaduktal, optik traktus, hipotalamus, mamiller cisimler ve 3. ventrikül komﬂulu¤unda simetrik, kitle etkisi olmayan fa- kat hafif ekspansil hiperintens lezyonlar.

Resim 2. Torakoabdominal bilgisayarl› tomografisinde aortikopulmoner pencerede, solda arka kostofrenik sinüste nodüler plevral ka- l›nlaﬂma, bilateral plevral efüzyon ve atelektaziler.

(4)

bir bölgeden gelmesi (Tuz köyü), sigara kullan›m› olmama- s›, ayr›ca immünhistokimyasal çal›flmalarda TTF1, MOC31, CEA’n›n negatif olmas›, mezotelyomada s›kl›kla boyanan kalretinin ve trombomodulinin nekrotik dokuda az say›da da olsa pozitif boyanmas›, tan›n›n kuvvetle mezotelyoma oldu¤unu düflündürmüfltür (4,5). Paraneoplastik antikorlardan anti-Ma2 pozitif bulunmufltur.

Anti-Ma2 pozitif ensefalit hastalar› klinik, prognoz ve MRG bulgular›yla di¤er limbik ve beyin sap› ensefalitlerin- den farkl›l›k göstermektedir. Hastalar›n ço¤unda testis tü- mörü, geri kalan grupta ise akci¤er neoplazileri saptanm›fl- t›r (1). Akci¤er tümörlerinden adenokarsinom ve büyük hücreli karsinomlar en s›k paraneoplastik ensefalit nede- niyken, bugüne kadar malign mezotelyoma ile birlikte ensefalit rapor edilmemifltir. Ayr›ca bugüne kadar mezotelyoman›n polinöropati, glomerülonefrit ve uygunsuz ADH sendromu d›fl›nda paraneoplastik etkisi bildirilmemifltir (6- 8). Anti-Ma2 pozitif hastalarda MRG’de hipotalamus, tala- mus, orta beyin ve medial temporal lob tutulumuna s›kl›k- la rastlanmaktad›r. Hastalarda di¤er limbik ensefalit olgu- lar›ndan farkl› olarak hipotalamik-pituiter hormon bozuk- luklar› nadir olmayarak gözlenir (9). Bu olguda da hiponatremi ile tan›s› konulan uygunsuz ADH sendromu mevcuttu. Bu durum anti-Ma2 pozitifli¤ine ba¤l› olabilece¤i gibi ayn› zamanda mezotelyoman›n paraneoplastik etkisiyle de aç›klanabilir. Anti-Ma2 pozitif paraneoplastik ensefalitler genellikle 45 yafl alt›nda erkeklerde ve germ hücreli testis karsinomlar›nda gözlenmektedir. ‹leri yaflta ise s›kl›kla kü- çük hücreli d›fl›ndaki akci¤er karsinomlar› ve meme kan- serleri ile birliktelik gösterir (9). Hastalar›n prognozlar› in- celendi¤inde, 45 yafl alt›nda tedaviye yan›t veren testikü- ler karsinom hastalar›n ço¤unlu¤u oluflturdu¤u ve progno- zun iyi seyretti¤i; fakat geriye kalan hastalarda immünote- rapiye ve primer tümörün ç›kar›lmas›na yeterli yan›t al›namad›¤› görülmüfltür (1,10). Paraneoplastik ensefalit olgu- lar›nda prognoz, neden olan antikorun intraselüler antije- ne (örn. Ma 1/2) veya hücre membran antijenine (örn.

NMDAR) karﬂ› olmas›na göre farkl›l›k göstermektedir (9).

Hücre membran antijenine karﬂ› geliﬂen antikorlar›n varl›-

¤›nda immünoterapiye yan›t daha iyi olmaktad›r. Daha ön- ce yine klini¤imizde izlenen, anti-NMDAR iliflkili bir limbik ensefalit olgusunda, giderek kötüleflen bir klinik olmas›na ra¤men primer tümörün tedavisine ve immünoterapiye bir süre olumlu bir klinik yan›t elde edilmifltir (11).

Hastan›n izleminde, ensefalit tablosuna parapleji ek- lenmiﬂ, fakat genel durum bozuklu¤u nedeniyle spinal gö- rüntüleme yap›lamad›¤› için, paraneoplastik bir miyelopa- ti ile spinal kordun metastatik tutulumunun ay›r›c› tan›s›

yap›lamam›ﬂt›r.

Sonuç olarak; asbest maruziyeti ve BT’de yayg›n plevral kal›nlaflma ile malign mezotelyoma düflünülen ve berabe- rinde anti-Ma2 antikorlar› ile iliflkili paraneoplastik ensefalit gözlenen bu hasta nedeniyle, ensefalit tablosu ile gelen ve

etyoloji belirlenemeyen hastalarda mezotelyoma ve anti- Ma2 antikorlar›n›n araﬂt›r›lmas›n›n önemi vurgulanm›ﬂt›r.

Teﬂekkür: Anti-Ma2 antikorlar›n›n tayininde katk›lar›ndan ötürü Dr. Josep Dalmau (Department of Neurology, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA)’ya teﬂekkür ederiz.

KAYNAKLAR

1. Dalmau J, Graus F, Villarejo A, Posner JB, Blumenthal D, Thies- sen B, et al. Clinical analysis of anti-Ma2-associated encephali- tis. Brain 2004;127:1831-44.

2. Anderson NE, PA Barber. Limbic encephalitis-a review. J Clin Neuroscience 2008;15:961-71.

3. Gültekin SH, Rosenfeld MR, Raymond V, Eichen J, Posner JB, Dalmau J. Paraneoplastic limbic encephalitis: Neurological symptomps, immunological findings and tumour association in 50 patients. Brain 2000;123:1481-94.

4. Soomro IN, Oliveira R, Ronan J, Chaudry ZR, Johnson J. Expres- sion of mesothelial markers in malignant mesotheliomas: An immunohistochemical evaluation of 173 cases. J Pak Med As- soc 2005;55:205-9.

5. Pu RT, Pang Y, Michael CW. Utility of WT-1, p63, MOC31, me- sothelin, and cytokeratin (K903 and CK5/6) immunostains in differentiating adenocarcinoma, squamous cell carcinoma, and malignant mesothelioma in effusions. Diagn Cytopathol 2008;

36:20-5.

6. Siafakas NM, Tsirogionas K, Filadikati B, Sotsiou F, Vamvasakis M. Pleural mesothelioma and the syndrome of inappropriate secretion of antidiuretic hormone. Thorax 1984;39:872-3.

7. Bech C, Sørensen JB. Polyneuropathy in a patient with malig- nant pleural mesothelioma: A paraneoplastic syndrome. J Tho- rac Oncol 2008;3:1359-60.

8. Sakamoto K, Suzuki H, Jojima T. Membranous glomeruloneph- ritis associated with diffuse malignant pleural mesothelioma:

Report of a case. Surg Today 2000;30:1124-6.

9. Tüzün E , Dalmau J. Limbic encephalitis and variants: Classifica- tion, diagnosis and treatment. Neurologist 2007;13:261-71.

10. Hoffman LA, Jarius S, Pellkofer HL, Schueller M, Krumbholz M, Koenig F, et al. Anti-Ma and anti-Ta associated paraneoplastic neurological syndromes: 22 newly diagnosed patients and revi- ew of previous cases. J Neurol Neurosurg, and Psychiatry 2008;79: 767-73.

11. Eker A, Saka E, Dalmau J, Kurne A, Bilen C, Ozen H, et al. Tes- ticular teratoma and anti-N-methyl-D-aspartate receptor-associ- ated encephalitis. J Neurol, Neurosurg and Psychiatry 2008;79:1082-3.

Yaz›ﬂma Adresi/Address for Correspondence Dr. Can Ebru Bekircan

Hacettepe Üniversitesi T›p Fakültesi Nöroloji Anabilim Dal›,

06100 S›hhiye, Ankara/Türkiye E-posta: canebru@yahoo.co.uk

geliﬂ tarihi/received 14/01/2009 kabul ediliﬂ tarihi/accepted for publication 03/02/2009

101 Turk Norol Derg 2009;15:98-101

Paraneoplastik Ensefalit-Anti-Ma2 Bekircan CE, Eker A, Ateş Ö, Karlı Oğuz K.