Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörü
kullanan hastalarda aspirin
Use of aspirin in patients taking angiotensin converting enzyme inhibitors
Aspirin ve anjiyotensin dönüfltürücü enzim (ACE) inhibitörleri birçok kardiyovasküler hastal›kta prognoz üzerine olumlu etkileri kan›tlan-m›fl iki ilaçt›r ve bu nedenle de s›kl›kla birlikte kullan›lmaktad›r. Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörlerinin olumlu etkilerinin bir k›s-m›n›n bradikinin y›k›k›s-m›n›n azalmas›yla olufltu¤u düflünülmektedir. Bradikinin nitrik oksit ve vazodilatör prostaglandin üretimine yol açar. Bir siklooksijenaz enzim inhibitörü olan aspirin, ACE inhibitörü ile birlikte kullan›ld›¤›nda, teorik olarak bradikinin arac›l› prostaglandin sen-tezini engelleyebilir ve ACE inhibitörünün olumlu etkilerini azaltabilir. Baz› hemodinamik çal›flmalar bu hipotezi destekler nitelikte sonuç vermiflse de, klinik çal›flmalar›n sonuçlar› çeliflkili görünmektedir. Bu derlemede, aspirin ile ACE inhibitörleri aras›ndaki olas› etkileflimin patofizyolojik mekanizmalar› ve konuyla ilgili çal›flmalar gözden geçirilmifltir. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Özel Say› 2; 14-9)
A
Annaahhttaarr kkeelliimmeelleerr:: Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri, aspirin, bradikinin, etkileflim
Ö
ZETTimuçin Alt›n, Mustafa K›l›çkap
Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dal›, Ankara, Türkiye
Aspirin and angiotensin converting enzyme (ACE) inhibitors both have beneficial effects on prognosis in patients with cardiovascular dis-ease. For this reason, they are usually prescribed together. Some of the beneficial effects of ACE inhibitors are thought to be due to reduced degradation of bradykinin. Bradykinin enhances nitric oxide and vasodilatory prostaglandins. Theoretically, aspirin, which inhibits cyclooxygenase enzyme, may reduce bradykinin mediated prostaglandin synthesis and blunt the beneficial effects of ACE inhibitors, when used together. Although some hemodynamic studies support this hypothesis, clinical studies have conflicting results. In this article, we reviewed the possible interaction between aspirin and ACE inhibitors in light of literature findings. (Anadolu Kardiyol Derg 2007; 7 Suppl 2; 14-9)
K
Keeyy wwoorrddss:: Angiotensin converting enzyme inhibitors, aspirin, bradykinin, interaction
Yaz›flma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Timuçin Alt›n, Ankara Üniversitesi T›p Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dal› Ankara, Türkiye
Tel.: 0312 595 71 78 Faks: 0312 363 22 89 E-posta: alitimaltin@yahoo.com
A
BSTRACTGirifl
Anjiyotensin dönüfltürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin konjes-tif kalp yetersizli¤i (KKY), geçirilmifl miyokard infarktüsü (M‹) ve kardiyovasküler hastal›klar aç›s›ndan yüksek riskli olan hastalar-da morbidite ve mortaliteyi azaltt›¤› kan›tlanm›flt›r (1, 2). Aspirin de vasküler hastal›k aç›s›ndan yüksek riskli durumlarda ölüm, M‹ ve inmeyi önlemektedir (3). Bundan dolay›, iki ilaç s›kl›kla birlikte kul-lan›lmaktad›r (3, 4).
Kardiyovasküler hastal›klar›n patogenezinde önemli rol oyna-yan renin-anjiyotensin sisteminin (RAS) aktivasyonu, esas olarak anjiyotensin (Ang) II sentezi ile sonuçlanmaktad›r (5). Anjiyotensin dönüfltürücü enzim, hem anjiyotensin hem de bradikinin yolakla-r›nda merkezi bir rol üstlenmektedir. Öyle ki ACE bir yandan Ang I’den Ang II oluflumunu indüklerken, di¤er yandan bradikininin y›-k›m›na yol açmaktad›r (6). Anjiyotensin II güçlü bir vazokonstrik-tördür. Bradikinin ise nitrik oksit sentezini ve siklooksijenaz (COX) enzimi arac›l›¤›yla prostaglandin (PG) sentezini uyararak
vazodila-tasyona yol açar. Böylece, KKY ve di¤er kardiyovasküler hastal›k-larda artan vazokonstriksiyonu dengeler (5-8). Anjiyotensin II olu-flumunu engelleyen ACE inhibitörleri, olumlu etkilerinin bir k›sm›n› da bradikinin y›k›m›n› engelleyerek gösterir (9).
or-taya ç›km›flt›r (12-17). Bu derlemede, aspirin ile ACE inhibitörleri aras›ndaki olas› etkileflimin patofizyolojik mekanizmalar› ve konuy-la ilgili klinik çal›flmakonuy-lar›n sonuçkonuy-lar› gözden geçirilmifltir.
Aspirin ile ACE inhibitörlerinin olas›
etkilefliminin patofizyolojik aç›klamas›
Anjiyotensin dönüfltürücü enzim, Ang I’i Ang II’ye çeviren bir enzimdir. Plazmadaki ACE d›fl›nda, miyokardiyal kimaz ve doku ACE’si gibi baflka enzimler de Ang II oluflumunda rol oynamakta-d›r. Anjiyotensin II güçlü vazokonstriktör olmas› nedeniyle siste-mik damar direncini artt›r›r. Di¤er taraftan Ang II arakidonik asit-leri artt›rarak vazodilatör prostaglandinasit-lerin ve vazokonstriktör tromboksan A2’nin (TxA2) üretimini de uyarmaktad›r. Ancak, TxA2
üretimini daha çok artt›rd›¤› için bu yol üzerindeki net etkisi de va-zokonstriksiyon fleklinde olmaktad›r (fiekil 1) (18). Anjiyotensin dö-nüfltürücü enzim ayn› zamanda bir kininazd›r ve bradikininin inak-tif metabolitlere dönüflmesine yol açar (6). Anjiyotensin dönüfltü-rücü enzim inhibitörleri, Ang II oluflumunu azaltmas›n›n yan›nda bradikinin y›k›m›n› da azaltmaktad›r (7, 8). Anjiyotensin dönüfltürü-cü enzim inhibitörleri ile, uzun dönemde Ang II düzeylerinin teda-vi öncesi de¤erlerine dönmesine ra¤men (19) klinik faydal› etkile-rinin devam etmesi, ACE inhibitörleetkile-rinin faydalar›n›n en az›ndan bir k›sm›n› bradikinin arac›l›¤› ile gösterdi¤i fleklinde yorumlan-maktad›r (8, 9). Bradikinin nitrik oksit ve arakidonik asit sal›n›m›na neden olur. Arakidonik asit daha sonra COX enzimi ile prostanoid-lere dönüfltürülür (fiekil 1) (20). Bu prostanoidler vazodilatör (PGE2 ve PGI2) ve vazokonstriktör (TxA2) özellik tafl›rlar. Siklooksijenaz
enziminin tam blokaj›n›n sistemik damar direncini artt›rmas› ve or-gan perfüzyonunu azaltmas›, bazal koflullarda COX aktivasyonu-nun vazodilatör etki gösterdi¤ini düflündürmektedir (6).
‹ki adet COX enzimi izoformu (COX-1 ve COX-2) tan›mlanm›flt›r. Trombositlerde bulunan tek izoform COX-1’dir ve TxA2
oluflumun-dan sorumludur. COX-1 ayr›ca gastrik mukoza, vasküler endotel ve
fiekil 1. Renin anjiyotensin sistemi ve siklooksijenaz (COX) aras›ndaki olas› etkileflim mekanizmas›. ACE - anjiyotensin dönüfltürücü enzim, COX - siklooksijenaz, PG - prostaglandin, Tx - tromboksan
8. kaynaktan uyarlanm›flt›r
Ç
Çaall››flflmmaallaarr EEttyyoolloojjii HHaassttaa ssaayy››ss›› SSoonnllaann››mm nnookkttaass›› TTaakkiipp ssüürreessii EEttkkiilleeflfliimm
SOLVD (12) KKY 6797 Mortalite, M‹ 37-41 ay Var
CONSENSUS II (13) Akut M‹ 6090 Mortalite 1 ay Var
6 ay Var
GUSTO 1 (33) Akut M‹, KKY yok 31622 Mortalite 1 y›l Var
Metaanaliz, Latini (34) Akut M‹ 96712 Mortalite 1 ay Yok
EPILOG (33) AKS 2619 Mortalite 1 y›l Var
Harjai (30) KKY, %41 iskemik 614 KKY nedenli hastaneye yat›fl 1 ay Var
Masoudi (17) KKY, %100 iskemik 24012 Mortalite 1 y›l Yok
BIP (14) KAH 1197 Mortalite 5 y›l Yok
KKY, %100 iskemik 464 Mortalite 5 y›l Yok
McAlister (16) KKY, %56 iskemik 7352 Mortalite, KKY nedenli hastaneye yat›fl 1 y›l Yok Metaanaliz, Teo (15) KKY, post M‹, ateroskleroz 22060 Birleflik majör vasküler olaylar 15-54 ay Yok
(Ölüm, M‹, KKY nedenli hastaneye yat›fl, inme, revaskülarizasyon)
Metaanaliz, Flather (24) KKY, post M‹ 12763 Mortalite, M‹, KKY nedenli hastaneye yat›fl 15-42 ay Yok
Harjai (31) KKY, %41 iskemik 430 Mortalite 28 ay Yok
Aumegeat (32) KKY, %43 iskemik 755 Mortalite 757 gün Yok
ACE- anjiyotensin-dönüfltürücü enzim, AKS- akut koroner sendrom, KAH- koroner arter hastal›¤›, KKY- konjestif kalp yetersizli¤i, M‹- miyokard infarktüsü T
renal dokularda da bulunur. COX-2 üretiminden sorumlu gen indük-lenebilir bir gendir ve inflamasyon, hücresel transformasyon gibi durumlarda ekspresyonu artar. COX-2’nin normal fizyolojik koflul-larda vasküler endotel hücrelerinde de a盤a ç›kt›¤› düflünülmekte-dir ki bu hücreler prostasiklinin (PGI2) ana kayna¤›d›r (20).
Tromboksan A2ve prostasiklin kardiyovasküler homeostazda
ve patolojilerde rol oynayan en önemli iki prostanoiddir. Trombok-san A2 trombosit agregasyonu, vazokonstriksiyon ve düz kas hüc-re proliferasyonuna yol açarak aterogenezde ve akut vasküler t›-kay›c› olaylarda önemli rol oynamaktad›r. Prostasiklin ise TxA2’nin
aksine makrovasküler endotel hücrelerinin esas ürünüdür ve güçlü bir vazodilatördür. Prostasiklin ayr›ca trombosit agregasyo-nu ve düz kas hücre proliferasyoagregasyo-nuagregasyo-nu inhibe eder (20, 21).
Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri bradikinin d›fl›n-da mekanizmalarla d›fl›n-da vazodilatör PG’leri artt›rabilmektedir. Anji-yotensin dönüfltürücü enzim inhibisyonu sonucu biriken Ang I, Ang (1-7)’ye dönüflür. Anjiyotensin (1-7)’nin vazodilatör PG sal›n›-m›n› artt›rd›¤› ve bunun bir COX inhibitörü olan indometazin ile in-hibe edildi¤i gösterilmifltir (22).
Konjestif kalp yetersizli¤i, koroner arter hastal›¤› (KAH) ve hi-pertansiyon (HT) gibi kardiyovasküler hastal›klarda RAS’›n afl›r› aktivasyonu vazokonstriksiyona yol açmaktad›r. Bu durumu den-gelemek için bradikinin COX sistemi arac›l›¤›yla vazodilatör PG üretimini uyarmaktad›r (5, 7, 8). Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri etkilerinin bir k›sm›n› bradikinin üzerinden gösterdi-¤inden, COX blokaj› yapan aspirin ve NSA‹ ilaçlar ACE inhibitörle-ri ile olumsuz bir etkileflim gösterebilirler (6, 8, 20).
Renin- anjiyotensin sistemi ve COX aras›ndaki etkileflimin as›l belirleyicisi COX inhibitörlerinin, COX-1 ve COX-2 üzerine etkileri aras›ndaki dengedir (20). COX-2 üzerine etkinin bask›n olmas›, va-zodilatör PG’lerin oluflumunu azaltarak dengeyi baflka olumsuz et-kileri de olan vazokonstriktör PG’lerin yönünde de¤ifltirerek olum-suz etki gösterebilir. Aspirin COX-1 ve COX-2 üzerine eflit derece-de etkili iken di¤er NSA‹ ilaçlar COX-1 üzerine daha etkilidirler. Bu durum ilk bak›flta NSA‹ ilaçlar lehine görülebilirse de unutulma-mal›d›r ki NSA‹ ilaçlar etkilerini esas olarak COX-2 blokaj› yaparak gösterirler ve COX-2 üzerine etkilerinin ortaya ç›kt›¤› dozlarda, za-ten COX-1’i de güçlü bir flekilde inhibe etmifl durumdad›rlar (8). Daha önceden de belirtildi¤i gibi tam bir COX blokaj› dengenin va-zokonstriksiyon lehine bozulmas›yla sonuçlanmaktad›r (6). Dolay›-s›yla NSA‹ ilaçlar kardiyovasküler aç›dan olumsuz etkiler göstere-bilmektedir. Aspirin ve ACE inhibitörlerinin olumsuz etkileflimleri-nin COX metabolizmas› üzerinden olabilece¤i, hemodinamik çal›fl-malarla da desteklenmifltir. Örne¤in KKY’li hastalarda bir ACE in-hibitörü olan enalapril ile görülen sistemik damar direncindeki azalma, aspirin alan grupta görülmemifltir (11, 23). Antiagregan et-kilerini COX enzimi üzerinden sa¤lamayan tiklopidin bu olumsuz etkiye yol açmam›flt›r (23). Öte yandan Baur ve ark. (18), ACE inhi-bitörlerinin Ang II arac›l› TxA2 üretimini zaten etkili bir flekilde
azaltt›¤›n›, bu nedenle aspirin eklenmesinin TxA2üretiminin
azal-mas›na ek bir katk› sa¤lamayaca¤›n› ileri sürmüfllerdir.
Aspirin ile ACE inhibitörlerinin etkileflimi ile
ilgili yap›lan çal›flmalar
Aspirin ve ACE inhibitörleri ile ilgili yap›lan hemodinamik ça-l›flmalar›n ço¤unda temsili (surrogate) sonlan›m noktalar› seçilmifl ve bir k›sm›nda olumsuz etkileflim saptanm›flt›r (11, 18, 23).
Rando-mize iki çal›flmada ACE inhibitörlerinin kalp debisi ve sistemik da-mar direnci üzerine yararl› k›sa dönem etkilerinin aspirin ile engel-lendi¤i gösterilmifltir (11, 23).
Aspirin ve ACE inhibitörleri aras›ndaki etkileflimi inceleyen baz› klinik çal›flmalar Tablo 1’de özetlenmifltir. Bu çal›flmalar›n ço-¤u baflka amaca yönelik araflt›rmalar›n post hoc analizlerinden (çal›flman›n esas amac› aspirin ACE-‹ etkileflimini test etmek de¤il ancak çal›flma verilerine geri dönülüp tekrar bak›larak bu konuda-ki bulgular gözden geçiriliyor) oluflmaktad›r ve sonuçlar› birbirle-riyle çeliflkilidir.
Örne¤in iki ilaç aras›ndaki olas› etkileflimi ilk olarak gündeme getiren SOLVD çal›flmas›nda, enalaprilin sol ventrikül disfonksiyo-nu olan hastalarda mortaliteyi azalt›c› etkisi aspirin alan hastalar-da görülmemiflken (12), tamam› KKY veya sol ventrikül disfonksi-yonu olan hastalar› içeren SOLVD tedavi ve önleme çal›flmalar›, SAVE (Survival and Ventricular Enlargement), AIRE (Acute Infarc-tion Ramipril Efficacy), ve TRACE (Trandolapril in Patients with Reduced Left Ventricular Ejection Fraction) çal›flmalar›n›n meta-analizinde, ACE inhibitörlerinin aspirin kullan›m›ndan ba¤›ms›z olarak mortalite, M‹ ve KKY nedenli hastaneye yat›fl s›kl›klar›n› azaltt›¤› gözlenmifltir (24). HOPE (Heart Outcomes Prevention and Evaluation) çal›flmas›n›n da dahil edildi¤i di¤er bir meta-analizde de (15) iki ilaç aras›nda etkileflim saptanmam›fl, ACE inhibitörleri-nin prognoz üzerine faydal› etkileriinhibitörleri-nin aspirin kullan›m›ndan ba-¤›ms›z oldu¤u gösterilmifltir.
Aspirinin koroner arter hastalar›nda s›n›f 1 endikasyon olarak önerildi¤i hat›rlanacak olursa özellikle iskemik kökenli kalp yeter-sizli¤i hastalar›nda bu iki ilac›n bir arada kullan›m› kaç›n›lmazd›r. Bu aç›dan bu hasta grubundan elde edilen etkileflim verileri oldukça önemlidir. ‹skemik KKY’li hastalarda yap›lan çal›flmalarda iki ilac›n zararl› etkileflim gösterdiklerine dair kan›t bulunamam›flt›r (30, 31). Harjai ve ark.’n›n (31) yapt›¤› çal›flmada, iskemik KKY grubunda as-pirin ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullan›m›n›n, istatistiksel anlama ulaflmamakla birlikte, yaln›z ACE inhibitörü kullan›m›na k›yasla mor-talitede daha yüksek oranda azalma sa¤lad›¤›n› kaydetmifllerdir. Masoudi ve ark.’n›n (17) yapt›¤› ve tamam› iskemik nedenli 24 012 KKY hastas›n› içeren gözlemsel bir çal›flmada, aspirinin ACE inhibi-törü kullan›m›ndan ba¤›ms›z bir flekilde mortaliteyi azaltt›¤› görül-müfltür (17). Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörü kullanan is-kemik KKY’li hastalarda tedaviye aspirin ilave edilmesinin, uzun dö-nemde mortaliteyi anlaml› bir flekilde azaltt›¤›n› gösteren baflka ça-l›flmalar da mevcuttur (14, 34). Bu bulgular iskemik kalp hastal›¤› ze-mininde geliflen kalp yetersizli¤inde her iki ilac›n birlikte kullan›lma-s›n›n sak›ncal› olmad›¤› yönünde de¤erlendirilebilir. Öte yandan, non-iskemik KKY’de sonuçlar nispeten daha çeliflkilidir. Harjai ve ark. (30), aspirin ve ACE inhibitörlerinin birlikte kullan›m›n›n, özellik-le non-iskemik sol ventrikül disfonksiyonunda KKY nedeniyözellik-le 30 gün içinde tekrar hastaneye yat›fl s›kl›¤›n› artt›rd›¤›n› bildirmifllerdir. An-cak, di¤er çal›flmalar, iki ilac›n etkileflim göstermedi¤ini ve mortali-tede art›fla yol açmad›¤›n› göstermifltir (31, 32). En son olarak, iske-mik ve non-iskeiske-mik KKY’li 7352 hastan›n incelendi¤i bir çal›flmada, aspirin kullan›m›n›n, KKY’de mortalite ve KKY nedenli hastaneye ya-t›flta art›fla yol açmad›¤› bildirilmifltir (16). Bu çal›flmada ayr›ca, as-pirinin, non-iskemik KKY’li hastalarda dahi ACE inhibitörlerinin etki-lerini azaltmad›¤› saptanm›flt›r.
‹ki ilaç grubunun s›kl›kla birlikte kullan›ld›¤› durumlardan biri de M‹’dir. ‹nfarktüs hastalar›n›n yer ald›¤› CONSENSUS II (Coope-rative New Scandinavian Enalapril Survival Study II) (13) ve GUS-TO-1 (Global Utilization of Streptokinase and Tissue-Plasminogen Activator for Occluded Coronary Arteries-1) (33) çal›flmalar›n›n alt grup analizlerinde aspirin ile ACE inhibitörleri aras›nda etkileflim olabilece¤i sonucuna var›lm›flt›r. Di¤er taraftan, dört M‹ çal›flmas›-n› içeren ve 96 712 hastaçal›flmas›-n›n dahil edildi¤i bir meta-analizde, yazar-lar M‹ sonras› erken dönemde ACE inhibitörlerinin aspirin kullan›-m›ndan ba¤›ms›z bir flekilde yarar sa¤lad›¤›n› bildirilmifllerdir (34). Aspirin ve ACE inhibitörleri aras›nda etkileflim oldu¤unu bildi-ren çal›flmalarda genellikle KKY veya M‹’li hastalar incelenmifltir (12, 13, 33). Olas› bir aspirin-ACE inhibitörü etkilefliminin benzer bir patofizyolojik mekanizmayla kronik KAH’da da olmas› beklenebilir. Leor ve ark. (14) kronik KAH’l› hastalarda iki ilaç aras›nda olas› et-kileflimi araflt›rmak amac›yla BIP (Bezofibrate Intervention Pro-ject Study) çal›flmas›ndan ACE inhibitörü kullanan 1197 hastay› in-celemifller ve KKY’li olsun veya olmas›n, ACE inhibitörü kullanan kronik KAH’l› hastalarda aspirinin eklenmesinin mortalitede önemli bir azalmaya neden olmad›¤›n› saptam›fllard›r.
Literatürde aspirin-ACE inhibitör etkileflimi üzerine çeliflkili sonuçlar bildirilmesinin en önemli nedeni bu amaca yönelik plan-lanm›fl bir çal›flman›n bulunmamas› ve mevcut verilerin daha çok baflka amaçlarla yap›lan çal›flmalar›n post hoc analizlerinden el-de edilmifl olmas›d›r. Ayr›ca baz› çal›flmalarda etkileflimin olup ol-mad›¤›n› de¤erlendirmek için kullan›lan hemodinamik parametre-lerin klinik olarak ne derece geçerli oldu¤u da önemli bir faktör olarak sorgulanmal›d›r. Çal›flmalara dahil edilen hastalar›n farkl›
bazal özelliklere sahip olmas›, beraber kullan›lan di¤er ilaçlardan kaynaklanan farkl›l›klar, kullan›lan ACE inhibitörü ve aspirin dozla-r›n›n de¤iflken olmas› gibi durumlar da çeliflkili sonuçlardan k›s-men sorumlu tutulabilir.
Aspirin ile ACE inhibitörlerinin dozlar›
etkileflimde önemli mi?
Aspirinin COX blokaj› ile ortaya ç›kabilecek zararl› etkilerinin doz ba¤›ml› oldu¤u düflünülmektedir (35). Aspirin düflük dozlarda trombositlerdeki COX’a, endotel COX’una nazaran daha fazla kim-yasal afinite gösterir ve trombositlerdeki COX-1 aktivitesini geri dönüflümsüz olarak inhibe eder. Sonuç olarak trombositler, orta-lama 10 günlük ömürleri boyunca bir daha TxA2üretemezler.
Di-¤er yandan her ne kadar aspirinin düflük dozlarda prostaglandin sentezini etkilemedi¤i kabul edilirse de baz› araflt›rmalar 160 mg dozla bile PG sentezinin inhibe edilebildi¤ini göstermifllerdir (36). Klinik çal›flmalar aspirin dozuna odaklanarak de¤erlendirildi¤in-de düflük doz aspirinin ACE inhibitörleriyle etkileflme olas›l›¤›n›n son derece düflük oldu¤u görülmektedir. Ortalama 183 mg aspirinin kul-lan›ld›¤› bir çal›flmada (32), sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalar-da ACE inhibitörleri ile aspirin aras›nhastalar-da herhangi bir etkileflim görül-memifltir. Guazzi ve ark.’n›n (37), KKY’li hastalarda 160 mg ve 325 mg aspirin dozlar›n› karfl›laflt›rd›klar› di¤er bir çal›flmada ise, ACE inhibi-törleri ile birlikte göreceli olarak yüksek doz (325 mg) aspirin kullan›-m›n›n mortalitenin ba¤›ms›z belirleyicisi oldu¤u halde, düflük doz (160 mg) aspirinin böyle bir etkisi olmad›¤› bildirilmifltirr. Hipertansi-yonlu hastalarda da 75 mg ve 100 mg aspirinin ACE inhibitörleriyle etkileflim göstermedi¤i (38, 39), ancak doz 500 mg’ye ç›k›ld›¤›nda et-kileflim görülebildi¤i bildirilmektedir (39). Di¤er yandan BIP çal›fl-mas›nda koroner arter hastalar›nda 250 mg/gün aspirin kullan›l-m›fl ve ACE inhibitörleri ile herhangi bir olumsuz etkileflim görül-memifltir (14). Bu bilgileri do¤rulayan baflka bir çal›flmada Nawars-kas ve ark. (40), ≤100 mg aspirin kullanan HT ve KKY’li hastalarda ACE inhibitörlerinin faydal› etkilerinin azalmad›¤›n› bildirmifllerdir.
K›lavuz önerileri ve genel yorum
Teorik olarak düflünüldü¤ünde aspirin PG üretimini engelle-yerek, etkilerinin bir k›sm›n› bradikinin-PG yola¤› üzerinden sa¤la-yan ACE inhibitörlerinin etkisini azaltabilir. Ancak olas› bir aspirin-ACE inhibitör etkileflimini kan›tlayan prospektif randomize klinik çal›flma bulunmamaktad›r. Baflka amaçla yap›lan çal›flmalar›n post-hoc analizlerinde bu etkileflimin olabilece¤ine dair bulgular gözlenmiflse de çeliflkili sonuçlar mevcuttur. Bu nedenle kesin bir yarg›ya varmak güçtür ve teorik kan›tlara dayal› olarak aspirin te-davisinin kesilmesi zararl› sonuçlar do¤urabilir. Yeterli kalitede bilginin bulunmamas› nedeniyle uluslararas› k›lavuzlar KKY’de as-pirin kullan›m› konusunda farkl› yorumlarda bulunmaktad›rlar. Av-rupa Kardiyoloji Cemiyeti (29) KKY alevlenmesi nedeniyle s›k has-taneye yatan hastalarda aspirin kullan›lmamas› yönünde öneride bulunmaktad›rlar (S›n›f IIb, kan›t düzeyi B). Amerikan Kalp Cemi-yeti (43) ise aspirin ve ACE inhibitörleri aras›nda klinik olarak an-laml› bir iliflki bulunabilece¤i ihtimalini d›fllamamakla birlikte mev-cut çal›flmalarda elde edilen çeliflkili sonuçlara dikkat çekerek herhangi bir öneride bulunmamaktad›r (yani aspirin ve ACE inhibi-törü kullan›m› için ayr› ayr› endikasyon varsa birlikte kullan›lmala-r›nda herhangi bir sak›nca görülmemektedir). ‹ki ilaç aras›nda et-kileflim olup olmad›¤›n› kesin olarak anlaman›n tek yolu ACE inhi-bitörü ile plasebonun ve aspirin ile plasebonun karfl›laflt›r›ld›¤› bü-yük, randomize, 2x2 faktöriyel bir çal›flma tasarlanmas› olarak gö-rünmektedir. Ayr›ca olas› etkileflimin farkl› hasta gruplar›nda fark-l› flekillerde gerçekleflebilece¤i hat›rlanarak iskemik KKY, non-is-kemik KKY ve di¤er kardiyovasküler hastal›klarda bu hipotezin ay-r› ayay-r› test edilmesi gerekmektedir. Ancak her iki ilac›n da bireysel olarak faydalar› ispatlanm›fl oldu¤undan, özellikle iskemik kökenli kalp yetersizli¤inde böyle bir çal›flma tasar›m› etik aç›dan s›k›nt›l› görünmektedir.
Di¤er yandan yeterli kan›t olmamas›na ra¤men olas› bir etki-leflim ihtimali kabul edildi¤inde en ak›lc› yaklafl›m aspirin dozunu düflük (örn, ≤ 100 mg) tutmak olarak özetlenebilir. Etkileflim var di-yen çal›flmalarda bile dozun düflük olmas› durumunda etkileflim ihtimalinin çok düflük oldu¤unun alt› çizilmektedir. Aspirinin kardi-yovasküler aç›dan istenilen etkisi olan antiagregan etkinli¤inin 30 mg/gün gibi dozlarda bile sa¤land›¤› düflünülecek olursa dozu dü-flük tutmakla kardiyovasküler faydadan herhangi bir kay›p söz ko-nusu olmayacakt›r.
Kaynaklar
1. Yusuf S, Pepine CJ, Garces C, Pouleur H, Salem D, Kostis J, et al. Ef-fect of enalapril on myocardial infarction and unstable angina in pa-tients with low ejection fractions. Lancet 1992; 340: 1173-8. 2. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Daguenais G, for The
Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovas-cular events in high risk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145-53. 3. Antiplatelet Trialists’ Collaboration. Collaborative overview of
ran-domised trials of antiplatelet therapy - 1. Prevention of death, myo-cardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994; 308: 81-106.
4. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR, Pitt B. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardi-ac and vascular protection. Circulation 1994; 90: 2056-69.
5. Mann DL, Bristow MR. Mechanisms and models in heart failure: The biomechanical model and beyond. Circulation 2005; 111; 2837-49.
6. Townend JN, Doran J, Lote CJ, Davies MK. Peripheral hemodynamic effects of inhibition of prostaglandin synthesis in congestive heart fa-ilure and interactions with captopril. Br Heart J 1995; 73: 434-41. 7. Dzau VJ, Packer M, Lilly LS, Swartz SL, Hollenberg NK, Williams GH.
Prostaglandins in severe congestive heart failure. Relation to acti-vation of the renin-angiotensin system and hyponatremia. N Engl J Med 1984; 310: 347-52.
8. Meune C, Mourad JJ, Bergmann JF, Spaulding C. Interaction bet-ween cyclooxygenase and the renin-angiotensin-aldosterone sys-tem: rationale and clinical relevance. J Renin Angiotensin Aldoste-rone Syst 2003; 4: 149-54.
9. Mahe I, Meune C, Diemer M, Caulin C, Bergmann JF. Interaction between aspirin and ACE inhibitors in patients with heart failure. Drug Saf 2001; 24: 167-82.
10. Cleland JG, Bulpitt CJ, Falk RH, Findlay IN, Oakley CM, Murray G, et al. Is aspirin safe for patients with heart failure? Br Heart J 1995; 74; 215-9.
11. Hall D, Zeitler H, Rudolph W. Counteraction of the vasodilator ef-fects of enalapril by aspirin in severe heart failure. J Am Coll Cardi-ol 1992; 20: 1549-55.
12. Al-Khadra AS, Salem DN, Rand WM, Udelson JE, Smith JJ, Kontsam MA. Antiplatelet agents and survival: a cohort analysis from the Stu-dies of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD) trial. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 419-25.
13. Nguyen KN, Aursnes I, Kjekshus J. Interaction between enalapril and aspirin on mortality after acute myocardial infarction: subgroup analysis of the Cooperative New Scandinavian Enalapril Survival Study II (CONSENSUS II). Am J Cardiol 1997; 79: 115-9.
14. Leor J, Reicher-Reiss H, Goldbourt U, Boyko V, Gottlieb S, Battler A, et al. Aspirin and mortality in patients treated with angiotensin-con-verting enzyme inhibitors: a cohort study of 11,575 patients with co-ronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1920-5.
15. Teo KK, Yusuf S, Pfeffer M, Kober L, Hall A, Pogue A, et al. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review. Lancet 2002; 360: 1037-43.
16. McAlister FA, Ghali WA, Gong Y, Fang J, Armstrong PW, Tu JV. As-pirin use and outcomes in a community-based cohort of 7352 pati-ents discharged after first hospitalization for heart failure. Circulati-on 2006; 113: 2572-8.
17. Masoudi FA, Wolfe P, Havranek EP, Rathore SS, Foody JM, Krum-holz HM. Aspirin use in older patients with heart failure and coro-nary artery disease. J Am Coll Cardiol 2005; 46: 955-62.
18. Baur LHB, Schipperheyn JJ, van der Laarse A, Souverijn JHM, Frolich M, de Groot A. Combining salicylate and enalapril in patients with co-ronary artery disease and heart failure. Br Heart J 1995; 73: 227-36. 19. Jorde UP, Ennezat PV, Lisker J, Suryadevara V, Infeld J, Cukon S, et
al. Maximally recommended doses of angiotensin-converting enzyme (ACE) inhibitors do not completely prevent ACE-mediated formation of angiotensin II in chronic heart failure. Circulation 2000; 101: 844-6. 20. FitzGerald GA. Cardiovascular pharmacology of nonselective
nons-teroidal anti-inflammatory drugs and coxibs: clinical considerations. Am J Cardiol 2002; 89 (6 Suppl 1): 26D-32D.
21. Parente L, Peretti M. Advances in the pathophysiology of constituti-ve and inducible cyclooxygenases: two enzymes in the spotlight. Bi-ochem Pharmacol 2003; 65: 153-9.
22. Benter IF, Diz DI, Ferrario CM. Cardiovascular actions of angioten-sin(1-7). Peptides 1993; 14: 679-84.
23. Spaulding C, Charbonnier B, Cohen-Solal A, Juillière Y, Kromer EP, Benhamda K, et al. Acute hemodynamic interaction of aspirin and ticlopidine with enalapril: results of a double-blind, randomized comparative trial. Circulation 1998; 98: 757-65.
25. Cleland JGF, Findlay I, Jafri S, Sutton G, Falk R, Bulpitt C, et al. The Warfarin/Aspirin Study in Heart failure (WASH): A randomized trial comparing antithrombotic strategies for patients with heart failure. Am Heart J 2004; 148: 157-64.
26. Cleland JGF, Chosh J, Freemantle N, Kaye GC, Nasir M, Clark AL, et al. Clinical trials update and cumulative meta-analyses from the American College of Cardiology: WATCH, SCD-HeFT, DINAMIT, CASINO, INSPIRE, STRATUS-US, RIO-LIPIDS and cardiac resynch-ronisation therapy in heart failure. Eur J Heart Fail 2004; 6: 501-8. 27. Cokkinos DV, Haralabopoulos GC, Kostis JB, Toutouzas PK; HELAS
investigators. Efficacy of antithrombotic therapy in chronic heart failure: the HELAS (Heart failure Long-term Antithrombotic Study) study. Eur J Heart Fail 2006; 8: 428-32.
28. Desai AS, Healey JS, Pfeffer MA, et al; for the ACTIVE Investigators. Aspirin and the risk of heart failure hospitalization in patients with atrial fibrillation and a prior history of heart failure: an ACTIVE-W analysis. Presented at the 10th Annual Scientific Meeting of the Heart Failure Society of America; September 10-13, 2006; Seattle, Washington. Available at URL: http://www.medscape.com/viewar-ticle/547563.
29. The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Chronic Heart Failure of the European Society of Cardiology. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure: executive sum-mary (update 2005). Eur Heart J 2005; 26: 1115-40.
30. Harjai KJ, Nunez E, Turgut T, Newman J. Effect of combined aspirin and angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy versus an-giotensin-converting enzyme inhibitor therapy alone on readmission rates in heart failure. Am J Cardiol 2001; 87: 483-7.
31. Harjai KJ, Solis S, Prasad A, Loupe J. Use of aspirin in conjunction with angiotensin-converting enzyme inhibitors does not worsen long-term survival in heart failure. Int J Cardiol 2003; 88: 207-14. 32. Aumegeat V, Lamblin N, de Groote P, McFadden EP, Millaire A,
Bauters C, et al. Aspirin does not adversely affect survival in patients with stable congestive heart failure treated with angioten-sin-converting enzyme inhibitors. Chest 2003; 124: 1250-8.
33. Peterson JG, Topol EJ, Sapp SK, Young JB, Lincoff AM, Lauer MS. Evaluation of the effects of aspirin combined with angiotensin-con-verting enzyme inhibitors in patients with coronary artery disease. Am J Med 2000; 109: 371-7.
34. Latini R, Tognoni G, Maggioni AP, Baigent C, Braunwald E, Chen ZM, et al. Clinical effects of early angiotensconverting enzyme in-hibitor treatment for acute myocardial infarction are similar in the presence and absence of aspirin: systematic overview of individual data from 96,712 randomized patients. Angiotensin-converting Enzy-me Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group. J Am Coll Cardiol 2000; 35: 1801-7.
35. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69: 1366-72.
36. F›tzGerald GA, Oates JA, Haw›ger J, Maas RL, Roberts LJ, Lawson JA, et al. Endogenous biosynthesis of prostacyclin and throm-boxane and platelet function during chronic administration of as-pirin in man. J Clin Invest 1983; 71: 676-88.
37. Guazzi M, Brambilla R, Réina G, Tumminello G, Guazzi MD. Aspirin-an-giotensin-converting enzyme inhibitor coadministration and mortality in patients with heart failure. Arch Intern Med 2003; 163: 1574-9. 38. Zanchetti A, Lennart H, Gastone L, Rahn KH, Ruilope L, Warnold I, et al.
Low-dose aspirin does not interfere with the blood pressure lowering effects of antihypertensive therapy. J Hypertens 2002; 20: 1015-22. 39. Fisman EZ, Grossman E, Motro M, Tenenbaum A. Clinical evidence
of dose-dependent interaction between aspirin and angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Hum Hypertens 2002; 16: 379-83. 40. Nawarskas JJ, Spinler SA. Does aspirin interfere with the therapeutic
efficacy of angiotensin-converting enzyme inhibitors in hypertension or congestive heart failure? Pharmacotherapy 1998; 18: 1041-52. 41. Massie BM, Armstrong PW, Cleland JGF, Horowitz JD, Packer M,
Poole-Wilson PA, et al. Toleration of high doses of angiotensin-con-verting enzyme inhibitors in patients with heart failure. Results from the ATLAS trial. Arch Intern Med 2001; 161: 165-71.
42. Brunner-La Rocca HP. Interaction of angiotensin-converting enzy-me inhibition and aspirin in congestive heart failure: long cont-roversy finally resolved? Chest 2003; 124: 1192-4.
