GÝRÝÞ
Millesi 1960 larda ilk baþarýlý sinir tamiri sonuçlarýný yayýnladý ve sinir tamirinde mutlaka mikrocerrahi prensiplerin kullanýlmasý gerektiðine iþaret etti 1,2 . Daha sonra sinir greftlerinin periferik sinir kaybý ile birlikte olan
yaralanmalarda baþarý ile kullanýlabildiðini gösterdi 3,5 . Takip eden 30 yýllýk dönemde, çok sayýda deneysel çalýþma ve bulguya raðmen, periferik sinir sorunlarýnýn tedavisinde dönüm noktasý sayýlabilecek önemli bir klinik geliþme olmadý. Deneysel hayvan modellerinden elde edilen
SÝNÝR ALLOGREFT NAKLÝ ÝLE SÝNÝR
TAMÝRÝ YAPILAN REPLANTE EDÝLMÝÞ KOLLAR:
ÝKÝNCÝ YILLARININ SONUNDA ÝKÝ OLGUNUN SUNUMU
*Mustafa Asým Aydýn, *Serdar Nasýr, **Faruk Ökten, ***Hasan Rýfat Koyuncuoðlu
Süleyman Demirel Üniversitesi Týp Fakültesi, Plastik Rekonstrüktif ve Estetik Cerrahi* , Pediyatrik Nefroloji** ve Nöroloji*** Bilim Dallarý
ÖZETAmaç: Sinir allogreft nakli ile sinir tamiri yapýlan iki olgu, ikinci yýl sonunda sunulmaktadýr.
Olgular: Orta ve üst seviyede kol ampütasyonlu iki olguda (21 aylýk ve 14 yaþ) replantasyon yapýldý. Ulnar, median ve radial sinirler aðýr ezilme ve çekilme hasarý nedeniyle sekonder onarýma býrakýldýlar. Gereksinim duyulan sinir grefti miktarý dikkate alýnarak her iki olguda da sinir allogreft nakli planlandý. Ýki olguda da proksimal saðlýklý güdükler infraklavikular yaklaþýmla brakial pleksusun kordonlarý seviyesinde bulundu. Distal saðlýklý güdükler önkolda deðiþik seviyelerde bulundular. Ýlk olguda canlý vericilerden alýnan sural sinir greftleri kullanýldý (Ocak 2004, 180 cm). Sonraki olguda kadavra greftleri kullanýldý (Mart 2004, 350 cm). Alýcý ve vericiler arasýnda sadece ABO kan grubu uyumu arandý.
Alýcý ve vericilere organ nakli iþlemleri aynen uygulandý.
Ýmmünbaskýlama, siklosporin, prednisolon ve azatiyoprin ile saðlandý. Ýlk hastada greftlerin distalinde yeterli sinir rejenerasyonu nedeniyle ilaçlar Ekim 2005 te kesildi.
Sonuçlar: Ýlk olguda 18. ayda yapýlan kaba gözlemlerde parmaklarda koruyucu duyu ve ekstrinsik fleksor reinervasyon görüldü. Ekstensorlar ve intrinsik kaslarda klinik reinervasyon bulgusu elde edilemedi. Diðer hastada Tinel testi bulgularý elde ve parmaklarda deðiþik düzeylerde bulunmaktadýr. Hiç motor inervasyon saðlanamayan hastada sadece koruyucu el duyusu elde etme beklentimiz vardýr.
Sonuç: Sinir noksanlýðý otojen greftlerle onarýlamayacak kadar fazla ise sinir allogreft nakli ilk seçenek tedavidir.
SUMMARY
Purpose: Two cases of nerve repair by nerve allograft transplantation are presented at the end of their second years.
Cases: Replantation was performed in two cases with upper extremity amputations at middle and upper arm levels (ages 21 months and 14 years). Ulnar, median, and radial nerve disruptions were not repaired primarily because of severe avulsion. Nerve allograft transplantation was planned for both cases considering the total amount of nerve grafts needed.
Healthy proximal ends were found at cord levels in infraclavicular exploration in both cases. Distal ends were at varying levels in the forearm. Sural nerve grafts harvested from living donors were used in the former patient (Jan 2004, 180 cm). Cadever nerves were transplanted in the latter case (Mar 2004, 350 cm). Only ABO blood group matching was required. Procedures followed in solid organ transplantation were completely implemented for both donors and recipients.
Immunosuppression with cyclosporine, azothiopurine, and prednisolon was applied. In the former case, immýnosuppression was halted in October 2005 because of apparently adequate regeneration across the nerve grafts.
Results: Crude examination of the former case revealed protective sensation of the fingers and reinnervation of the extrinsic flexors, but no sign of force recovery in extensors and intrinsic muscles in 18 months. In the latter case, no motor recovery to any extent was obtained so far. Tinel tests are at varying levels in hand and fingers. We compromise for only protective sensation in hand for this case.
Conclusion: Allogeneic nerve transplantation is the first choice, when the nerve defect is too extensive for autogenous nerve grafts.
Keywords: Nerve allograft, arm replantation, transplantation
sonuçlarýn klinik sinir tamiri sonuçlarýyla oldukça zayýf korelasyon gösterdiði görüldü 6 . Periferik sinir kayýplarýnýn onarýmý için çeþitli biyolojik ya da biyolojik olmayan ileticiler denendi. Bunlarýn etkinliðini çeþitli nörotrofik maddeler ve Schwann hücreleri ile muamele ederek arttýrma çabalarý devam etmektedir 7 . Otolog sinir grefti sinir kayýplarýnýn onarýmýnda hala altýn standarttýr 6 . Sinir ileticisi olarak sinir greftinden beklenen, rejenere olan aksonlar için bazal lamina matriksi ve Schwann hücrelerinden oluþan bir ortam oluþturmaktýr. Laminin, fibronektin gibi bazal lamina elemanlarýnýn sinir rejenerasyonundaki önemi bilinmektedir 8,9 . Schwann hücreleri ise aksonal rejenerasyonu hem salgýladýklarý nörotrofik maddeler ile desteklemekte hem de rejenere olan aksonlar için çeþitli mekanik görevler yapmaktadýrlar 9 . Schwann hücresi içeren sinir greftlerinin (taze sinir grefti), sadece ekstrasellüler matriks içeren asellüler sinir greftlerine göre sinir regenerasyonunu daha baþarýlý desteklediði gösterilmiþtir10,11. Yapay ya da asellüler allograft ve ksenogreftlere, otojen Schwann hücresi veya fibroblast ekerek elde edilen ileticiler çeþitli nedenlerle deneysel olarak baþarýlý olmamýþtýr 7 . Kök hücre, embryonal kök hücre, çeþitli dokulardan elde edilen progenitor hücreler gibi çokyönelimli hücreleri kullanarak benzer çalýþmalar devam etmektedir 12 . Günümüzde, otolog sinir grefti ile onarýlamayacak kadar büyük ya da otolog sinir grefti ile çok fazla verici alan morbiditesine neden olacak büyüklükte sinir kayýplarýnýn onarýmý için tek seçenek sinir allogreftleri olarak görünmektedir.
Günümüzün immünbaskýlayýcý ilaçlarý ile akut rejeksiyonlarýn çok etkin bir þekilde önlenebiliyor ve kontrol edilebiliyor olmasý, hayati olmayan doku eksiklikleri için allograft kullanma arayýþlarýný arttýrmýþtýr. Küçük deney hayvaný modellerinin aksine, insanlarda selektif immün toleransýn oluþturulamamasý, kompozit doku nakillerinde ömür boyu immünbaskýlayýcý ilaç kullanma zorunluluðunu doðurmaktadýr. Bu ilaçlarýn uzun dönem istenmeyen etkilerinin hayati önem taþýmasý, hayati olmayan dokular için bu durumun göze alýnmasýný tartýþmaya açýk hale getirmektedir 13 . Sinir allogrefti kullanýmýnda, immünbaskýlamanýn greftin distaline yeterli aksonal rejenerasyon saðlandýktan sonra kesilmesinin mevcut rejenerasyon düzeyini klinik olarak farkedilir düzeyde etkilemediðinin gösterilmesi 14,15 , sinir allogreftlerini otojen greftlerle karþýlaþtýrýlabilir bir seçenek haline getirmiþtir.
Geniþ sinir harabiyetinin eþlik ettiði kol amputasyonu nedeniyle, replantasyon ve geçici immün baskýlama altýnda sinir allograft nakli ile sekonder periferik sinir onarýmý yapýlan iki pediyatrik olgu sunulacaktýr. Ýki yýlý doldurmakta olan bu olgularda, duyusal ve motor reinervasyon düzeyinin gerçek klinik parametrelerle ölçülmesi iki yýl daha alabilir.
Ancak, þu ana kadar olan klinik gözlemlerimizin, bu tedavi seçeneðinin otojen sinir greftleri ile karþýlaþtýrmalý güvenilirliði hususunda yeterince aydýnlatýcý olduðunu düþünüyoruz.
OLGU 1
Aðustos 2003 tarihinde, SDÜ Týp Fakültesi Acil Servisi'ne araç içi motorlu taþýt kazasýna baðlý kol
ampütasyonu nedeniyle getirilen 21 aylýk erkek bebek için Plastik Cerrahi konsültasyonu istendi (Resim 1). Sol kol 2-3 cmlik bir cilt baðlantýsý dýþýnda tamamen ayrýlmýþ halde, ayrýlma yerinde hem proksimal hem distal sinir ve damar uçlarý çekilerek kopmuþ görünümde, kaslar ve cilt ezilmiþ durumda idi. Direk grafide humerus ortadan ayrýlmýþ görünüyordu. Servikal yaralanma bulgularý ve servikal grafilerde kýrýk görünümü yoktu. Sað femurda kapalý üst 1/3 gövde kýrýðý vardý.Eþlik eden baþka bir yaralanmanýn bulunmadýðý teyid edildikten sonra, kol replantasyonu planýyla hasta ameliyata alýndý. Uygun eksternal fiksatör temini mümkün olmadýðý için kemik tesbiti plak ve vida ile gerçekleþtirildi. Arteriel revaskülarizasyon safen ven grefti kullanarak 2.5 saatlik sýcak iskemi sonrasýnda saðlandý. Yine ven grefti kullanarak, konkomian venler, yüzeyel kübital venler ve sefalik venden deltopektoral oluktaki giriþ yerine olmak üzere üç adet ven onarýmý yapýldý. Median, ulnar ve radial sinirlerin distal ve proksimal uçlarý bulunduklarý yerde polipropilen dikiþ ile iþaretlendiler.
Kaslar güvenilir sýnýra kadar debride edildiler ve dikilerek yaklaþtýrýldýlar. Deri anastomozlar açýkta kalmayacak þekilde yaklaþtýrýldý. Ameliyat sonrasý olaysýz geçti.
Fasyotomi gerektirecek boyutta ödem olmadý. El bileði ve parmaklarda pasif hareketlere 2. haftada, dirsek ve omuz hareketlerine 4. haftada baþlandý. Bir ay sonra ön aksiler katlantýda defekt ve çekinti nedeniyle lokal flep ve deri grefti uygulandý. Ameliyat sonrasý dönemde birinci motor nöron bulgularý, Horner sendromu, düþük omuz, boyunda diðer tarafa deviyasyon, baþ postüründe buna baðlý bozukluk ve skapulada kanatlanma gözlenmedi. Tüm omuz hareketleri ve postürü normaldi. Deltoid, triceps uzun baþý, üst ve alt pectoral kas EMG leri normaldi. Ön kol fleksiyonu 2+ ve biceps EMG sinde reinervasyon bulgularý görülüyordu.
Aksiller bölgeye yapýlan perküsyonlarda elinin acýdýðýný ifade ederken, boyunda Tinel bulgusu yoktu. Bu bulgularla sinir yaralanmasýnýn proksimal sýnýrlarý büyük oranda infraklavikular alanda gibi görünüyordu. Buna raðmen toplam sinir noksanlýðýnýn otojen sinir grefti verici alanlardan saðlanamayacak kadar büyük olma olasýlýðý dikkate alýnarak, gerekirse kadavra ya da canlý vericilerden alýnan sinir greftlerini geçici immünbaskýlama altýnda kullanmak üzere hazýrlýklara baþlandý. Ekim 2003te Týp Fakültesi Etik Kurulu' na bu tedaviyi uygulamak üzere izin baþvurusu yapýldý. Etik Kurul baþvurusunda sinir allogrefti kullanma gereði ve koþullarý þu þekilde özetlendi:
- Yüksek seviyeli bu yaralanma sonrasý, tüm eklemlerde pasif hareket sýnýrlarýnýn tam olduðu, ekstremitede dolaþým sorunu bulunmadýðý ve kaslarýn reinervasyon potansiyelinin bulunduðu, ancak en azýndan
Resim 1: Replantasyon öncesi Olgu 1 in görünümü.
koruyucu duyu saðlanamadýðý takdirde ekstremitenin ampute edilmesi gerekeceði;
- Sinir tamiri ameliyatýna allograft kullanmaya hazýrlýklý girileceði, median, ulnar ve radial sinirlerin saðlýklý güdükleri ortaya konduktan sonra otogreft veya allograft kullanmaya karar verileceði;
- Greftin görevinin, distaline yeterli aksonal rejenerasyon saðlanýnca sona ereceði, bunun için yaklaþýk iki yýl süren immünbaskýlamanýn yeterli olacaðý, - Hastanýn saðlýðýný tehdit edecek boyutta enfeksiyon ya da ilaçlara baðlý baþka bir istenmeyen etki ortaya çýkarsa ve doz azaltarak sorun giderilemezse, sinir rejenerasyonu hangi aþamada olursa olsun immün baskýlamanýn sonlandýrýlacaðý,
- Hasta ailesinin tam olarak bilgilendirileceði, ilaçlarýn düzenli kullanýmý ve takiplere titizlikle devam konusundaki uyum yeteneklerinin bu tedaviye karar vermede dikkate alýnacaðý.
Etik Kurul izni bu çerçevede alýndýktan sonra Akdeniz Üniversitesi Transplantasyon Koordinasyon Merkezi ile temasa geçilerek sadece ABO kan grup uyumu þartý ile alt ekstremiteden periferik sinir talebimiz kendilerine iletildi.
Bu arada kadavradan sinir grefti temininin gecikmesi halinde canlý verici seçeneðinin düþünülebileceði aileye iletildi. Verici olmak isteyen ve alýcý ile ABO kan grup uyumlu olan baba ve halanýn viral seroloji açýsýndan bir engellerinin olmadýðý gösterildi. Alýcýda immünbaskýlayýcý tedaviye engel bir durum olmadýðý tesbit edildi. Hasta 2 yaþýnda olmasýna raðmen anti CMV IgG pozitif olmasý iyi bir þans olarak deðerlendirildi. Kadavra periferik siniri temin edilememesi üzerine 8 Ocak 2005 tarihinde canlý vericiden allograft transferi planlandý. Ameliyattan 48 saat önce indüksiyon tedavisine baþlandý. Ýndüksiyonda siklosporin A (4-6 mg/kg/gün), prednizolon (60mg/m2/gün) ve azatioprin (1.5 mg/kg/gün) kullanýldý.
Mevcut klinik ve elektrofizyolojik tablonun normal omuz hareketleri, dirsek fleksiyonunda spontan düzelme eðilimi ve infraklavikular alanda sýnýrlý sinir hasarý göstermesi nedeniyle ameliyat amacý þu sekilde belirlendi:
Radial, median ve ulnar inervasyonlu ekstrinsik ve intrinsik kaslara motor inervasyon, ve elde bu sinirlere ait duyusal alanlarda koruyucu duyu saðlamak. Bu amaçla, humerus üst 1/3 anteromedialde median, ulnar ve radial sinirlerin lateral, medial ve posterior kordonlardan ayrýldýklarý yere ulaþmak üzere uzunlamasýna bir insizyon yapýldý. Aksiller ven diseke edilerek askýya alýndý. Aksiler arter ön yüzünde proksimale doðrý ilerlenerek median sinir bulundu ve distale doðru izlendi. Proksimalde median sinirin medial ve lateral kordondan aldýklarý dallar izlenerek ulnar ve muskulokutan sinirler bulundu. Muskulokutan sinir saðlýklý görünüyordu ve dirsek fleksiyon zayýflýðý nöropraksiye baðlandý. Ulnar sinir distale doðru izlendi. Arter askýya alýndý ve yana çekilerek posterior kordondan radial sinirin humerus posterioruna gidiþi izlendi. Median ve ulnar sinir epinöriyumlarý çýkýþlarýndan 8-10 cm distalde uzunlamasýna insize edilerek skar yapýsý görüldü. Bu seviyede her iki sinir de kesilerek kesit yüzleri ameliyat mikroskopu ile incelendi. Kesme iþlemine saðlýklý kesit yüzeyi görünene kadar dilim dilim devam edildi. Saðlýklý fasiküler yapý
gösteren uçlar kordonlardan ayrýlma yerlerinin hemen 1- 2 cm distalinde bulundu. Radial sinir, saðlam fasikül yapýsýnýn ayný seviyede bulunacaðý varsayýmý ile sinir 4- 5 cm distalden baþlanarak yukarý doðru dilimlendi ve posterior kordondan 2-3 cm distalde saðlýklý fasiküler yapý bulundu (Resim 2A). Distal güdüklerin diseksiyonuna geçildi. Median sinirde saðlam fasiküler yapý anterior interosseöz dalýn çýkýþ yerinin distalinde bulundu. Ulnar sinir distali kubital tünelde saðlam bulundu ve sinir tünelden çýkarýlarak anteriora transpoze edildi. Radial sinirin supinator kas hizasýnda posterior interosseöz dalý bulundu,
Resim 2A: Proksimal güdüklerin saðlam fasiküler anatomi gösteren seviyesi.
Resim 2B: Allogreftlerin ciltaltý tünellerden geçiriliþleri.
Resim 2C: Proksimal koaptasyonlar.
yüzeyel dala doðrudan önkol orta-distal birleþiminde ulaþýldý. Her sinir noksanlýðý en az ikiþer kablo ile onarýldýðý takdirde toplam 180 cm. civarýnda sinir greftine ihtiyaç olacaðý, bunun otojen dokularla karþýlanamayacak boyutta olduðuna karar verilerek canlý vericiler (baba ve hala) den her iki sural sinir alýndý. Proksimal ve distal uçlar arasýnda aspiratör kanülü yardýmý ile cilt altý tünelleri açýldý. Sinir greftleri bu tünellerden geçirilerek interpoze edildiler.
(Resim 2B ve 2C). Sinir greftleri þu þekilde kullanýldý:
Median sinirden median sinire 2 kablo, median sinirden anterior inreosseous sinire 2 kablo, ulnar sinirden ulnar sinire 3 kablo, radial sinirden yüzeyel radial sinire 2 kablo, radial sinirden posterior interosseous sinire 2 kablo.
Koaptasyonlar 8/0 nylon ile yapýldý. Ameliyattan sonra sinir greftlerinin revaskülarizasyonunu saðlamak için ekstremite 10 gün süre ile kesin immobilize edildi.
Ýmmünbaskýlayýcý ilaçlar 6 hafta süre ile indüksiyon dozunda kullanýldý. Kan Siklosporin düzeyleri günlük ya da günaþýrý izlenerek normal sýnýrlarda tutulacak þekilde doz ayarlamalarý yapýldý. Hasta ameliyattan 4 hafta sonra taburcu edildi. Ýdame tedavisinde prednizolon dozu her hafta 30, 15, 12, 9, 7 ve 5 mg/m2 /gün þeklinde azaltýldý ve daha sonra 5 mg/m2/günaþýrý olarak immünbaskýlayýcý tedavi boyunca devam edildi. Kan Siklosporin düzeyi ilk 4 ay 120-220 µg/L, daha sonra 80-180 µg/L arasýnda tutuldu. Siklosporinin toksik etkilerini azaltmak için birlikte oral verapamil verildi. Ýlk 6 aylýk dönemde ülser profilaksisi için ranitidine, enfeksiyon profilaksisi için oral asiklovir, flukanazol ve trimetoprim-sulfometoksazol verildi. 3 ve 6. ayda Tinel testi ile rejenerasyon olduðu ve ilerlediði görüldü. Dirsekte fleksiyonu 3+ idi. 12. ay takibinde el bileði ve parmaklarda belirgin fleksiyon hakimiyetinin
ortaya çýktýðý görüldü. Dirsek fleksiyonu 5 düzeyinde görünüyordu. Gündüz kullanmak üzere el bileðini stabilize eden, gece uykuda kullanmak üzere parmaklarý da ekstansiyonda tutan iki adet splint yaptýrýldý. Ayrýca el bileði stabilize edildiðinde parmaklarý ekstansiyona zorlayan pasif egzersiz öðretildi. 18. ayda fleksiyon hakimiyeti artmýþtý ve el bileði nötralde iken parmak pasif ekstansiyonunda hafif sýnýrlýlýk vardý. Bu kontrolde 3.5 yaþýnda olan hasta ile motor ve duyu muayenesi için yeterli kooperasyon tüm çabalarýmýza raðmen kurulamadý. Ancak, parmaklarda ve el bileðinde tekrarlayan fleksiyon hareketleri gözlenerek FPL, ve diðer fleksor kaslarýn inerve olduðu ve fleksor kas gruplarýnda el ile kas kuvveti ölçümünün 2 ile 4 arasýnda deðiþebileceði (Modified British Medical Research Council Scale 16 e göre) düþünüldü. Ekstrinsik ekstensorlar ve intrinsik kaslarda hiç kontraksiyon gözlemlenmedi. Yine formal bir duyu muayenesi yapýlamamakla birlikte uyanýkken soðuk ve sýcaða, uykuda iken dokunmaya tepkilerinden parmaklarda S1-S2+
civarinda bir duyusal inervasyonun saðlandýðý (Modified British Medical Research Council Scale 17 e göre) düþünüldü. Yapýlan elektrofizyolojik incelemede hiç klinik aktivite olmamasýna raðmen ekstensörlerde ve intrinsic kaslarda seyrek MUAP ve yetersiz enterferans paterni görüldü (Resim 3). Ýmmün baskýlayýcý tedaviye baðlý önemli bir istenmeyen etki geliþmeyen hastanýn ilaç tedavisi Ekim 2005 te sonlandýrýldý. Klinik izlemi devam ediyor.
OLGU 2
Ekim 2003 tarihinde, 14 yaþýnda erkek çocuk sol kolunu yörede "patpat" olarak adlandýrýlan, su motorundan yapýlmýþ bir taþýtýn kayýþýna kaptýrma neticesi üst 1/3
Resim 3: Olgu 1e ait 18. ay EMG bulgularý görülüyor. Üstte her kas için spontan durumda alýnan MUAP lar, altta maksimum kontraksiyonda elde edilen tam olmayan enterferans paternleri izlenmektedir. ADM: Abductor digiti minimi, FPL: Flexoe pollicis longus, ECRB: Extensor carpiradialis brevis
seviyede kol amputasyonu nedeniyle SDÜ Týp Fakültesi Acil Servisi' ne getirildi (Resim4). Acil serviste þok bulgularýnýn ilerlemesi ve tekrarlayan kan sayýmlarýnda azalan hemoglobin deðerleri görülmesi üzerine karýn USG yapýldý ve dalak rüptürü tesbit edildi. Hasta splenektomi ve vital bulgular stabilize edildiði takdirde kol replantasyonu planý ile ameliyata alýndý. Splenektomi ile eþ zamanlý olarak humerus eksternal fiksatör ile tespit edildi. Damar tamirleri olgu 1 deki gibi yapýldý. Revaskülarizasyon 3 saat soðuk ve 2 saat sýcak iskemi sonunda saðlandý. Radius ve ulna kýrýklarý K teli ile tesbit edildi. Ameliyat sonrasý birinci gün fasyotomi yapmak gerekti. Damar anostomozlarýnýn örtülebilmesi için 5. gün latissimus-dorsi kas deri flebi kullanýldý. 2 ay sonra aksiller kontraktür nedeniyle lokal flep ve deri grefti iþlemi yapýldý. Benzer þekilde pasif eklem hareketlerine erken dönemde baþlandý. Ameliyat sonrasý nörolojik takiplerinde ilk hastadan farklý olarak triceps uzun baþý, supraspinatus ve deltoid EMG lerinde parsiyel, denervasyon bulgularý bulunmaktaydý. Omuz abdüksiyonu 2 den 3 e doðru tedrici bir düzelme gösterdi.. Ön kol fleksiyonu 0 ve biceps EMG si total denervasyon ile uyumlu idi. Hasta aksillada elin ulnar ve median inervasyonlu alanlarýna yayýlan ayrý Tinel iþareti traseleri tanýmlayabiliyordu. Boyun kökünde, koltuk altýndan alýnanlara göre oldukça zayýf olmakla birlikte ele ve kola yayýlan zayýf Tinel pozitifliði bulunmaktaydý.
Deafferentasyon aðrýlarý olmadý. Bu bulgularla proksimal sinir yaralanmasýnýnýn infraklavikular ve supraklavikular alanda deðiþik seviyelerde diffüz yayýlým gösterdiði düþünüldü. Omuz abdüktörtörleri spontan iyileþme gösterdikleri ve ön kol fleksorlarýnda aðýr kas hasarý nedeniyle iyileþme beklenmediðinden en azýndan koruyucu el duyusu saðlamak üzere allogreft kullanýmý planlandý.
Motor reinervasyon beklentisi az olmakla birlikte ekstrinsik kaslara yönelik olarak anterior ve posterior interosseous sinirlere de greft interpozisyonu uygun görüldü. Benzer prosedürler bu hastada da takip edildi. Mart 2004' te Akdeniz Üniversitesi Týp Fakültesi' nde ABO uyumu olan bir kadavradan bilateral siyatik sinir ve dallarý temin edildi.
Sinir greftleri Wisconsin solusyonunda +40 C da hastanemize ulaþtýrýldý. Ýndüksiyon tedavisi baþlandýktan sonra hasta 2.
gün ameliyata alýndý. Allogreft siyatik sinir, daha önce tanýmlandýðý gibi15 uzunlamasýna þeritlere ayrýlarak sural sinir kalýnlýðýnda greftler elde edildi. Sinir tamiri iþlemi ilk hastada olduðu gibi gerçekleþtirildi. Greft miktarý daha fazla olduðu için bu olguda en az üçer kablo yerleþtirildi.Toplam 350 cm civarýnda sinir kablosu
kullanýldý. Ameliyat sonrasý takipler ilk hastada olduðu gibi gerçekleþtirildi. Ocak 2006 itibari ile (20. ay) hastada hiç motor inervasyon bulgusu tesbit edilememekle birlikte her üç sinir seyrine uygun Tinel testi pozitifliði el ve parmaklarda ilerlemekte idi. Bu hastada artýk motor iyileþme beklentimiz bulunmamaktadýr (Resim5). Tüm eklemlerde pasif hareket sýnýrlarý normaldir. Dirsek fleksiyonu öncelikli olmak üzere ekstremiteye motor hareket kazandýrmak üzere giriþimler planlanmaktadýr. Bu hastada da þu ana kadar immünbaskýlamaya baðlý hiçbir önemli istenmeyen etki görülmedi ve Mart 2006 da ilaç tedavisinin sonlandýrýlmasý planlandý.
TARTIÞMA
MacKinnon ve arkadaþlarý daha önce yayýnladýklarý (1992) ilk olguyu 14 da içeren, 1988-1998 yýllarýnda sinir allogreft nakli yapýlmýþ 7 olgunun sonuçlarýný yayýnladýlar (2001) 15 . Bunlar, uygun proksimal ve distal sinir uçlarý bulunan ancak aradaki noksanlýðýn hastanýn kendisinden temin edilemeyecek kadar büyük olduðu olgulardý.
Hepsinde alternatif tedavilerden biri ekstremitenin amputasyonuydu. 4 tanesi üst, 3 tanesi, alt ekstremite rekonstrüksiyonu olgusu idi. Kullanýlan toplam kablo uzunluðu 72 ile 350 cm arasýnda deðiþiyordu. Üst ekstremite olgularýnda deðiþen düzeylerde motor reinervasyon bildirildi. Bizim birinci olgumuzda, ulnar ve median inervasyonlu önkol kaslarýnda klinik reinervasyon saðlanýrken radial inervasyonlu kaslarda olmamasý, bu arada radial-yüzeyel radial tamirinde Tinel bulgusunun normal ilerlemesi, radial- posterior inerosseous tamirinde bir teknik sorun düþündürmektedir. Ýkinci olgumuzda hiç klinik motor reinervasyon elde edilememesi ise teknik nedenlerin dýþýnda bir çok nedene baðlanabilir.
Resim 4: Replantasyon öncesi Olgu 2nin görünümü.
Resim 5: Olgu 2 nin sinir aallogreft nakli sonrasý 1. yýlda görünümü.
Aktif omuz abduksiyonu kýsýtlý, aktif dirsek ve el hareketi yok.
Bizim olgularýmýzda da MacKinnon ve arkadaþlarýnýn serisinde olduðu gibi alýcý ve vericiler arasýnda sadece ABO kan grubu uyumu arandý. HLA nýn transplantasyon immünitesindeki önemli rolüne raðmen 18 , sinir greftlerinin uzun süreli ömrü ile ilgili bir kaygýmýz olmadýðý için ABO kan grubu dýþýnda doku tipi uyumunun önemi olmayabilir.
MacKinnon ve arkadaþlarý deneysel olarak, allogreftin soðuk þartlarda 7 güne kadar saklanmasýnýn, Schwann hücre sayýsýnda bir azalma yapmadan antijeniteyi ve gereken siklosporin dozunu azalttýðýný göstermiþler 19 . Biz bunun elektif þartlarda nakil þansý vermesi açýsýndan deðerli bir bulgu olduðunu düþünüyoruz. Fakat azalmýþ antijeniteye uygun daha düþük ve güvenli bir kan siklosporin düzeyi tanýmlanmamýþ olduðundan, biz immünbaskýlayýcý tedaviyi solid organ protokolüne göre uygulamayý ve antijeniteyi azaltma kaygýsýyla beklemenin bu durumda gereksiz olduðunu düþündük. Mackinnon ve arkadaþlarý ayný hastada allogreftle birlikte otogreft de kullanmýþlardý. Biz, allogreft tüm planlanan sinir tamirleri için yeterli olduðuna göre, zaten immün baskýlayýcý ilaç alan hastada, sinir tamirlerinin bir kýsmýnýn otogreftle yapýlmasýnýn gereksiz verici alan morbiditesine yol açacaðýný düþündük.
Siklosporin gibi, kalsiyum metabolizmasý üzerindeki etkisi ile T lenfositlerden interlökin 2 salýnýmýný bloke ederek immün baskýlayýcý etkinlik gösteren Takrolimusun (FK506) farklý mekanizmalar üzerinden nörorejeneratif bir etkinlik de gösterdiði hem in vivo hem de in vitro deneysel çalýþmalarda gösterilmiþtir 20,24 . Biz bu bilgiye raðmen birkaç nedenle takrolimus yerine siklosporin kullanmayý tercih ettik: Takrolimusun nörorejenerasyonu hýzlandýrdýðý ve inervasyonu arttýrdýðýný gösteren anekdotal gözlemler 15,25 dýþýnda klinik çalýþma bulunmamaktadýr.
Nörorejeneratif FK506 etkisi hep akut sinir yaralanmasý modellerinde gösterilmiþ, gecikmiþ sinir tamiri modellerinde etkinliðinin azaldýðý bulunmuþtur 26,27 . Ülkemizde, kan siklosporin düzeylerine nefroloji kliniði bulunan ve böbrek nakil hastasý takip eden bir çok hastanede bakýlabilirken, takrolimus düzeylerine sadece organ nakli yapýlan sýnýrlý sayýda hastanede bakýlabilmektedir. Takrolimus ile aylýk idame tedavisi maliyeti siklosporine göre 2 sene önce 5 kat fazlaydý; bugün bu fark 3 kata kadar gerilemiþ durumdadýr. Bu nedenlerle takrolimusu ancak kurtarýcý olarak fark edilebilir bir rejeksiyon görülürse kullanmayý planladýk.
Solid organ nakillerinde rejeksiyon organ fonksiyonlarý izlenerek, kompozit doku nakillerinde ise deride görünen belirtileri ile tanýnabilmektedir 13 . Sinir allogreftlerinde akut rejeksiyon lokal inflamasyon bulgularý ile karþýmýza çýkabilir 15 . Tinel pozitifliðinin distale ilerleyiþinde durma ya da geriye doðru gitme kronik rejeksiyon habercisi olabilir. MacKinnon ve arkadaþlarý rejeksiyon þüphesi durumunda incelemek üzere cilt altýna allogreft parçalarý implante etmiþler. Biz, karþýlaþtýrmasýz histopatolojik görüntünün yorumlanamayacaðýný ve kafa karýþtýrýcý olacaðýný düþünerek bu yolu kullanmamayý tercih ettik.
Solid organ nakillerinde kaydedilen geliþmeler ve kompozit doku nakli arayýþlarýnýn artmasý þüphesiz kullanýlan immünbaskýlayýcý ilaçlarýn etkinliði sayesinde olmuþtur. Ancak bu ilaçlarýn enfeksiyon, tümör ve
kardiyovasküler hastalýk riskini arttýran metabolik etkiler gibi önemli uzun süreli istenmeyen yan etkileri vardýr.
Kortikosteroidler 1960 larýn baþýndan beri organ naklinde kullanýlmaktadýr. Uzun süre kullanýmlarý ile enfeksiyon eðilimi, kilo alma, Cushing görünümü, hipertansiyon, hiperlipidemi, ödem, glukoz intoleransý, katarakt, miyopati, osteoporoz, osteonekroz ve büyümenin yavaþlamasý gibi etkiler ortaya çýkmakta , ilaç kesildiði zaman hipertansiyon, hipertrigliseridemi ve glukoz intoleransý düzelmekte, çocuklarda büyüme hýzlanmaktadýr. Kortikosteroidlerin kesilmesinin böbrek naklinde kronik rejeksiyon riskini arttýrdýðý gösterilmiþtir. Siklosporin, 1980 lerde kullanýma girerek böbrek ve diðer solid organlarýn bir yýllýk saðkalým oranlarýnda dramatik artýþ saðlamýþtýr. Hirsutizm, diþeti hiperplazisi ve tremora neden olur. Ayrýca hipertansiyon, hiperlipidemi ve glukoz intoleransý yaparak kardiyovasküler hastalýk nedeni olmaktadýr. Bunlarýn yaný sýra akut ve kronik nefrotoksik etkileri vardýr 28 . Böbrek nakli hastalarýnda malinite oraný normal populasyondan dört kat yüksektir. Lenfoma, Kaposi sarkomu ve deri ve alt dudakta epidermoid karsinom normal populasyondan farklý olarak en sýk görülen tümörlerdir 29 . Bu nedenlerle, her ne kadar kýsa süreli bu ilaçlarý kullanmanýn uzun süreli etkileri ile ilgili bir bilgi bulunmuyorsa da sinir allogreft naklinin kýsa süreli ilaç kullanýmý ile yapýlabilmesi çok önemli görünmektedir. Bizim her iki hastamýzda da erken dönemde ortaya çýkan Cushing görünümü dozun azaltýlmasýyla kayboldu. Hirsutizm baþlangýçta her iki hastada da dikkat çekici düzeyde iken ikinci yýlda azaldý.
Geçici immünbaskýlama ile doku transferi, konakçý hücreleri ile iþgal edilerek (creeping substitution) tutan (engraftment) kemik allogreftleri için vaskülarize köpek fibula transferi modellerinde denenmiþ, ancak tam doku uyumsuzluðu gösteren olgularda ve yeterince uzun immünbaskýlama yapýlmazsa baþarýsýz olmuþ 30 . Guimbertou ve arkadaþlarý iki olguda fleksor tendonlarý fibröz kýlýflarý ile birlikte vaskülarize þekilde transfer etmiþ ve oldukça düþük doz siklosporin kullanmýþlar. Muhtemelen tendon düþük antijeniteli bir yapý olduðu için immünbaskýlama sonlandýrýldýktan sonra saðlanan fonksiyonal iyileþme devam etmiþ 31 .
S i n i r a l l o g r e f t n a k l i n i n d i ð e r d o k u transplantasyonlarýna göre önemli bir avantajý da kuvvetli immünojenik deri allogreftlerinin aksine zayýf immünojenitesi nedeniyle anti-CD40 Ab kullanýmý gibi hafif immünomodülasyonlar yardýmý ile baþarýlý olma potansiyeli göstermesidir 32 .
SONUÇ
Periferik sinir kayýplarýnýn otojen sinir greftleri ile onarýlamayacak kadar fazla olduðu durumlarda sinir allogreftleri ilk seçenektir. Daha kýsa süreli, istenmeyen yan etkileri daha az ve genel immünbaskýlanmýþlýk oluþturmayan immünmodülasyonlar ile kullanýlabildiði takdirde sinir allogreftinin otojen sinir kullanýmýnýn mümkün olduðu durumlarda bile ilk seçenek olma potansiyeli vardýr.
Dr. Mustafa Asým Aydýn Modernevler 131 cad no 167 Isparta
KAYNAKLAR
1. Millesi H. Peripheral nerve surgery today: turning point or continuous development? J Hand Surg [Br] 1990;15:28.
2. Millesi H. Progress in peripheral nerve reconstruction.
World J Surg 1990;14:733-47.
3. Millesi H, Meissl G, Berger A. The interfascicular nerve- grafting of the median and ulnar nerve. J Bone Joint Surg 1972;54A:727-750.
4. Millesi H, Meissl G, Berger A. Further experience with interfascicular grafting of the median, ulnar, and radial nerves. J Bone Joint Surg 1976;58A:209-218.
5. Millesi H. Nerve grafting. Clin Plast Surg 1984;11:105- 6. Lundborg G. A 25-year perspective of peripheral nerve113.
surgery: evolving neuroscientific concepts and clinical significance. J Hand Surg [Am]. 2000;25:391-414.
7. Evans GRD. Approaches to tissue engineered peripheral nerve. Clin Plastic Surg 30 (2003) 559-563.
8. Baron-Van Evercooren A, Kleinman HK, Ohno S, Marangos P, Schwartz JP, Dubois-Dalcq ME. Nerve growth factor, laminin, and fibronectin promote neurite growth in human fetal sensory ganglia cultures. J Neurosci Res 1982;8:179 -193.
9. Lundborg G, Dahlin L, Danielsen N, Zhao Q. Trophism, tropism and specificity in nerve regeneration. J Reconstr Microsurg 1994;10:345-354.
10. Gulati AK. Evaluation of acellular and cellular nerve grafts in repair of rat peripheral nerve. J Neurosurg 1988;
69:117-123.
11. Hall SM. The effect of inhibiting Schwann cell mitosis on the re-innervation of acellular autografts in the peripheral nervous system of the mouse. Neuropathol Appl Neurobiol 1986;12:401- 414.
12. Knight MA, Evans GR. Tissue engineering: progress and challenges. Plast Reconstr Surg. 2004;114:26E-37E.
13. Llull R. An open proposal for clinical composite tissue allotransplantation. Transplant Proc. 1998;30:2692-6;
discussion 2697-703.
14. Mackinnon SE, Hudson AR. Clinical application of peripheral nerve transplantation. Plast Reconstr Surg.
1992;90:695-9.
15. Mackinnon SE, Doolabh VB, Novak CB, Trulock EP.
Clinical outcome following nerve allograft transplantation.
Plast Reconstr Surg. 2001;107:1419-29.
16. Brandsma JW, Schreuders TA, Birke JA, Piefer A, Oostendorp R. Manual muscle strength testing:
intraobserver and interobserver reliabilities for the intrinsic muscles of the hand. J Hand Ther. 1995 8:185-90.
17. Jerosch-Herold C. Should sensory function after median nerve injury and repair be quantified using two-point discrimination as the critical measure? Scand J Plast Reconstr Surg Hand Surg. 2000;34:339-43.
18. Duquesnoy RJ. Is histocompatibility testing needed for composite tissue transplantation? Transplant Proc.
1998;30:2724-8.
19. Evans PJ, Mackinnon SE, Levi AD, Wade JA, Hunter DA, Nakao Y, Midha R. Cold preserved nerve allografts:
changes in basement membrane, viability,
immunogenicity, and regeneration. Muscle Nerve. 1998 21(11):1507-22.
20. Gold BG, Katoh K, Storm-Dickerson T. The
immunosuppressant FK506 increases the rate of axonal regeneration in rat sciatic nerve. J Neurosci.
1995;15:7509-16.
21. Steiner JP, Hamilton GS, Ross DT, Valentine HL, Guo H, Connolly MA, Liang S, Ramsey C, Li JH, Huang W, Howorth P, Soni R, Fuller M, Sauer H, Nowotnik AC, Suzdak PD. Neurotrophic immunophilin ligands stimulate structural and functional recovery in neurodegenerative animal models. Proc Natl Acad Sci U S A. 1997;94:2019- 24. Wang MS, Zeleny-Pooley M, Gold BG. Comparative dose-dependence study of FK506 and cyclosporin A on the rate of axonal regeneration in the rat sciatic nerve.
J Pharmacol Exp Ther. 1997;282:1084-93.
22. Jost SC, Doolabh VB, Mackinnon SE, Lee M, Hunter D. Acceleration of peripheral nerve regeneration following FK506 administration. Restor Neurol Neurosci.
2000;17:39-44.
23. Lee M, Doolabh VB, Mackinnon SE, Jost S. FK506 promotes functional recovery in crushed rat sciatic nerve.
Muscle Nerve. 2000 23:633-40.
24. Aydin MA, Urbanchek MG, Kuzon WM.Improved early muscle recovery using FK506 in a rat nerve-repair model.
J Reconstr Microsurg. 2004;20:183-92.
25. Owen ER, Dubernard JM, Lanzetta M, Kapila H, Martin X, Dawahra M, Hakim NS. Peripheral nerve regeneration in human hand transplantation. Transplant Proc.
2001;33:1720-1.
26. Brenner MJ, Fox IK, Kawamura DH, Yu VM, Lowe JB 3rd, Hunter DA, Mackinnon SE. Delayed nerve repair is associated with diminished neuroenhancement by FK506. Laryngoscope. 2004;114:570-6.
27. Sulaiman OA, Voda J, Gold BG, Gordon T. FK506 increases peripheral nerve regeneration after chronic axotomy but not after chronic schwann cell denervation.
Exp Neurol. 2002;175:127-37.
28. Hricik DE. Withdrawal of immunosuppression:
implications for composite tissue allograft transplantation.
Transplant Proc. 1998 Sep;30(6):2721-3.
29. Gaston RS. Medical complications of renal transplantation. http://www.kidneyatlas.org/toc.htm Volume 5, Chapter 13.
30. Burchardt H, Glowczewskie FP, Enneking WF. Short- term immunosuppression with fresh segmental fibular allografts in dogs.J Bone Joint Surg Am. 198163:411- 31. Guimberteau JC, Baudet J, Panconi B, Boileau R, 5.
Potaux L. Human allotransplant of a digital flexion system vascularized on the ulnar pedicle: a preliminary report and 1-year follow-up of two cases. Plast Reconstr Surg. 1992;89:1135-47.
Brenner MJ, Jensen JN, Lowe JB 3rd, Myckatyn TM, Fox IK, Hunter DA,Mohanakumar T, Mackinnon SE.
Anti-CD40 ligand antibody permits regeneration through peripheral nerve allografts in a nonhuman primate model.
Plast Reconstr Surg. 2004;114:1802-14; discussion 1815-
