Olan Teofilin Monohidratın (Xanthium) Farmakokinetiği, Etkinliği ve
Tolerabilitesinin Günde İki Doz Kullanılan Teofilin (Talotren) ile Karşılaştırılması
Nurdan KÖKTÜRK*, F. Sema PAKER*, Türkan TATLICIOĞLU*
* Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA
ÖZET
Bu çalışmada, tek doz teofilin monohidratın farmakokinetiği, klinik etkinliği ve tolerabilitesi değerlendirilmiş, bulgular gün- de 2 doz verilen teofilin ile karşılaştırılmıştır. Çalışmaya kronik obstrüktif akciğer hastalığı olan 25 hasta dahil edilmiştir.
Hastalar iki gruba ayrılarak, 15 kişiden oluşan bir gruba 10 mg/kg tek doz oral teofilin monohidrat (xanthium), 10 kişiden oluşan diğer gruba ise 10 mg/kg teofilin (talotren) 2 doz olarak idame tedavisi amacıyla verildi. Tüm hastaların oral teofi- lin başlandığı tarihte ve 28. günde fizik muayene bulguları (FMB), solunum fonksiyon testleri (SFT) değerlendirildi. İlaç far- makokinetiğini değerlendirmek için, 7. gün ilaç alımından hemen önce ve sonrasında 4, 8, 16, 20 ve 24. saatlerde kan te- ofilin düzeyleri elde edildi. Yedinci gün kan teofilinin maksimum ve minimum konsantrasyonları (Cmax, Cmin), Cmax'ın elde edildiği zaman (Tmax) ve % fluktuasyon (Cmax-Cmin/Cmin X 100) hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde hastalar ilaç yan etkileri açısından değerlendirildi. Xanthium verilen grupta 7. gün ortalama Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/mL, Cmin: 5.0 ± 0.7 µg/mL, 24 saatlik % fluktuasyon: 235.6 ± 201.2; talotren verilen grupta 7. gün ortalama Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/mL, Cmin: 6.7
± 2.3 µg/mL, 12 saatlik (T0-T12) % fluktuasyon: 53.9 ± 64.8 olarak elde edildi. İki grup arasında % fluktuasyona ait fark is- tatistiksel olarak anlamlı idi (p < 0.01). İki grup arasında 1. ve 28. gün FMB ve SFT bulguları açısından istatistiksel açıdan anlamlı bir fark yoktu (p> 0.05). Her iki grupta da ilaçlar iyi tolere edildi ve ilaç kesmeyi gerektirecek ciddi bir yan etki gö- rülmedi. Sonuç olarak; günde 2 doz verilen teofilinin (talotren), teofilin monohidrata (xanthium) göre daha stabil kan teofi- lin düzeyleri sağladığı ancak etkinlik ve tolerabilite açısından iki preparatın birbirine bir üstünlüğü olmadığı ortaya konmuş- tur.
Anahtar Kelimeler: Teofilin, farmakokinetik, etkinlik.
SUMMARY
A Comparison of Pharmacokinetics, Efficacy and Tolerance: An Ultra-Sustained Release Theophylline, Theophylline Monohydrate “Xanthium” vs Theophylline “Talotren”
This study aimed to evaluate pharmacokinetics, efficacy and tolerance of theophylline monohydrate “xanthium” in com- parison to theophylline “talotren”. Twenty five patients with chronic obstructive pulmonary disease enrolled in the study.
Fifteen patients included in the group of xanthium were treated with 10 mg/kg theophylline once a day where as 10 pati-
Teofilin grubu bronkodilatatörler; kronik obst- rüktif akciğer hastalığı (KOAH) tedavisinde 50 yılı aşkın bir süredir en sık kullanılan farmakolo- jik ajanlardır. Bronkodilatatör etkilerinin yanında katekolamin salınımını arttırıcı, diürez yapıcı, di- yafragma ve solunum kaslarını güçlendirici etki- leri ve antiinflamatuvar etkilerinden de yararla- nılmaktadır (1-3).
Teofilin grubu ilaçların tedavi aralıklarının dar ol- ması ve kan konsantrasyonlarının bireyler arası büyük farklılıklar göstermesi klinik kullanımda zorluklara neden olmaktadır. Bu nedenle teofilin tedavisi başlanan hastaların kan teofilin düzeyle- rinin çok yakından monitörize edilerek takip edil- mesi gereği doğmaktadır. Son yıllarda yavaş sa- lınımlı teofilinlerin kullanıma sunulması, ilaca bağlı bu olumsuzlukları azaltmıştır. Çok yavaş salınımlı teofilin preparatlarının da, günde tek doz kullanımının 24 saat süreyle yeterli kan teofi- lin konsantrasyonları sağladığı gösterilmiştir (4).
Bu çalışmada; bir yavaş salınımlı teofilin prepa- ratı olan teofilin monohidratın (xanthium) farma- kokinetiği, etkinliği ve tolerabilitesinin değerlen- dirilmesi ve bulguların günde 2 doz verilen teofi- lin (talotren) ile karşılaştırılması amaçlanmıştır.
MATERYAL ve METOD
Çalışmaya infeksiyöz orjinli KOAH akut atağı nedeniyle kliniğimize kabul edilen ve yaşları 45 ile 77 arasında değişen 25 hasta dahil edilmiştir.
KOAH akut atağı tanısı Toraks Derneği KOAH Tanı ve Tedavi Rehberi kriterlerine dayanılarak konulmuştur (1). Ciddi metabolik, kardiyak, he- patik, renal sorunları olan hastalar, hipertroidi, epilepsi, ciddi aritmi, ciddi hipertansiyon ve ül- ser öyküsü olanlar, gebeler ve emziren kadınlar
çalışma dışı bırakılmıştır. Bütün hastaların siga- ra öyküleri ve alkol kullanımlarına ilişkin veriler kaydedilmiş, çalışmanın yapıldığı bir aylık dö- nemde hastaların karbonhidrat ve proteinden dengeli beslenmelerine ve aşırı çay, kahve, çiko- lata gibi besinlerin tüketiminin azaltılmasına dik- kat edilmiştir.
Tüm hastalara teofilin infüzyonu (0.5 mg/kg/sa- at) dahil bronkodilatatör, antibiyotik ve steroid ile akut atak tedavisi uygulanıp, stabil hale gelen hastalara iki gruba ayrılarak; 15 kişiden oluşan 1. gruba 10 mg/kg’lık tek doz oral olarak teofi- lin monohidrat (xanthium), 10 kişiden oluşan di- ğer gruba ise 10 mg/kg 2 doz olarak teofilin (ta- lotren) başlanıldı. Kan teofilin düzeyi 5-15 µg/mL arasında tutulacak şekilde doz ayarlama- sı yapıldı. Tüm hastaların oral teofilin başlandığı tarihte (1. gün) ve 28. günde fizik muayene bul- guları (solunum sayısı/dakika, nabız/dakika, ak- ciğer dinleme bulguları “solunum seslerinde azalma, ral, ronküs”), solunum fonksiyon testleri FEV1 (L beklenenin %’si olarak), FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) değerlendirilmeye alın- dı. Solunum fonksiyon testleri “Sensor Medics Vmax 20 Spirometre” cihazı kullanılarak ölçül- dü. Beklenenin %’sinin hesaplanmasında “Euro- pean Coal and Steel” referans değerleri kullanıl- dı (5). Testler burun kapalı olarak oturur pozis- yonda en az 3 kez tekrarlandı ve en iyi ölçüm değeri kullanıldı. İlaç etkinliğini ve 24 saat kan konsantrasyon düzeylerinin saptanması için oral teofilinin başlandığı 1. gün ve takiben 3, 5, 7 ve 28. günlerde xanthium grubunda, ilaç alımının 12. saatinde, talotren grubunda ise 6-8. saatler- de kan teofilin düzeyleri radioimmünassay (RIA) metodu ile saptandı. Yedinci gün ilaç alımından ents included in the group of talotren were treated with theophylline twice a day. Clinical examination and pulmonary function testing were performed on the first and 28thdays of the treatment. Plasma theophylline levels were assayed on the 7thday in 4 hour intervals to obtain the peak plasma levels (Cmax), the minimum plasma levels (Cmin) and, % fluctu- ations (Cmax-Cmin/Cmin X 100). Side effects were questioned on day 7 and day 28. In the group with xanthium; mean dose was 680 ± 126, mean plasma theophylline level was 10.6 ± 3.2 µg/mL. Mean Cmax: 15.6 ± 8.3 µg/mL, Cmin: 5.0 ± 0.7 µg/mL, mean 24 hour % fluctuation: 235.6 ± 201.2. In the group with talotren; mean dose was 650 ± 52.7 and, mean plasma theophylline level was 8.9±2.5 µg/mL. Mean Cmax (T0-T12): 9.6 ± 2.9 µg/mL, Cmin (T0-T12): 6.7 ± 2.3 µg/mL, me- an 12 hour (T0-T12) % fluctuation: 53.9 ± 64.8. % fluctuation rates were statistically significant between two groups (p<
0.01). Physical examination findings and pulmonary function testing were not statistically different in two groups. No se- vere side effects have occured in either group. These results indicate that talotren (bid) provides more stable plasma levels than xanthium (once a day). There is no advantage of one to the other in terms of efficacy and tolerance.
Key Words: Theophylline, pharmacokinetics, efficacy.
hemen önce (0. saat) ve sonrasında 4, 8, 12, 16, 20 ve 24. saatlerde teofilin düzeyleri tespit edil- di. İlaç etkinliğinin farmakokinetik belirleyicileri olarak serum teofilinin maksimum ve minimum konsantrasyonu (Cmax ve Cmin), maksimum konsantrasyonun elde edildiği zaman (Tmax) ve % fluktuasyon (% swing= Cmax-Cmin/Cmin x 100) hesaplandı. Yedinci ve 28. günlerde ilaç tolerabi- litesi, yan etkilere ilişkin semptomların (gastro- intestinal sisteme ait semptomlar “bulantı, kus- ma”, kardiyovasküler sisteme ait semptomlar
“çarpıntı, terleme” ve nörolojik sisteme ait semptomlar “titreme, sinirlilik hali, bayılma, nö- bet geçirme”) sorgulanması ile değerlendirildi.
Semptomlar “var” ya da “yok” olarak kaydedildi.
İstatistiksel Analiz
Veriler önceden hazırlanarak hasta formlarına kodlanarak kaydedildikten sonra “SPSS for Win- dows Release 10.01 (1999)” ortamında bilgisa- yara kaydedildi. Her iki grubun ölçümle belirlen- miş karakterleri açısından aralarında fark olup olmadığı parametrik veriler için student’s t-testi, nonparametrik veriler için Mann-Whitney U tes- ti, bağımlı örneklerde 2 farklı zamandaki ölçüm- ler için bağımlı örneklerde student’s t-testi, 3 ve daha çok zamandaki ölçümler için tekrarlanan ölçümlü varyans analiz testi yapıldı. Çapraz tab- lolarda 2 x 2 düzeninde beklenen frekans 5’ten küçük olduğu durumlarda Fischer kesin Ki-kare
testi kullanıldı. Bütün testlerde p< 0.05 olması istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Ortala- malar, ortalama ± standart deviasyon olarak ifa- de edildi.
BULGULAR
Her iki grubun hasta karakteristikleri ve solunum fonksiyon testi bulguları Tablo 1’de özetlenmiş- tir. Her iki grupta tüm hastalar erkektir. Hiçbir hasta aktif sigara içicisi değildir. Hastaların yaş ortalamaları xanthium grubunda 61 ± 10 (45-77) iken, talotren grubunda 58 ± 9 (46-74)’dur. Her iki grupta yaş, kilo, boy ortalamaları istatistik- sel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p> 0.05). Birinci ve 28. gün fizik muayene bul- guları (FMB) grupların kendi içerisinde günlere göre ve gruplar arasında karşılaştırıldığında ista- tistiksel olarak anlamlı farklılık saptanmamıştır (p> 0.05). Xanthium grubunda 1. gün ortalama FEV1(beklenenin %’si olarak) 43.9 ± 17. 0 orta- lama bronkodilatatör yanıt 7.1 ± 4.2, FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) 54.5 ± 15.0 iken, talot- ren grubunda sırasıyla 36.0 ± 20.2, 6.9 ± 3.8 ve 43.7 ± 13.6 olarak saptanmıştır. Ortalamalar arasında istatistiksel olarak anlamlı bir fark sap- tanmamıştır. Xanthium grubunda 28. güne ait ortalama FEV1 (beklenenin %’si olarak) 47.2 ± 18.9, FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) 59.3 ± 16.2 iken, talotren grubunda sırasıyla 34.7 ± 15.1 ve 47.7 ± 12.4 olarak saptanmıştır. Her iki
Tablo 1. İlaç gruplarında hastalara ait fizik karakteristikler ve solunum fonksiyon testlerine ait ortalamalar.
Xanthium Talotren
(n= 15) (n= 10) p
Yaş 61 ± 10 58 ± 9 0.4
Boy (cm) 168.7 ± 6.6 167.3 ± 4.5 0.5
Kilo (kg) 71.1 ± 10.1 65.5 ± 8.7 0.1
FEV1(L) - -
Birinci gün 1.5 ± 0.5 0.9 ± 0.4
Yirmisekizinci gün 1.6 ± 0.7 1.0 ± 0.4
FEV1(beklenenin %’si olarak)
Birinci gün 43.9 ± 17.0 36.0 ± 20.2 0.3
Yirmisekizinci gün 47.2 ± 18.9 34.7 ± 15.1 0.1
FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak)
Birinci gün 54.5 ± 15.0 43.7 ± 13.6 0.08
Yirmisekizinci gün 59.3 ± 16.2 47.7 ± 12.4 0.07
grupta da 1. gün 28. güne ait solunum fonksiyon testleri kendi içlerinde karşılaştırılmış ve istatis- tiksel olarak anlamlı bir fark saptanmamıştır.
(p> 0.05).
Bu bulgular, her iki grupta kullanılan ilaçların te- davinin değerlendirildiği 1 aylık periyodda solu- num fonksiyon testi parametreleri ve FMB üze- rindeki etkileri açısından birbirlerinden farklı ol- madığını ortaya koymuştur.
Birinci, 3. ve 5. günlere ait hastalara verilen or- talama teofilin dozları ve ölçülen kan teofilin dü- zeyleri Tablo 2’de verilmiştir. Buna göre her iki grupta da ortalama 650 mg/gün dozda kullanı- lan ilaç yaklaşık 10 µg/mL kan konsantrasyonu sağlamaktadır. Hiçbir hastada 15 µg/mL’lik kan düzeyi aşılmamış ve de 5 µg/mL’nin altına inil- memiştir. Her iki gruptaki ilaç dozlamasına iliş- kin verilerde istatistiksel olarak anlamlı bir fark- lılık saptanmamıştır (p> 0.05).
Her iki grubun 7. güne ait 4’er saatlik aralarla alınan kan teofilin düzeyleri Şekil 1’de verilmiş- tir. Xanthium grubunda ortalama Tmax saat 13:30’da gerçekleşirken, talotren grubunda 11:30 olarak saptanmıştır. Ortalama Cmax xanthium grubunda 15.6 ± 8.3 iken, talotren grubunda T0-T12 periyodu için 9.6 ± 2.9 ve or- talama Cmin xanthium grubunda 5.0 ± 0.7 iken, talotren grubunda T0-T12 periyodu için 6.7 ± 2.3’tür. İki grup arasında istatistiksel olarak an- lamlı bir fark saptanmamıştır.
Xanthium grubunda 24 saatlik ortalama % fluk- tuasyon 235.6 ± 201.2 iken, talotren grubunda 12 saatlik ortalama % fluktuasyon T0-T12 peri- yodunda 53.9 ± 64.8, T12-T24 periyodunda
70.5 ± 58.8’dir. Xanthium grubu ile talotren gru- buna ait T0-T12 ve T12-24 % fluktuasyon de- ğerleri istatistiksel olarak karşılaştırıldığında gruplar arasındaki fark anlamlıdır (p< 0.01). Bu bulgular günde 2 doz verilen talotrenin oluştur- duğu kan düzeylerinin, xanthiuma göre daha az dalgalanma gösterdiğini ortaya koymuştur.
Tolerans değerlendirmesi ilaçlara bağlı oluşabi- lecek yan etkilerin sorgulanması ile yapılmıştır.
Talotren grubunda sadece 1 hastada gastroin- testinal sisteme ait semptomlar belirirken, xant- hium grubunda 2 hastada gastrointestinal, 3 hastada kardiyovasküler sisteme ait yan etkiler ortaya çıkmıştır. Hiçbir hastada tedaviyi kesmeyi gerektirecek düzeyde ciddi yan etki ortaya çık- mamıştır. Bu bulgularla her iki grup ilacın da yük- sek tolerabilitesinin olduğu sonucuna varılmıştır.
TARTIŞMA
Teofilin tedavisinde amaç, kan teofilin düzeyleri- ni 5-15 µg/mL arasında tutmaktır. Bunu yapar- ken ilaç kan düzeylerinde mümkün olduğunca az dalgalanma sağlamak başlıca prensiplerden- dir. Bu nedenle tedaviyi planlayan hekimin ilaç absorbsiyon ve eliminasyon hızlarını da dikkate alarak ilacı uygun doz ve aralıklarla vermesi ge- reklidir. Seçilecek rejimin uygun rejim olduğunu söylemek için ilaç kan konsantrasyonlarındaki dalgalanmanın %100’ün altında olması gerekli- dir. Bu durum, o ilacın o süre boyunca sürekli olarak etkin kan düzeylerini sağladığının farma- kokinetik bir göstergesidir. Eğer bu değer
%100’den büyük ise ilacın bölünmüş dozlarda verilmesi daha uygun demektir (6). Öte yandan ilaç farmakokinetiğinin hastalar arası klerens ve
Tablo 2. İlaç gruplarında günlere göre ortalama kan teofilin düzeyleri ve verilen teofilin dozları.
Xanthium Talotren
(n= 15) (n= 10) p
Birinci gün kan teofilin düzeyi (µg/mL) 9.3 ± 2.6 8.1 ± 3.5 0.3
Birinci gün ilaç dozu (mg) 693 ± 103 650 ± 52.7 0.3
Üçüncü gün kan teofilin düzeyi (µg/mL) 10.6 ± 3.2 8.8 ± 2.5 0.1
Üçüncü gün ilaç dozu (mg) 680 ± 126 650 ± 52.7 0.4
Beşinci gün kan teofilin düzeyi (µg/mL) 9.8 ± 3.3 11.3 ± 1.8 0.2
Beşinci gün ilaç dozu (mg) 666 ± 12.3 650 ± 52.7 0.7
absorbsiyon farklılıklarından kaynaklanan de- ğişkenliği, ilaçlarla birlikte alınan yiyeceklerin farmakokinetik üzerindeki etkileri, yiyecek kom- pozisyonunun yarattığı etkiler, eş zamanlı alınan diğer medikasyonların etkileri ve hatta farklı ilaç lotlarıyla bile farklı sonuçlara ulaşılabileceği mutlaka akılda tutulmalıdır (6-8).
Biz bu çalışmada günde tek doz verilen çok ya- vaş salınımlı bir teofilin preparatı olan xanthium ile günde 2 doz verilen talotreni farmakokinetik parametreler açısından karşılaştırdık. Sonuç ola- rak, her iki ilacın da ortalama 650 mg/gün doz- larda istenen etkin kan konsantrasyonunu sağla- dığı ve sınır değerler içinde tuttuğu gözlendi. Bu açıdan ilaçlardan birinin diğerine bir üstünlüğü saptanmadı. Bu bulgular literatürdeki benzer ça- lışmalarla uyumlu idi (9-11). Yine Şekil 1’den anlaşılacağı üzere, her iki ilacın da Tmax değer- leri benzerdir ve de gündüz saatlerine denk gel- mektedir. Xanthium grubunda ilaç kan düzeyleri ilk 4 saatlik periyodda ilk pikini yapmakta ve 10 µg/mL düzeylere ulaşmaktadır. Daha sonra gün- düz 12 civarında hafif bir artış daha göstererek, Tmax’a ulaşmakta ve sonra da düşüşe geçmek- tedir. Talotren grubunda farklı olarak, T0-T12 pe-
riyodundaki pik artışı saat 06:00’ya denk gel- mekte ve saat 10:00’a dek bir düşüş izlenmekte- dir. Bu bulgularla xanthium grubunda gece kan düzeylerinin uzun bir süre boyunca stabilliğini koruduğu söylenebilir. Literatürde, çok yavaş sa- lınımlı teofilin preparatlarının özellikle gece semptomlarını kontrol altına almada gece kan düzeyinde sağladıkları bu stabillik nedeniyle ba- şarılı oldukları, noktürnal oksijen desatürasyonu üzerine olumlu etkilerde bulundukları ve solunum fonksiyon testlerinde iyileşmeye neden oldukları- na ilişkin veriler mevcuttur (12-15). Biz bu çalış- mada gece kan düzeylerinin fonksiyonel para- metreler üzerine etkilerini araştırma dışı bıraktık.
Bu çalışmada kullanılan farmakokinetik para- metrelerden biri de 24 saatlik ve 12’şer saatlik % fluktuasyondur. Xanthium grubunda ortalama 24 saatlik % fluktuasyon %100’ün üzerindedir.
Literatürdeki büyük serilerde örneğin, Mairesse ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, xant- hium ile %100’ün altında fluktuasyon değerleri elde edilmiş ve 43 hastanın sadece 8’i hızlı me- tabolize ediciler grubuna dahil edilmiştir (4). Bi- zim çalışmamızda ise 15 hastanın 6’sında % fluktuasyon %100’ün üzerindedir. Bu olgulardan T
22
T4 2
T8 6
T12 10
T16 14
T20 18
T24 22
Talotren Xanthium
Zaman (saat)
Kan teofilin düzeyleri (µg/mL)
12
10
8
6
4
2
0
Şekil 1. Yedinci güne ait 4 saat ara ile elde edilmiş kan teofilin düzeyleri.
sadece 2’si eş zamanlı makrolid grubu antibiyo- tik kullanmaktadır. Buradan çıkan sonuç, xant- hiumun bölünmüş dozlarda verilmesinin daha uygun olabileceğidir. Unutulmamalıdır ki olgular arası değişkenlik, metabolizma, renal klerens farkları, yiyecek alımına ait faktörler ve genetik faktörler farklı sonuçların doğmasına neden ola- bilir (6-8,16). Bu çalışmada bu faktörlerin yara- tabileceği etkiler değerlendirme dışı bırakılmıştır.
Yine ilginç bir nokta da bu çalışmanın Türk top- lumunda yapılmış ilk karşılaştırmalı çalışma ol- masıdır. Talotren grubunda hem T0-T12 hem de T12-T24 dönemlerine ait ortalama % fluktuas- yon değerleri %100’ün altındadır ve bu da ilacın 2 dozda verilmesinin uygun bir seçim olduğunu gösterir. Bu grupta sadece iki hastanın % fluktu- asyonu %100’ün üzerinde çıkmıştır. Bizim çalış- mamıza benzer bir şekilde Oosterhuis ve arka- daşları, 2 dozda verilen Uni-Dur’un tek dozda verilenden daha az fluktuasyon sağladığını gös- termiştir (17). Bir diğer çalışmada Dockhorn ve arkadaşları, 2 doz ve tek doz uygulanan uzun et- kili preparatların benzer teofilin konsantrasyon- ları sağladığını ortaya koymuştur (18).
Bu çalışmada farmakokinetik parametreler dı- şında her iki grup ilacın solunum fonksiyon test- leri üzerine etkileri ve tolerabiliteleri de araştırıl- dı. Her iki grupta da IV teofilin tedavisi sonrası elde edilen FEV1(beklenenin %’si olarak) ve de FEV1/FVC (beklenenin %’si olarak) değerleri te- davinin 28. günü elde edilen değerlerle istatistik- sel açıdan farklı değildi. İki grup birbirleri ile kar- şılaştırıldıklarında da istatistiksel anlamlı bir farklılık saptanmadı. Bu bulgular her iki grup ila- cın da, hem semptomların gerilemesi hem de solunum fonksiyon testlerinde büyük hava yolla- rına ilişkin parametrelerde stabiliteyi devam et- tirmekte başarılı olduklarını göstermektedir. Her iki ilacın da bu konuda birbirlerine herhangi bir üstünlükleri yoktur. Literatürde günde tek doz verilen yavaş salınımlı teofilin preparatlarının astımlılarda diürinal varyasyonu azalttığına ve KOAH’lılarda “peak flow” ölçümlerinde belirgin iyileşmeye yol açtığına ilişkin yayınlar vardır (19,20). Bizim çalışmamızda ilaçların diğer so- lunum fonksiyon testi parametrelerine olan etki- leri değerlendirme dışı bırakılmıştır.
İlaç tolerabilitesi, hastaların yan etkiler açısından
sorgulanması ile değerlendirilmiştir. İstatistiksel analiz yapılamamış olmakla beraber her iki ila- cın da iyi tolere edildiği ve ciddi yan etkilere ne- den olmadıkları sonucuna varılmıştır. Hiçbir has- ta yan etki nedeniyle tedaviyi bırakmak zorunda kalmamıştır. Bulgularımız Reider ve arkadaşları- nın 3035 hastalık geniş serilerinde elde ettikleri verilerle uyumludur (20).
Sonuç olarak; her iki ilaç da yaklaşık 650 mg/gün dozda kullanıldığında istenen kan teofi- lin düzeylerini sağlamaktadır. Farmakokinetik parametrelere bakıldığında günde 2 doz verilen talotren, günde tek doz verilen xanthiuma göre kan teofilin düzeylerinde daha az dalgalanmaya neden olmaktadır. Bu bulgu, ilacın bölünmüş dozlarda verilmesinin uygun olduğunu gösterir.
Xanthiumun tek doz kullanımı %100’ün üzerinde fluktuasyon yarattığından, ilacın bölünmüş doz- larda kullanımı daha uygun olabilir. İlaçların fonksiyonel parametreler üzerine ve FMB üzeri- ne yaptıkları etkiler açısından birbirlerine her- hangi bir üstünlüğü yoktur. Her iki ilaç da yük- sek tolerabiliteye sahiptir.
KAYNAKLAR
1. Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı Tanı ve Tedavi Reh- beri. Toraks Dergisi 2000; Ek 2.
2. Sullivan P, Bekir S, Jaffar Z, et al. Antiinflammatory ef- fects of low-dose oral theophylline in atopic asthma. Lan- cet 1994; 343: 1006-8.
3. Fragoso CA, Miller MA. Review of the clinical efficacy of theophylline in the treatment of chronic obstructive pul- monary disease. American Review of Respiratory Dise- ase 1993; 147: 40-7.
4. Mairesse M, Dubois A, Maton JP, et al. A multicentre pharmacokinetic study of once and twice daily dosing of A new controlled release theophylline. Acta Therape- utica 1991; 17: 95-118.
5. Quanjer P, Tammeling FJ, Cotes JE, et al. Standardised- lung function testing; lung volumes and forced ventila- tory flows. European Respiratory J 1993; 6(Suppl 16): 5- 40.
6. Hendeles L, Weinberger M. Selection of a slow-release theophylline product. J Allergy Clinical Immunol 1986;
78: 743-51.
7. Karim A, Burns T, Janky D, Hurwitz A. Food induced changes in theophylline absorpsion from controlled-rele- ase formulations. Part II. Importance of meal composition and dosing time relative to meal intake in assessing changes in absorpsion. Clin Pharmacol Ther 1985; 38:
642-7.
8. Lesko L. Dose dependent kinetics of theophylline. J Al- lergy Clin Immunol 1986; 78: 723-7.
9. Cohen B. Comparative bioavailability of two controlled- release theophylline preparations, Theo-Dur tablets gi- ven twice daily and Uniphyl tablets given once daily.
Journal of Asthma 1984; 21: 305-9.
10. Gonzales MA, Kisicki J, Straughn AB. Pharmacokinetic comparison of a once-daily and twice-daily theophylline delivery system. Clin Ther 1994; 16: 686-92.
11. Tatsis G, Tsoukalas G, Haviaras A, et al. Bioavailability of a new sustained-release anhydrous theophylline pro- duct. J Int Med Res 1996; 24: 331-9.
12. Martin RJ, Pak J. Overnight theophylline concentration and effects on sleep and lung function in chronic obst- ructive pulmonary disease. Am Rev Respir Dis 1992;
145: 540-4.
13. Helm S, Meltzer SM. Improved control of asthma in the of- fice setting. Am J Med 1988; 85(Suppl 1B): 30-3.
14. Zoratti E, Busse WW. Nighttime asthma symptoms: No idle threat. J Respir Dis 1990; 11: 137-54.
15. Karpel JP, Kotch A, Zinny M, et al. A comparison of inha- led ipratropium, oral theophylline plus inhaled b ago- nist, and the combination of all three in patients with COPD. Chest 1994; 105: 1089-94.
16. Raj NS, Guleria R, Misra A, Pande JN. Intersubject vari- ability of serum theophylline concentration after single
dose of uncoated controlled release theophylline tablets administration in asthmatic patients. Indian J Chest Dis Allied Sci 1997; 39: 143-7.
17. Oosterhuis B, Brannan MD, Groen H, et al. Biopharma- ceutic characteristics of a new extended-release the- ophylline formulation (Uni-Dur). Ann Allergy Asthma Immunol 1995; 75: 157-61.
18. Dockhorn RJ, Cefali EA, Straughn AB. Comparative ste- ady-state bioavailability of Theo-24 and Theo-Dur in he- althy men. Ann Allergy 1994; 72: 218-22.
19. Arkinstall WW, Atkins ME, Harrison D, Stewart JH. On- ce daily sustained-release theophylline reduces diurinal variation in spirometry and symptomalogy in adult asthmatics. Am Rev Respir Dis 1987; 135: 316-21.
20. Rieder H, Kaplan E, Schneider B, Coffiner M. Theophylli- ne in the treatments of obstructive lung diseases experi- ence with a 24h sustained release preparation in 3035 patients. Acta Therapeutica 1991; 17: 11-21.
Yazışma Adresi:
Dr. Nurdan KÖKTÜRK Kızılırmak Sokak No: 16/10 06640, Kocatepe, ANKARA e-mail: nurdank@yahoo.com
