ANTİVİRAL İLAÇLAR

ANTİVİRAL İLAÇLAR

Virüsler hücresel bir organizasyon göstermezler ve enerji üretemezler.

Hücre dışında aktivite göstermezler ve hücre içerisinde replikasyon ile çoğalırlar Tek tip nükleik asit içerirler ve onu çevreleyen bir protein kılıfından (kapsid) oluşurlar.

Virüs kimyası = Nükleozit kimyası

Virüslerin yaşam döngüsü : Adsorpsiyon, Penetrasyon, Kapsidin soyulması, Viral

komponentlerin sentezi , Erken mRNA sentezi => erken protein sentezi => RNA/DNA sentezi

=> geç protein sentezi , Olgunlaşma, Salınım (Bu safhada hücre hasarı oluşur).

Viral Enfeksiyonlar

1- Litik tipte virüs enfeksiyonları (kızamık, nezle, polio) 2- Süregelen tipte enfeksiyonlar (kronik hepatit B, AİDS) 3- Latent tipte enfeksiyonlar (Herpesler, AİDS, CMV)

1- İnfluenza virüsüne etkili ilaçlar

Kapsidin souyulmasını bloke eder.

2- Herpes Virüslere Etkili İlaçlar

a- Herpes simplex tip 1 ve tip 2 (Labialis, genitalis, Keratitis) b- Varisella zoster (Su çiçeği)

c- Citomegalovirus : AIDS sonrası fırsatçı enfeksiyon

d- Epstein-Barr (herpes tipi, beyin ensefalopatisi vb. neden olur…beyin ölümü

ASİKLOVİR ( Aklonir, Zovirax, Hernovir, Asiviral, Klovireks-L, Provir, Virosil)

N N

N

N H₂

O N H

CH₂OCH₂CH₂OH N NH

N N

1

2 3

4 65 7

8

9

2-amino-1,9-dihidro-9-(2-hidroksietoksi)metil-6H-6-on purin

1

2 4

65 7 8

9 3

pirimidin imidazol

Herpes simplex virus (HSV) replikasyonunun seçici inhibitörü olarak ortaya konan ilk asiklik nükleozit türevidir.

Herpes virüslere etkili en selektif ilaç Pro-drug = ön ilaç

Viral DNA polimerazın yalancı substratıdır…..antagonist etki

Asiklovir viral timidin kinaz

Asiklovir monofosfat

hücresel kinazlar

Asiklovir

trifosfat viral DNA polimerazın yalancı substratı esas etkili

metabolit

Enfekte olmayan hücrelerde HSV timidin kinaz bulunmadığı için asiklovir etkin şekle dönüştürülemez böylece sadece infekte hücrelerde selektivite gösterir.

Beyin ensefalopatisinde serumla iv. bile toksisitesi düşük İmmun yetersizliği olan hastalarda görülen

H. genitalis

H. simplex labialis H. keratitis

Varisella zoster Herpes Zoster (Zona)

N N

N N

H₂ O N H

O O

O N H₂

OH HO

O

+

-H2O

L-Valin VALASİKLOVİR (Valtrex)

Asiklovirin L-valil esteri, ön ilaç oral kull

biyoyararlanımı en iyi % 50

L-valin 2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-okso-9H-purin-9-il)metoksi]-etil ester DCII (disikloheksilkarbodiimid)

Uygulama bölgesinde deri döküntülerine neden olur. Lökopeni, nötropeni ve trombositopeni gibi yan etkiler gözlenmektedir.

N N

N N

H₂ O N H

O O

CH₃ O

O C H₃

N N

N

N H₂

O N H

OH OH FAMSİKLOVİR

oral absorbsiyon 65-75

PENSİKLOVİR

Pensiklovirin ön ilacıdır. Asiklovir kadar etkilidir.

Biyoyararlanımı % 65-77

Etki mekanizmaları aynı ancak biyoyararlanımı artmış prodrug

N N N

N H₂

O

N H

O O

H H OH

GANSİKLOVİR (Cymevene)

1

2 3

4 6 5

7 8 9

Herpes virüslerden CMV lere etkili Asiklovirden 50 kez daha etkili pürin analoğu

Na tuzu İV

2-Amino-1,9-dihidro-[[2-hidroksi-1-(hidroksimetil)etoksi]-metil]-6H-purin-6-on 9-[(1,3-dihidroksi-2-propoksi)metil]guanin

Ebstein-barr (EBV) ve CMV ye karşı asiklovirden daha etkili. Oral biyoyararlanımı az olduğu için iv yolla kullanılır. İdrarla büyük ölçüde değişmeden atılır.

İDOKSÜRİDİN (Herpidu) Türkiye’de yok

5-iyodo-2’-deoksiüridin

Herpes simplex’in neden olduğu keratit ve keratokonjunktivit vakalarında oftalmik damla ve merhemi halinde kullanılır.Acil durumlarda İV olarak uygulanmaktadır. Bu durumda

lökopeni, trombositopeni ve anemi gibi yan etkiler görülmektedir. Plazma yarı ömrü 30 dakika olup, hızla metabolize olarak urasile dönüşür.

RİBAVİRİN (Copegus)

1-b-D-ribofuranozil-1H-1,2,4-triazol-3-karboksamit

DNA ve RNA virusleri üzerinde geniş etki spektrumuna sahiptir. İnfluenza A ve B, parainfluenza grubu virüsler, genital herpes, herpes zoster, kızamık ve hepatit A, B ve C’ye karşı etkilidir. İn vitro HIV-1 virüsüne karşı da etkilidir. G.İ. Sistemden iyi absorbe olur. İnterferonla kombine kullanılır. Kırım Konga Kanamalı Ateş hastalığında da kullanılır.

N N N H2NOC

HOH₂C O

HO OH

HN

N O

O

I

O

OH OH

TRİFLURİDİN TFT-Thilo Göz Damlası

5-(trifluorometil)-2’-deoksiüridin

HSV-1 ve HSV-2 ye karşı oldukça aktiftir. İdoksüridine üstünlüğü, keratokonjunktivit ve epitelyal keratit tedavisinde oldukça yüksek topik etki göstermesidir. Plazma yarı ömrü 18 dakika olan bileşik değişmeden veya inaktif metaboliti olan 5-karboksi urasile dönüşerek idrarla atılır.

FOSKARNET Na O

NaO

NaO O

P ONa

Dihidroksi fosfin karboksilik asit tri sodyum tuzu dur, Viral dNA polimerazın pirofostat kısmını inhibe eder, terapötik konsantrasyonda memeli DNA polimerazını inhibe etmez.

Nefrotoksiktir. CMV lere de etkilidir.

3 -Hiv’e etkili ilaçlar

a- Nükleosid Ters Transkriptaz İnhibitörleri

ZİDOVUDİN = AZT = AZİDOTİMİDİN (RETROVİR, Apo-zidovudin, Zidovir)

O N

NH O C H₃

O

N N⁺ N O

H

3'-azido-2',3'-dideoksi timidin

virüste ters transkriptazı inhibe ederek CT₄ hücre seviyesini arttırmaya yönelik etki yapar azido grubu lipofilisiteyi arttırır...% 50 BOS u aşar

önemli

Timidin nükleozitinin antimetaboliti ve analoğudur.Virüs DNA zincirini bozar. Memeli hücresinde de DNA sentezini inhibe ettiği için myelotoksik etki gösterir. Bu nedenle kemik iliğini deprese eder.

Azidotimidin hemen neredeyse AIDS tedavisinde en çok kullanılan ilaçtır.

HN

N O

O

CF3

O

OH OH

O N N

NH₂

O O

H O

S N N

NH₂

O

O H ZALSİTABİNE (Hivid tablet)

2',3'-dideoksisitidine sitozin ribosite

4-Amino-2(1H)-pirimidin-on

LAMİVUDİN (Epivir)

Zalsitabin'in S'lü analoğu, daha lipofil AZT ile kombine olarak kullanılır.

Biyoyararlanımı % 90 rezistans gelişebilir

Biyoyararlanımı % 60 in vivo AZT den üstün değil

O N O

N N N

H

O H

DIDANOZİN (Vioex)

% 5-89

2',3'-Dideoksihipoksantin ribozit

Absorbsiyonu bireysel farklılık gösterir. % 5 - % 90

önemli bir yan etkisi : pankreatit VIDEX

EMTRiSiTABiNE TRUVADA (Tablet)

Citidine (sitozinrubofuranoz) 4-amino-5-fluoro-1-[(2R,5S)-2-(hidroksimetil)-

1,3-oxathiolan-5-il]-1,2-dihydropirimidin-2-on.

Citidine analoğu reverse transkriptaz inhibitörü

TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE

({[(2R)-1-(6-amino-9H-purin-9-il)propan-2-il]oksi}metil)fosfonik acid

EFAVIRENZ STOCRIN (Film Tablet)

(4S)-6-Kloro-4-(2-siklopropiletinill)-4-(triflorometil)-2,4-dihydro-1H-3,1-benzoxazin-2-on

HAART Tedavisinde Efavirenz , emtrisitabine ve tenofovir 3 lü karışım ATRIPLA ®

b) Non –nükleosid Ters Transkriptaz İnhibitörleri

VIRAMUNE (Tablet)

Rezistans gelişebilir. Zidovudin (AZT) ile kombine kullanılır.

c) Proteaz İnhibitörleri

Viral Aspartat Polimerazı inhibe ederler. Akut ve kronik dönemde kullanılırlar.

Peptidomimetik HIV-1 Proteaz inhibitörleri SAKİNAVİR

İNDİNAVİR (Cirixivan)

RİTONAVİR (Norvir)

N N S

S

N N

H

NH

NH O O

CH₃ O

CH₃ C H₃

OH O

4- Kuş Gribi H5N1 virüsüne karşı etkili ilaçlar

OSELTAMİVİR fosfat (Tamiflu)

COOC₂H₅ O H

HN N H₂ C

H₃ O

İnfluenza A ve B virüslerine etkilidir. Oseltamivir fosfat aktif metabolitin ön ilacıdır.

İnfluenza virüsünün yüzeyinde bulunan glikoprotein yapısında bulunan nöraminidaz enzimlerinin etkili ve selektif bir inhibitörüdür. Bulaşıcı virus salınımını inhibe ederek, İnfluenza A ve B virüslerinin vücuda yayılımını azaltır.

ZANAMİVİR (Relenza)

O O

H

H

NH N H C

H₃ O

COOH O

H

O H

NH₂ N

H

ENTECAVIR :

Guanozin analoğu, Hepatit B ‘ye lamivudin den daha etkili. Reverse transkriptaz ve DNA replikasyonu inhibe eder.

DİĞER ANTİVİRAL İLAÇLAR

İNTERFERON (Roferon-A, Intron-A, Wellferon)

İnterferonlar 165-187 aminoasitten oluşmuş endojen maddelerdir. Hücreleri virüslere karşı korurlar. Hücre düzenleyici mekanizmaları değiştirir ve neoplastik gelişimi inhibe ederler.

Virüs için değil, konakçı için spesifik özellik taşırlar. Virüs enfeksiyonu, interferon yapımını uyarır.

a-, b-, d-, olmak üzere üç alt türü vardır.

Antiviral özelliklerinin yanısıra antineoplastik ve immün sistemi güçlendirme amacıyla da kullanılışları vardır.