Hepatitler konusunda yap›lm›fl bir dolu çal›flma- ya ve ilerlemeye ra¤men bugün hala viral hepatit- lerin %10-20’sinin, kronik hepatitlerin %30’unun, fulminan hepatitlerin %50-60’›n›n nedeni bilinme- mektedir. Son y›llarda moleküler biyolojik yön- temler kullan›larak hepatitten sorumlu olabilecek yeni virüsler üzerinde çal›flmalar yo¤unlaflm›flt›r.
‹lk kez hepatit G virüsü (HGV) ve GB virüsü (GBV) bu yöntemlerle tan›mlanm›fl ve HGV’nin GBV tip C’nin bir genotipi oldu¤u belirlenmifltir. NonA-E hepatitin etyolojisini saptamada GBV-C’nin yeter- siz kalmas› nedeniyle baflka virüsler araflt›r›lma- ya bafllanm›flt›r. 1997 y›l›ndan bu yana TT virüs (TTV) ve TTV ile iliflkili olabilece¤i düflünülen SANBAN virüs, YONBAN virüs, TT benzeri mini virüs (TLMV), SEN virüs (SENV), sentinel virüs (SNTV)’ün nonA-E hepatit virüsleri olabilece¤i üzerinde durulmaktad›r. Bunlar aras›nda üzerin- de en çok çal›fl›lan ve veri biriktirilen TTV olup, di¤erleri TTV ile iliflkilendirilmifltir.
GBV-C/HGV
1995 y›l›nda akut hepatit geçiren GB adl› bir cer- raha ait olan serumla bir primat türü olan tama- rinlerde hepatit geliflti¤i saptanm›flt›r. Etken üze- rinde yap›lan çal›flmalarda, GBV-A ve GBV-B ola- rak adland›r›lan iki farkl› virüsün genomik RNA’la- r› klonlanm›fl ve GBV-A’n›n tamarinlerde latent bir virüs oldu¤u, GBV-B’nin ise hayvanlardaki he- patit tablosundan sorumlu oldu¤u gözlenmifltir.
Ayn› grup, Afrikal› bir kiflinin serumunda GBV ile iliflkisi oldu¤u varsay›lan yeni bir virüs daha bul-
mufl ve bu virüse GBV-C ad›n› vermifltir (1). Lin- nen ve arkadafllar› ise 1996 y›l›nda kronik hepatit- li bir olgunun serumunda yeni bir etkenin varl›¤›- n› göstermifl ve buna G virüsü ad›n› vermifltir (2).
Daha sonra yap›lan DNA homoloji çal›flmalar› so- nucunda GBV-C ve HGV aras›nda %86 nükleotid,
%96 aminoasit homolojisi saptanm›fl ve bu virü- sün GBV-C/HGV olarak adland›r›lmas› uygun gö- rülmüfltür (3).
HGV 9400 nükleotidli tek iplikli RNA genomuna sahiptir. Flavivirus ailesinde Hepacivirus genusu- nun bir üyesidir. Uzun ve tek bir ORF’si vard›r. Bu bölge 2873 aminoasitli bir poliprotein kodlar.
Aminoasit sekans analizleri sonucunda 5’ ucunda E1 ve E2 olarak adland›r›lan yap›sal zarf glikopro- teinleri 3’ ucunda ise NS2, NS3, NS4 ve NS5 olarak tan›mlanan, yap›sal olmayan proteinleri kodlayan bölgeler yer almaktad›r. E2 bölgesi virion yüze- yinde yer alan bir glikoproteini NS2 ve NS3 bölge- leri ise iki proteaz ve helikaz yap›lar›n› kodlar.
HGV, hepatit C virüsü (HCV) genomu ile %25 ora- n›nda benzerlik göstermektedir. Her iki virüs de Flaviviridae ailesinde yer almas›na ra¤men HGV, HCV’den farkl› bir virüs izolat› olarak de¤erlendi- rilmektedir (2,3). GBV-C/ HGV’nin s›n›fland›rmas›
üzerinde tam bir görüfl birli¤i yoktur. Bunun ne- deninin, analizlerde kullan›lan ortak bir yöntem ve bölgenin olmamas› olabilece¤i belirtilmekte- dir. Yap›lan çal›flmalarda, genomik de¤iflikli¤in bi- yolojik veya klinik farkl›l›kla iliflkisi bulunamam›fl- t›r (4). Çeflitli bölgelerden elde edilen HGV suflla- Özlem KANDEM‹R1
1 Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve ‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›, MERS‹N
r›n› klonlama ve genetik analiz bulgular›na göre en az befl farkl› genotipin varl›¤› gösterilmifltir.
Tip 1: Bat› Afrika, tip 2: Amerika Birleflik Devletle- ri (ABD) ve Avrupa, tip 3: Asya, özellikle Japonya, tip 4 ve 5: Güney Afrika’da saptanm›flt›r. Türki- ye’de ise en fazla tip 2 saptanm›flt›r (5,6).
HCV’ye benzer olarak HGV’de de NS3 bölgesinde genomik varyasyonlar saptanm›fl ve bunlar qu- asispecies olarak tan›mlanm›flt›r. Bu varyasyonla- r›n virüsün persistan›nda önemi olabilece¤i üze- rinde durulmaktad›r.
Epidemiyoloji
Bulafl: Bafllang›çta HGV’nin transfüzyonla geçti¤i belirtilmifl ve transfüzyonla iliflkili virüs olarak ta- n›mlanm›flt›r. Ancak kan ve kan ürünlerine maru- ziyet öyküsü olmayanlarda da virüsün persistan›- n›n gözlenmesi baflka yollarla da virüsün bulafla- bilece¤ini düflündürmüfltür. Bundan sonra çeflitli hasta gruplar›nda çal›flmalar yap›lm›flt›r. Sonuçta viral geçifl için belli risk gruplar› oldu¤u belirtil- mifltir. Bunlar;
1. Kan ve kan ürünü alma öyküsü olanlar, 2. Damar içi ilaç ba¤›ml›lar›,
3. Sürekli hemodiyaliz yap›lanlar, 4. Tatuaj veya akupunktur yapt›ranlar,
5. Ayn› yolla geçen insan immünyetmezlik virüsü (HIV), HCV, hepatit B virüsü (HBV) olan olgular (koinfeksiyon)’d›r.
Özellikle ayn› türün seksüel partnerler aras›nda ve ayn› annenin çocuklar›nda saptanmas›, virü- sün seksüel ve vertikal yolla geçebilece¤ini gös- termifltir (7,8). Efller aras›nda sürekli tek partner
olmas›n›n infeksiyon s›kl›¤›n› azaltmas›, genelev kad›nlar›nda yafl ve seksüel iliflki say›s›n›n infek- siyon s›kl›¤›n› artt›rmas› seksüel temas›n infeksi- yonu kazanmak için bir risk faktörü oldu¤unu dü- flündürmektedir. Ancak bu yolla bulafl, parenteral yola göre daha az öneme sahiptir. Aksine perina- tal geçifl ise genellikle önemli oranda daha yük- sek bulunmufltur (%33.3-80). Perinatal geçifl özel- likle viral yükü fazla olan HCV pozitif ve daha ön- ce damar içi ilaç kullan›c›s› olan HIV pozitif anne- lerin bebeklerinde daha fazla olmaktad›r. Bu tür geçiflin anne sütünden ziyade intrauterin dönem- de veya do¤um kanal›ndan oldu¤u düflünülmek- tedir. Çünkü anne sütünde virüs saptanamam›flt›r (7,9). Bütün bunlar›n d›fl›nda HGV’nin horizontal geçiflinden de söz edilmektedir (10).
Prevalans: Dünyan›n çeflitli bölgelerinde kan do- nörlerinde yap›lan araflt›rmalarda; Avrupa’da %3- 15, Kuzey Amerika’da %3-8, Afrika ve Güney Ame- rika’da %20, Asya’da %3-6, Japonya’da %0.5-1.7, Hindistan’da %4, Suudi Arabistan’da %2 ve Çin’de
%1 oran›nda HGV pozitifli¤i saptanm›flt›r. Ülke- mizde bu oran yaklafl›k %2 civar›ndad›r (‹stanbul ve Samsun’da %2, ‹zmir’de %1) (11). HGV için sap- tanan risk gruplar›nda oranlar de¤iflmektedir. Çok say›da kan transfüzyonu alan hastalarda HGV ora- n› %35’lere yükselmektedir. Di¤er risk gruplar›n- daki oranlar Tablo 1’de görülmektedir. (12).
‹nfekte annelerin bebeklerinin 12 ayl›k izlemlerin- de HGV viremisinin devam etti¤i, ancak bunlarda hepatit geliflmedi¤i belirtilmifltir (7). Anneden be- be¤e bulaflma nükleik asit dizi analizleriyle kan›t- lanm›flt›r.
Türkiye için bildirilen oranlar Tablo 2’de görül- mektedir (12,13).
Tablo 1. Dünyan›n çeflitli bölgelerinden bildirilen farkl› risk gruplar›nda HGV prevalans›.
Gruplar % Gruplar %
Kan transfüzyonu 10-35 Akut nonA-C hepatit 0-40
Hemodiyaliz 39-58 Akut hepatit A 0-25
Talasemi-hemofili 20-38 Akut hepatit B 9-32
Damar içi ilaç kullananlar 19-54 Akut hepatit C 10-48
Genelev çalışanları 13-25 Kronik nonA-C hepatit 5-35
Renal transplantasyon 13-36 Kronik hepatit B 0-18
Kİ transplantasyonu 25-61 Kronik hepatit C 4-39
İnfekte anne bebekleri 56-89 Kİ: Kemik iliği.
Farkl› oranlar›n bildirilmesi, muhtemelen labora- tuvar standardizasyonunda eksiklik veya kullan›- lan polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) tekni¤inde- ki farkl›l›klardan kaynaklanmaktad›r.
Sonuç olarak, tüm dünyada HGV yüksek s›kl›kta gözlenmektedir. Baz› özel durumlar hariç HGV’nin prevalans› HCV’den daha yüksektir. Benzer bulafl yollar›n› paylaflt›¤›ndan HCV bulafl›n› önlemek için yap›lan öneriler HGV için de geçerli olabilir.
Patogenez: Patogenezde üzerinde en çok durulan konular, virüsün persistan bir infeksiyon olufltu- rup oluflturmad›¤› ve hepatotropizminin olup ol- mad›¤›d›r.
Birçok çal›flmada, HGV’nin kronik infeksiyon mey- dana getirerek y›llarca replike olabildi¤i savunul- maktad›r (14,15). Örne¤in; kan transfüzyonu son- ras› yaklafl›k %10-30 oran›nda, karaci¤er transp- lantasyonu sonras› %46.2 oran›nda persistan in- feksiyon meydana geldi¤i gösterilmifltir. HGV vire- mik annelerin infantlar›nda 12 ay sonra %91, 24 ay sonra %57 oran›nda serumda viral RNA gösteril- mifltir (16). Asl›nda HGV’nin genom stabilitesi iyi bilinmesine ve E2 domaininde hipervariabl bölge saptanmam›fl olmas›na ra¤men farkl› dokularda baz› viral quasispeciesler bulunmufltur (17). Bun- lar›n di¤er domainlerden özellikle de NS3 k›sm›n- dan kaynakland›¤› düflünülmektedir. Bu quasis- peciesler klinik seyri ve tedaviye cevab› etkileye- bildi¤i gibi viral persistanda da rol oynuyor ola- bilir.
Viral persistanda bunun d›fl›nda di¤er birçok fak- törün etkili olabilece¤i belirtilmekle beraber bun- lar yeteri kadar kesinlik kazanmam›flt›r. Örne¤in;
GBV infeksiyonunda HLA tipleri araflt›r›lm›fl ve in- feksiyonun baz› haplotiplerle iliflkisi gösterilmifl- tir (HLA DQ7, DR15, DR8 gibi) (18). Ayr›ca, virü- sün lenfositler, kupffer hücreleri ve endotel hüc- relerinde replike oldu¤u ve hasar yapt›¤›, sonuç- ta onlar›n antijen sunma, hücre ölümü ve immü-
nolojik olarak di¤er önemli mekanizmalar›n› bo- zup viral persistana bu flekilde neden olabilece¤i belirtilmifltir (19).
Virüsün hepatotropizmi ve hepatositlerde repli- kasyon yetene¤i ile ilgili bilgiler ise oldukça çelifl- kilidir. Serumda viral RNA bulunduktan sonra bir- çok araflt›rmac› infeksiyonun primer yerini bul- mak amac›yla negatif sensini karaci¤er ve di¤er dokularda aram›fl, baz›lar› virüsün primer olarak karaci¤erde replike oldu¤unu bildirmesine ra¤- men büyük bir ço¤unluk bunun tersini savun- mufltur (20). Çünkü simültane al›nan serum örne-
¤inde, karaci¤erdekinden daha fazla virüs RNA’s›
saptanm›fl ve karaci¤erde saptanan bu virüsün dolafl›mdan gelmifl olabilece¤ini belirtmifllerdir.
Karaci¤erde primer replikasyon varl›¤›n›n karfl›t›
görüfller viral RNA negatif sensini dalak ve kemik ili¤inde saptam›fllar ve sonuçta HGV’nin primer hepatotropik bir virüs olmaktan çok lenfotropik bir virüs olabilece¤ini savunmufllard›r (21).
Daha yeni raporlarda viral tropizm hala tart›flmal›
gözlenmektedir. Tüm veriler göz önüne al›nd›¤›n- da HGV az miktarda karaci¤erde replike olabilse de primer olarak hepatotropik bir virüs de¤ildir.
Klinik
Akut ve fulminan hepatit: HGV ile infekte olgula- r›n ço¤u y›llarca infekte kalmalar›na ra¤men, akut veya kronik hepatitin herhangi bir klinik bulgusu- nu vermez. Hastal›¤›n inkübasyon süresi kan transfüzyonu sonras› 1-20 hafta kadard›r. HGV in- feksiyonunun klinik bulgular› çok hafiftir veya hiç yoktur. Akut hepatitli olgularda HGV sar›l›ks›z ve normal karaci¤er fonksiyon testi (KCFT) ile sey- reden hafif bir hastal›k tablosu yapmaktad›r. He- men hemen tüm hastalarda replikasyon devam etmesine ra¤men klinik bulgu gözlenmeyebilir.
Ayr›ca HGV, akut C hepatiti ile birlikte oldu¤unda bu hastal›¤›n da seyrini de¤ifltirmemektedir (22).
Tablo 2. Türkiye’den bildirilen çeflitli risk gruplar›nda HGV prevalans›.
Gruplar % Gruplar %
Kan transfüzyonu 3-15 Kronik hepatit B 0-18
Renal diyaliz 25-35 Kronik hepatit C 4-28
Kİ transplantasyonu 15 Kriptojen hepatit 3-21
Renal transplantasyon 42 Kanser 10
Kİ: Kemik iliği.
HGV’nin fulminan hepatik yetmezlikteki rolü de tart›flmal›d›r. Genellikle %16-39 gibi oranlar veri- lirken, baz› farkl› primerler kullanan araflt›rmalar- da oran %4-10 olarak verilmektedir (23,24). Ful- minan hepatik yetmezlikte virüsle ilgili belli mu- tasyonlar saptanm›fl ve hastal›¤›n ciddi seyretme nedeni olarak bu mutantlar›n varl›¤› öne sürül- müfltür (24). Ancak baflka araflt›rmac›lar bu mu- tantlar›n sa¤l›kl› olanlarda da olabilece¤ini gös- termifl ve bu görüflü desteklememifllerdir (25). Ja- ponya’dan bildirilen çal›flmalarda HGV’nin fulmi- nan hepatik yetmezlikte rolü olmad›¤›, önceki ça- l›flmalarda yüksek oranda saptanmas›n›n nedeni- nin seçilen hasta grubunun multipl kan transfüz- yonunu da içeren yo¤un destek tedavisi alan ol- gular olmas›ndan kaynakland›¤› belirtilmifltir (26,27). Tüm veriler göz önüne al›nd›¤›nda akut ve fulminan hepatit ile HGV aras›nda iyi bir iliflki kurulamam›flt›r.
Kronik hepatit: HGV’nin persistan infeksiyon oluflturdu¤u bilinmesine ra¤men, kronik hepatite neden olup olmad›¤› bilinmemektedir. Klinik bi- yolojik ve histokimyasal veriler karaci¤er hastal›-
¤›nda virüsün rolü olmad›¤› yönündedir. Kronik HCV ve HBV infeksiyonu ile birlikte bulundu¤un- da klinik ve biyokimyasal olarak bu hastal›klar›n karakterlerini etkilememektedir. Ayr›ca, hepato- selüler karsinoma (HSK) geliflimi ve HGV aras›n- da da bir iliflki kurulamam›flt›r (28).
Histolojik De¤erlendirme
HGV’nin neden oldu¤u hepatitte karaci¤erde ste- atoz, hafif portal inflamatuvar lezyon, portal alan- larda hafif fibröz geniflleme ve ince fibröz septa varl›¤› gözlenmifltir. Kronik HCV infeksiyonu ile karfl›laflt›r›ld›¤›nda önemli bir patolojik de¤ifliklik yapmad›¤›, ancak HCV ve HGV birlikteli¤inde ba- z› histolojik de¤iflikliklerin geliflti¤i izlenmifltir (29). Bu de¤ifliklikler daha fazla safra kanal› hasa- r›, perivenüler fibrozis, periselüler fibrozis ve he- patositlerde irregüler rejenerasyon fleklindedir.
Tan›
Bugün HGV’yi saptamada RT-PCR ve “branched chained DNA (bDNA)” teknikleri kullan›lmakta- d›r. Her iki yöntem de serumda ve di¤er vücut s›- v›lar› ile dokularda virüsü saptayabilmektedir.
Viral RNA’y› saptayan bu yöntemler viral persis- tan› belirlemekle beraber karaci¤er transplantas- yonu ve greft reinfeksiyonunda çok düflük mik- tarlardaki virüsün saptanmas›nda da önemlidir.
Virüs RNA’s›n›n sekans analizi viral tropizmin be-
lirlenmesinde ve infeksiyon kayna¤›n›n saptan- mas›nda dolay›s›yla epidemiyolojik çal›flmalar- da, kantitasyonu ise antiviral tedaviye cevab›n de¤erlendirilmesinde faydal›d›r (12). Bu kadar avantajl› olmas›n›n yan› s›ra metodun standardi- zasyonu ve ticari üretimi aflamalar›nda sorunlar yaflanmaktad›r.
HGV-RNA saptanmas›ndan sonra HGV-E2 (enve- lope) antijenine karfl› antikor saptayan yöntemler gelifltirilmifl, bu yöntemlerde HGV-E2 proteini an- tijen olarak kullan›lm›flt›r (30).
HCV’nin aksine HGV’de hümoral immün yan›t (anti-E2 antikorlar›) oldukça önemlidir. Viral RNA bu antikorlar›n belirlenmesini izleyerek serum- dan kaybolur ve bir daha gözlenmez. Bu nedenle oluflan antikorlar baflar›l› immün yan›t› yans›t- makta ve geliflen bu immünite uzun süreli olmak- tad›r.
Transplantasyon öncesi serumda anti-E2 antikor- lar›n›n varl›¤› greftin tekrar infekte olmayaca¤›n›n göstergesi olarak kabul edilmektedir.
Yap›lan çal›flmalarda alanin aminotransferaz (ALT) de¤erleri normal olan olgular ile yüksek olanlarda viremi oranlar› benzer bulunmufl ve bu nedenle KCFT’nin GBV-C/HGV infeksiyonunu sap- tama yönünden yard›mc› bir tan› yöntemi olama- yaca¤› belirtilmifltir (31,32).
Sonuç olarak, HGV infeksiyonunda aktif infeksi- yon tan›s› viral RNA’n›n saptanmas›yla konmakta- d›r. Bunun için en uygun yöntem RT-PCR’dir. HGV infeksiyonunun kayboldu¤unu belirlemek için ise HGV’nin zarf proteini olan E2’ye karfl› oluflan an- tikorlar› araflt›ran ELISA yöntemi kullan›lmakta- d›r. E2’ye karfl› ba¤›fl›k yan›t›n oluflmas›yla bir y›l içinde HGV viremisi kaybolmaktad›r. Antikor oluflmayanlarda virüsün kaybolmad›¤› düflünül- mektedir.
Tedavi
HGV infeksiyonu hafif seyretmekte ve kendi ken- dine iyileflmektedir. Kronik hepatite veya karaci-
¤er hasar›na yol açt›¤›na, ayr›ca HSK’ya neden ol- du¤una dair bir bilgi yoktur. HGV’nin transplan- tasyon sonras› karaci¤er hasar› ve greft ömrü üzerine etkili olmad›¤› da bildirilmektedir. Çeflitli çal›flmalarda kronik C hepatitinde kullan›lan in- terferon (IFN) tedavisinin HGV replikasyonunu bask›lad›¤› ve anti-E2 serokonversiyonunu sa¤la- d›¤› gösterilmifl, ancak klinik ve biyokimyasal iyi- leflmenin HGV viremisi ile de¤il, HCV viremisi ile
iliflkili oldu¤u belirtilmifltir. Ayr›ca HGV’nin, HCV’nin viral yükü üzerine ve IFN’ye yan›t›na etki- si olmad›¤› da gözlenmifltir (33). Bu nedenle sade- ce HGV infeksiyonunda tedaviyi düflünmek bugün için yersizdir. Ayn› zamanda donörlerin taranma- s›n› düflünmek de anlaml› bulunmamaktad›r.
HIV ve HGV koinfeksiyonlu olgular› araflt›ran ça- l›flmalarda ise CD4+ hücre say›s› ve yaflam süresi koinfekte olanlarda, sadece HIV pozitifli¤i olan- lardan daha fazla ve daha uzun bulunmufl, ayr›ca antiretroviral ajanlar›n HGV üzerine etkisinin bu- lunmad›¤› da gösterilmifltir (34,35).
Bu konuda Rodriguez ve arkadafllar›n›n yapm›fl oldu¤u çal›flmada antiretroviral tedavinin etkinli-
¤inin koinfeksiyon durumunda artt›¤›, ayr›ca HGV koinfeksiyonunun virüs replikasyonunu azaltt›¤› gösterilmifltir (36). Bunun nedeninin vi- ral interferans olabilece¤i belirtilmifl, ancak bafl- ka faktörlerin de neden olabilece¤i üzerinde du- rulmufltur.
Nunnari ve arkadafllar› da HGV viremili HIV pozi- tif olgularda antiretroviral tedaviye yan›t›n daha iyi oldu¤unu bulmufllard›r (37). Bu araflt›rmac›lar sitokinlerin bu konuda önemli olabilece¤i üzerin- de durmufllar ve Th1 sitokin cevab›n› HGV pozitif grupta de¤iflmemifl bulurken, HGV negatif grupta azalm›fl bulmufllard›r. Th2 cevab›n› ise interlökin (IL)-4, IL-10, HGV negatif grupta önemli ölçüde yüksek bulmufllard›r. Ancak HGV’li olgularda Th2 ekspansiyonunun inhibisyonunun mu yoksa Th1 sitokinlerinin dominant oluflunun mu AIDS prog- resyonunu geciktirdi¤i konusunda yorum yapa- mam›fllard›r.
TTV
TTV 1997 y›l› sonunda Japonya’da etyolojisi bilin- meyen akut posttransfüzyon hepatitli bir hasta- n›n serumundan izole edilmifltir. Zarfs›z bir virüs- tür. Sirküler tek zincirli DNA’s› vard›r. TTV geno- munun büyüklü¤ü yaklafl›k 3.8 kb olup, negatif polaritelidir. ‹ki ORF’si vard›r. Genom iki farkl›
protein kodlamaktad›r. Circoviridae ailesinde in- san› infekte eden yeni bir virüstür. ‹lginç bir özel- li¤i genomunun çok de¤iflken olmas›d›r. Genotip- lere göre s›n›fland›rma çal›flmalar›nda 1999 y›l›n- da Okamato ve arkadafllar› %30’dan fazla sekans farkl›l›¤› gösterme baz al›nd›¤›nda en az 16 geno- tipi oldu¤unu, 2002 y›l›nda Peng ve arkadafllar› 23 ve daha fazla genotipi oldu¤unu ve bunlar›n filo- genetik analize göre dört büyük gruba ayr›ld›¤›n›, Takacs ve arkadafllar› ise 2003 y›l›nda 30’dan faz-
la genotipi ve befl filogenetik grubu oldu¤unu be- lirtmifllerdir (38-40). Bunlara göre grup 1: TTV prototipini (genotip 1) ve genotip 2-6’y›, grup 2: 7, 8, 17 , 22 ve 23’ü, grup 3: genotip 11 ve grup 4: ge- notip 9’u kapsamaktad›r. Avrupa ve Amerika’da daha çok genotip 2 saptanm›fl olup, ülkemizde de Erensoy ve arkadafllar›n›n ‹zmir ve ‹stanbul’dan çeflitli hasta gruplar›n› içeren (kan donörleri, he- modiyaliz olgular›, talasemi, fulminan hepatit) ça- l›flmalar›nda en çok genotip 2 (%64), daha az s›k- l›kta genotip 1 (%36) saptanm›flt›r (41). Sa¤l›kl›
kiflilerde TTV prevalans›n›n çok yüksek olmas›, bilinen di¤er virüslerden farkl› olarak ilgi çekmek- tedir.
Epidemiyoloji
TTV infeksiyonuna tüm dünyada yayg›n olarak rastlanmaktad›r. Özellikle sa¤l›kl› bireylerde ve kan donörlerinde de yüksek oranlarda saptanma- s›, virüsün asemptomatik infeksiyon tablosu oluflturabilece¤ini ve parenteral d›fl› baflka yollar- la da bulafl›n›n olabilece¤ini göstermektedir. Virü- sün fekal-oral, cinsel temas ve vertikal yolla geçi- flini destekleyen çeflitli çal›flmalar mevcuttur (42,43). Gebelerde TTV pozitiflik oran› %20 ola- rak belirtilmifltir. Anneden bebe¤e geçifli araflt›- ran bir çal›flmada, TTV pozitif annelerin amniyon s›v›s›nda bu annelerin bebeklerinde ilk befl gün ve üç ay sonra al›nan serum örneklerinde TTV saptanamam›flt›r (44). Ayn› çal›flmada yap›lan in- celemelerde pelvis ve do¤um kanal›nda da virü- sün bulunmad›¤› belirtilmifl ve sonuçta anneden bebe¤e bulaflta vertikal geçiflten çok horizontal geçiflin daha önemli oldu¤u belirtilmifltir. Ayr›ca, TTV pozitif annelerin sütünde de virüs saptanm›fl ve bu nedenle anne sütünün bulaflta rol oynaya- bilece¤i üzerinde durulmufltur (44).
Sa¤l›kl› kan donörlerinde TTV-DNA varl›¤›n› ince- leyen çal›flmalar›n sonuçlar›na bak›ld›¤›nda pozi- tiflik oranlar›n›n de¤iflkenlik gösterdi¤i göze çarp- maktad›r. Bu önemli farkl›l›kta virüsün epidemi- yolojik da¤›l›m özelliklerinin yan› s›ra, çal›flmalar- da kullan›lan yöntem ve primerlerin de rolleri ol- du¤u belirtilmektedir. Genellikle Avrupa’da ve Amerika’da kan donörlerinde %10 civar›nda oranlar bildirilirken, ülkemizde bu grupta oran
%0.5-30’dur (45-47). Bunun yan› s›ra Gambia’da
%83, Singapur’da %98 gibi oranlar da bildirilmek- tedir (48).
Nedeni bilinmeyen hepatit olgular›n›n bir k›sm›n- dan sorumlu oldu¤u düflünülen TTV’nin belli bir hastal›kla iliflkisi saptanamam›flt›r. TTV-DNA se-
ropozitivitesinin ALT yükselmesi görülmeden yaflla birlikte artt›¤› bildirilmektedir. Ülkemizde çeflitli hastal›klarla ve bulaflma yollar› ile TTV in- feksiyonunun iliflkisini araflt›rmak amac›yla farkl›
gruplarda TTV-DNA araflt›r›lm›flt›r (Tablo 3).
Ayn› amaçla farkl› ülkelerde yap›lan çal›flmalarda var›lan ortak sonuç, etyolojisi belli olmayan kara- ci¤er hastal›¤› olan hastalarla etyolojisi tan›mlan- m›fl karaci¤er hastal›¤› olanlardaki TTV-DNA se- roprevalans› aras›nda anlaml› fark olmad›¤›d›r.
Parenteral bulaflma riski yüksek gruplarda TTV infeksiyon oranlar› yüksek bildirilmekle birlikte, riskli grup d›fl›ndakilerde de oranlar›n yüksek ol- mas› parenteral d›fl› bulaflma yollar›n›n da olabi- lece¤ini göstermektedir.
Patoloji ve Klinik
TTV’nin akut ve persistan infeksiyonlarla iliflkisini gösteren çal›flmalar olmakla birlikte, klinik önemi henüz bilinmemektedir. Virüsün karaci¤er hastal›-
¤› ile iliflkisi kesin olarak kan›tlanmam›flt›r. Son ça- l›flmalarda TTV pozitif olgularda karaci¤er y›k›m›- n›n göstergesi olarak kabul edilebilecek biyokim- yasal ve histolojik bulguya rastlanmam›flt›r (49).
HBV ve HCV infeksiyonlar› ile birlikte görülme s›k- l›¤› en az kriptojenik karaci¤er hastal›¤› olanlar ka- dar yüksektir. HBV ve HCV infeksiyonunda TTV pozitif ve negatifler aras›nda hastal›¤›n seyri yö- nünden anlaml› bir fark olmad›¤› için karaci¤er ha- sar›n› artt›rmada da etkisi olmad›¤›na inan›lmak- tad›r. Ancak yap›lan bir çal›flmada, kronik HCV in-
feksiyonlu olgularda TTV infeksiyonu birlikteli¤i- nin histolojik olarak nekroinflamasyonu (grade) artt›rabildi¤i gösterilmifl olmakla birlikte, fibrozis (stage) üzerine etkisi gösterilememifltir (50).
Virüsün hepatotrop özelli¤i vard›r. Karaci¤erde serumdan 10-100 kat daha fazla virüs bulundu¤u saptanm›flt›r. Ancak hepatositlerde belirgin bir morfolojik de¤ifliklik olmamas›, TTV’nin karaci-
¤er patogenezinde önemli bir rolü olmad›¤›n›
göstermektedir. Genotipler ve karaci¤er hasar›
aras›nda da anlaml› bir iliflki genelde saptanama- m›flt›r.
Sa¤l›kl› kan donörlerinde yüksek oranlarda TTV- DNA pozitifli¤i bildirilmesi asemptomatik TTV ta- fl›y›c›l›¤› olabilece¤ini düflündürmektedir.
Virüs DNA’s›na periferik kan mononükleer hücre- lerinde, kemik ili¤inde, dalak, böbrek, kalp ve pankreasta da rastlanm›fl, ancak buralarda virüs yo¤unlu¤u daha düflük bulunmufltur (51). Bu ve- rilere göre karaci¤er hala primer tutulan organ gi- bi görünmesine ra¤men, karaci¤er d›fl› bölgeler- deki virüsler immün sistemin etkisinden kaç›yor olabilir ve bu nedenle de buralar karaci¤erin ye- niden infekte olmas› için kaynak görevi görüyor olabilir. Bu da TTV infeksiyonunun kronik olmas›- n› ve tüm toplumda yüksek prevalans›n› k›smen aç›klamaktad›r.
Tan›
Henüz tan›da kullan›labilecek güvenilir bir TTV antikor testi yoktur. TTV’deki genetik ve amino- asit düzeyindeki yüksek de¤iflkenlik, virüsün im- mün sistemin etkilerinden kolayca kurtulmas›na neden olmakta ve oluflan antikorlar›n tekrarlayan infeksiyonlardan koruyuculu¤unu önlemektedir.
Serumda TTV-DNA, nükleik asit amplifikasyon yöntemleri ile aranmaktad›r. 5’ veya 3’ NCR ucu- na yak›n bölgeleri hedefleyen primerlerin kulla- n›ld›¤› sistemler daha duyarl› bulunmaktad›r (38). TTV’nin yüksek düzeyde de¤iflkenli¤i ve ko- naktaki viral popülasyonun karmafl›kl›¤› nedeniy- le seçilen primerlere ba¤l› olarak TTV-DNA pozi- tiflik oranlar› da de¤iflebilmektedir. Bunun d›fl›n- da örneklerin ifllenmesinden, saptama sistemleri- ne kadar her basamakta testlerin duyarl›l›¤› etki- lenebilmektedir.
Tedavi
Virüs genellikle tek bafl›na belirgin karaci¤er ha- sar› yapmad›¤›ndan, ço¤unlukla birlikte efllik etti- Tablo 3. Türkiye’den bildirilen farkl› gruplarda
TTV-DNA pozitiflik oranlar›.
Hasta grupları %
Kan donörleri 5-52
Kronik hepatit B 14-40
Kronik hepatit C 7-40
Fulminan hepatit 0-80
Siroz 20
Kriptojen hepatit 38
Talasemi 60-80
HIV 42-50
Genelev çalışanları/homoseksüeller 86
Hemodiyaliz 20-75
Renal transplantasyon 52
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
¤i hastal›klar›n tedavisi s›ras›nda TTV’nin duru- mu araflt›r›lm›flt›r. Konu ile ilgili yap›lm›fl olan ça- l›flmalarda yüksek doz IFN-αtedavisi alan kronik hepatit C infeksiyonlu olgularda TTV’nin klinik önemi araflt›r›lm›flt›r (52,53). Sonuçta tedavi ön- cesi HCV viremi düzeyi, ALT düzeyi ve HCV geno- tipinin kal›c› cevap üzerine etkili oldu¤u, TTV vi- remisinin etkisinin olmad›¤› saptanm›flt›r. Kronik hepatit B infeksiyonu ile birlikte oldu¤unda ise yi- ne IFN tedavisine hepatit B infeksiyonunun yan›- t›n› de¤ifltirmedi¤i gibi, serumda TTV-DNA’n›n kaybolmas›n›n da hastal›¤›n klinik seyrini etkile- medi¤i gözlenmifltir (54). Lamivudine de ayn› ça- l›flmada TTV’nin duyarl› olmad›¤› belirtilmifltir.
SEN V‹RÜS
Virüs DNA’s› ilk kez HIV ile infekte bir hastan›n plazmas›ndan izole edilmifl ve hastan›n ad›n›n bafl harfleri verilerek SEN virüs (SENV) olarak ad- land›r›lm›flt›r. Tek sarmall› yaklafl›k 3600-3900 nükleotid uzunlu¤unda dairesel DNA’s› olan en az 3 ORF’si bulunan küçük, zarfs›z bir virüstür. Do- kuz farkl› izolat› vard›r (A-I). SENV-D ve SENV-H transfüzyon ile iliflkili nonA-E hepatitli hastalar›n serum örneklerinde, sa¤l›kl› kan donörlerinden daha fazla saptanmaktad›r. Bunlar›n transfüzyon- la bulaflan hepatitlerle yak›n iliflkisi gösterilse de, etken oldu¤una dair kesin kan›tlar bugün için mevcut de¤ildir. SENV ile infekte kiflilerin ço¤un- da hepatit geliflmemektedir. SENV infeksiyonu ve karaci¤er hasar› aras›ndaki iliflki belirsizdir (13).
Epidemiyoloji
SENV varyantlar›n›n co¤rafi da¤›l›m› kesin olarak bilinmemektedir. SENV-D Japonya’da, SENV-H ise daha çok Amerika ve Tayvan’da saptanm›flt›r (55). Bildirilen SENV-D ve H sonuçlar›na göre Tab- lo 4’te çeflitli ülkelerdeki sa¤l›kl› kan donörleri ve farkl› hasta gruplar›nda virüsün rastlanma oran- lar› görülmektedir. Tabloda riskli gruplarda ve ka- raci¤er hastal›¤› olanlarda sa¤l›kl› kiflilere göre SENV oranlar› anlaml› olarak yüksek gözlenmek- tedir. HBV ve HCV ile SENV-D ve H koinfeksiyonu- na s›k rastlanmaktad›r. Akut ve kronik HCV infek- siyonlu hastalar›n SENV ile infeksiyon oran› %24- 40 olarak bildirilmektedir (56). Kao ve arkadaflla- r›n›n çal›flmas›nda, özellikle HCV genotip 2a ile infeksiyon durumunda SENV birlikteli¤inin (%37) sadece HCV pozitif olanlardan (%16) daha yüksek oldu¤u gözlenmifl ve SENV ile HCV genotip 2a aras›nda bir ba¤lant› olabilece¤i düflünülmüfltür (56). Koinfeksiyon durumunda virüsün karaci¤er hasar›n› artt›rd›¤›na dair herhangi bir veri yoktur.
Bulafl yollar›n›n benzer oldu¤u bildirilmekle bir- likte, parenteral d›fl› bulafl›n da SENV infeksiyon- lar›nda mümkün olabilece¤i belirtilmektedir.
Özellikle transfüzyon d›fl›nda seksüel temas ve vertikal yolla da bulafl›n olabilece¤ini gösteren çal›flmalar mevcuttur (57,58).
Virüs %45 oran›nda bir y›l ve üzerinde, %13 ora- n›nda 12 y›l ve üzerinde persiste edebilmektedir.
Bu persistandan y›lda 7.2 x 10-4oran›nda mutas- yon h›z› olan hipervariabl bölgelerin sorumlu ola- bilece¤i üzerinde durulmaktad›r (59).
Tablo 4. Çeflitli ülkelerdeki sa¤l›kl› kan donörleri ve farkl› hasta gruplar›nda SENV prevalans›.
Hasta grupları Amerika (%) Japonya (%) Tayvan (%)
Kan donörleri 2 10 15
Akut nonA-E hepatit 18 17
Kronik nonA-E hepatit 45 27
Kriptojen hepatit 50
Transfüzyonla ilişkili nonA-E hepatit 30
Fulminan hepatit 32 30
IVDU* + HIV 46 54
Kronik hepatit B 41
Kronik hepatit C 67
Hemodiyaliz 38 68
Hemofili 68
* İntravenöz ilaç kullanıcıları.
HIV: İnsan immünyetmezlik virüsü.
Sonuç olarak, SENV-D ve H infeksiyonlar› trans- füzyonla iliflkili hepatitlerde daha s›k gözlenmek- le birlikte, karaci¤er hasar›ndaki rolleri henüz gösterilememifltir. TTV’de oldu¤u gibi SENV’de klinik hastal›k yapmadan konakç›yla kommensal yaflama yetene¤inde olan, yayg›n rastlanan bir vi- rüs gibi görünmektedir.
Tan›
Kesin tan› için özgül primerlerin kullan›ld›¤› PCR sistemleri kullan›lmaktad›r (60).
Tedavi
Tek bafl›na SENV infeksiyonunun tedavisi ile ilgili çal›flma olmamakla beraber, HCV ile koinfekte ol- du¤unda HCV infeksiyonunun IFN ile tedavisi s›- ras›nda bu tedavinin SENV üzerine de etkili oldu-
¤u (%50) gösterilmifltir (61).
Umemura ve arkadafllar› ise çal›flmalar›nda SENV-D’nin IFN’ye SENV-H’den daha duyarl› oldu-
¤unu saptam›fllard›r (62). Ayn› sonuç Lin ve arka- dafllar› taraf›ndan da gösterilmifltir (63). Bu çal›fl- mada ayr›ca, SENV varl›¤› ve ALT cevab› aras›nda tedaviye yan›t aç›s›ndan bir fark bulunmam›flt›r.
HCV-RNA düzeyinin koinfeksiyon durumunda de-
¤iflmedi¤i gözlendi¤inden SENV’nin HCV replikas- yonunu etkilemedi¤i düflünülmektedir. Demogra- fik özellikler, ALT düzeyi, HCV-RNA ve histolojik aktivite koinfekte ve sadece HCV’li olgular aras›n- da farkl› olmad›¤›ndan SENV ile koinfeksiyon HCV’nin IFN’ye kal›c› yan›t›n› etkilememektedir.
TTV ile ‹L‹fiK‹L‹ D‹⁄ER V‹RÜSLER TTV çal›flmalar› s›ras›nda farkl› izolatlar da ta- n›mlanmaya bafllam›flt›r. Bunlar; SANBAN, YON- BAN, PMV, TLMV, SENV ve sentinel virüstür.
TLMV d›fl›ndakiler dört gruba ayr›lmaktad›r (60).
Grup 1’de YONBAN, grup 2’de TTV, grup 3’te PMV, grup 4’te ise SEN-V, SANBAN ve TUS01 yer almak- tad›r. Bu s›n›flama ve yeni önerilen s›n›flamalar üzerinde görüfl birli¤i yoktur.
Ad› geçen virüsler hakk›nda sürekli yeni çal›flma sonuçlar›, veriler ve yorumlar birikmektedir. He- nüz bu virüslerin epidemiyoloji, patogenez ve kli- nikleri hakk›nda yorum yapmak için oldukça er- kendir. Ayr›ca, bunlar›n karaci¤er üzerine pato- jenlik özellikleri de bilinmemektedir. Hepatit vi- rüsleri olarak kabul edilebilmeleri için tek baflla- r›na karaci¤er hasar›na neden olduklar›n›n kan›t- lanmas› gerekmektedir.
KAYNAKLAR
1. Schlauder GG, Dawson GJ, Simons JN, et al.
Molecular and serological analysis in the trans- mission GB hepatitis agents. J Med Virol 1995;
46: 81-90.
2. Linnen J, Wages J, Zhang-Keck Z-Y, et al. Mole- cular cloning and disease association of hepatitis G virus: Transfusion-transmissible agent. Science 1996; 271: 43-6.
3. Leary TP, Muerhoff AS, Simons JN, et al. Sequ- ence and genomic organization of GBV-C: A no- vel member of the Flaviviridae associated with human non A-E hepatitis. J Med Virol 1996; 48:
60-7.
4. Konomi N, Miyoshi C, Zerain CF, et al. Epidemi- ology of hepatitis B, C, E and G virus infections and molecular analysis of hepatitis G virus isola- tes. J Clin Microbiol 1999; 37: 3291-5.
5. Tucker TJ, Simuts HE. GBV-C/HGV genotypes:
Proposed nomenclature for genotypes 1-5. J Med Virol 2000; 62: 82-3.
6. Erensoy S, Zeytinoğlu A, Göksel S, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection among renal transp- lant recipients in Izmir, Turkey: Molecular analy- sis of phylogenetic groups. International J Infect Dis 2002; 6: 242-3.
7. Ohto H, Ujiie N, Sato A, et al. Mother to infant transmission of GB virus type C/HGV. Transfusi- on 2000; 40: 725-30.
8. Frey SE, Homan SM, Sokol-Anderson M, et al.
Evidence for probable sexuel transmission of the hepatitis G virus. Clin Infect Dis 2002; 34:
1033-8.
9. Sathar MA, York DF, Gouws E, et al. GB virus type C coinfection in HIV infected African mot- hers and their infants, KwaZulu Natal, South Af- rica. Clin Infect Dis 2004; 38: 410-1.
10. Cheng PN, Chang TT, Jen CM, et al. Molecular evidence for transmission of GB virus C/hepatitis G virus infection within family: Close relations- hip between mother and child. Hepatogastroente- rology 2003; 50: 151-6.
11. Pekbay A, Günayd›n M, Esen Ş ve ark. Çeşitli risk gruplar› ve sağl›kl› toplumda hepatit G virus pre- valans›n›n belirlenmesi. Viral Hepatit Derg 2000;
1: 58-61.
12. Pahsa A. Yeni hepatit viruslar›. Tabak F, Bal›k İ, Tekeli E (editörler). Viral Hepatit 2005. 1. Bask›.
2005: 22-42.
13. Erensoy S. Hepatit etiyolojisinde sorgulanan yeni viruslar. Tekeli E, Bal›k İ (editörler). Viral Hepa- tit. 1. Bask›. 2003: 270-85.
14. Sherlock S, Dooley J. Virus hepatitis. In: Sherlock S, Dooley J (eds). Diseases of the Liver and Bili- ary System. 10th ed. Charpter 16. London UK:
Blackwell Science Ltd, 1997: 265-302.
15. Zanetti AR, Tanzi E, Romano L, et al. GBV- C/HGV: A new human hepatitis-related virus. Res Virol 1997; 148: 119-22.
16. Zuin G, Saccani B, Di Giacomo S, et al. Outcome of mother to infant acquired GBV-C/HGV infecti- on. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1999; 80:
F72-3.
17. Kato T, Mizokami M, Nakano T, et al. Heteroge- neity in E2 region of GBV-C/hepatitis G virus and hepatitis C virus. J Med Virol 1998; 55:
109-17.
18. Toyoda H, Takahashi I, Fukuda Y, et al. Compa- rasion of characteristics between patients with GB virus C/hepatitis G virus (GBV-C/HGV) RNA and those with GBV-C/HGV-E2 antibody in patients with hemophilia. J Med Virol 2000; 60: 34-8.
19. Rosenberg W. Mechanisms of immune escape in viral hepatitis. Gut 1999; 44: 759-64.
20. Mellor J, Haaydon G, Blair C, et al. Low level or absent in vivo replication of hepatitis C and hepa- titis G virus/GB virus C in peripheral blood mo- nonuclear cells. J Gen Virol 1998; 72: 705-1.
21. Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, et al. Evidence that the GBV-C/HGV is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol 2000; 61: 52-8.
22. Alter MJ, Gallagher M, Moris TT, et al. Acute he- patitis in the US and the role of hepatitis G virus infection. N Engl J Med 1997; 336: 741-6.
23. Halasz R, Barkholt L, Lara C, et al. Relation bet- ween GB virus C/hepatitis G virus and fulminant hepatic failure may be secondary to treatment with contaminated blood and/or blood products.
Gut 1999; 44: 274-8.
24. Kanda T, Yokosuka O, Ehata T, et al. Detection of GBV-C RNA in patients with non-A-E fulminant hepatitis by reverse-transcription polymerase chain reaction. Hepatology 1997; 25: 1261-5.
25. Heringlake S, Osterkamp S, Trautwein C, et al.
Association between fulminant hepatic failure and a strain of GBV virus C. Lancet 1996; 348:
1626-9.
26. Sarrazin C, Ruster B, Lee JH, et al. Prospective follow-up of patients with GBV-C/HGV infection:
Specific mutational patterns, clinical outcome, and genetic diversity. J Med Virol 2000; 62: 191-8.
27. Munoz SJ, Alter HJ, Nakatsuji Y, et al. The signi- ficance of hepatitis G virus in serum of patients with sporadic fulminant and subfulminant hepati- tis of unknown etiology. Blood 1999; 94: 1460-4.
28. Chiesa R, Donato F, Tagger A, et al. Etiology of hepatocellular carcinoma in Italian patients with and without cirrhosis. Cancer Epidemiol Biomar- kers Prev 2000; 9: 213-6.
29. Moryama M, Matsumura H, Shimizu T, et al. He- patitis G virus coinfection influences the liver his- tology of patients with chronic hepatitis C. Liver 2000; 20: 397-404.
30. Perez-Gracia T, galan F, Gron- Gonzalez JA, et al. Detection of hepatitis G virus (HGV) RNA and antibodies to tha HGV envalope protein E2 in a cohort of hemodialysis patients. J Clin Microbiol 2000; 38: 4277-9.
31. Notari EP, Orton SL, Cable RG, et al. Seropreva- lance of known and putative hepatitis markers in United States blood donors with ALT levels at le- ast 120 IU per L. Transfusion 2001; 41: 751-5.
32. Kiyosawa K, Tanaka E. GB virus C/hepatitits G virus. Intervirology 1999; 42: 185-95.
33. Yu ML, Chuang WL, Dai CY, et al. GB virus C/
hepatitis G virus infection in chronic hepatitits C patients with and without interferon-α therapy.
Antiviral Res 2001; 52: 241-9.
34. Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ, et al. Ef- fect of coinfection GB virus C on survival among patients with HIV infection. N Engl J Med 2001;
345: 707-14.
35. Tillman HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. In- fection with GB virus C and reduced mortality among HIV infected patients. N Engl J Med 2001;
345: 715-24.
36. Rodriguez B, Woolley I, Lederman MM, et al. Ef- fect of GB virus C coinfection on response to an- tiretroviral treatment in human immunodefici- ency virus infected patients. J Infect Dis 2003;
187: 504-7.
37. Nunnari G, Nigro L, Palermo F, et al. Slower progression of HIV-1 infection in persons with GB virus C coinfection correlates with an intact T-helper 1 cytokine profile. Ann Intern Med 2003;
139: 26-30.
38. Okamato H, Takahashi M, Nishizawa T, et al.
Marked genetic heterogeneity and frequent mixed infection of TT virus demostrated by PCR with primers from coding and noncoding regions. Vi- rology 1999; 259: 428-36.
39. Peng YH, Nishizawa T, Takahashi M, et al.
Analysis of the entire genomes of thirteen TT vi- rus variants classifiable into the forth and fifth genetic groups, isolated from viremic infants.
Arch Virol 2002; 147: 21-41.
40. Takacs M, Balog K, Toth G, et al. TT virus in Hungary: Sequence heterogeneity and mixed in- fections. FEMS Immunol Med Microbiol 2003;
35: 153-7.
41. Erensoy S, Say›ner AA, Turkoglu S, et al. TT virus infection and genotype distribution in blood do- nors and a group of patients from Turkey. Infecti- on 2002: 30; 299-302.
42. Yaz›c› M, Comert MR, Mas R, et al. Transfusion transmitted virus prevalence in subjects at high risk of sexually transmitted infection in Turkey.
Clin Microbiol Infect 2002; 8: 363-7.
43. Luo K, Zhang L. Enteric transmission of transfu- sion-transmitted virus. Clin Med J (Engl) 2001;
114: 1201-4.
44. Iso K, Suzuki Y, Takayama M. Mother-to-infant transmission of TT virus in Japan. Int J Gynaecol Obstet 2001; 75: 11-9.
45. Desai SM, Muerhof AS, Leary TP, et al. Prevalen- ce of TT virus infection in US blood donors and po- pulations at risk for acquiring parenterally trans- mitted viruses. J Infect Dis 1999; 179: 1242-4.
46. Kocazeybek B. Etiyolojisi saptanamayan ve klinik olarak post transfüzyon hepatit kuşkulu olgularda TT virüsünün araşt›r›lmas›. İnfeksiyon Dergisi 2002; 16: 151-7.
47. Türkoğlu S. TTV’nin (transfusion transmitted vi- rus) farkl› hasta gruplar›nda araşt›r›lmas›. Türk Mikrobiyoloji Cemiyeti Derg 2001; 31: 259-62.
48. Prescott LE, Simmonds P. Global distribution of transfusion transmitted virus. N Engl J Med 1998; 339: 776-7.
49. Matsumoto A, Yeo AE, Shih JW, et al. Transfusi- on associated TT virus infectionand its relations- hip to liver disease. Hepatology 1999; 30: 283-8.
50. Sampietro M, Tavazzi D, Martinez di Montemu- ros, et al. TT virus infection in adult beta-thalas- semia major patients. Haematologica 2001; 86:
39-43.
51. Hu ZJ, Lang ZW, Zhou YS, et al. Clinicopatholo- gical study on TTV infection in hepatitis of unk- nown etiology World J Gastroenterol 2002; 8:
288-93.
52. Dai CY, Yu ML, Chuang WL, et al. The response of hepatitis C virus and TT virus to high dose and long duration interferon-alpha therapy in naive chronic hepatitis C patients. Antiviral Res 2002;
53: 9-18.
53. Tokita H, Murai S, Kamitsukasa H, et al. TT virus of certain genotypes may reduce the platelet co- unt in patients who achieve a sustained virologic response to interferon treatment for chronic he- patitis C. Hepatol Res 2002; 23: 105-14.
54. Garcia JM, Marugan RB, Garcia GM, et al. TT virus infection in patients with chronic hepatitis B and response of TTV to lamivudine. World J Gastroenterol 2003; 9: 1261-4.
55. Umemura T, Yeo AE, Sottini A, et al. SEN virus infection and its relationship to transfusion asso- ciated hepatitis. Hepatology 2001; 33: 1303-11.
56. Pollicino T, Rafa G, Squadrito G, et al. TT virus has a ubiquitous diffusion in human body tissues:
Analyses of paired serum and tissue samples. J Viral Hep 2003; 10: 95-102.
57. Pirovano S, Bellinzoni M, Matteelli A, et al. High prevalence of a variant of SENV in intravenous drug user HIV- infected patients. J Med Virol 2002; 68: 18-23.
58. He Z, Zhuang H, Wang X, et al. Retrospective analysis of non A-E hepatitis: Possible role of he- patitis B and C virus infection. J Med Virol 2003;
69: 59-65.
59. Akiba J, Umemura T, Alter HJ, et al. SEN virus:
Epidemiology and characteristics of a transfusion transmitted virus. J Infect Dis 2001; 184: 1315-9.
60. Tanaka Y, Primi D, Wang YR, et al. Genetic and molecular evolutionary analysis of a newly iden- tified infectious agent (SEN virus) and its relati- onshipto the TT virus family. J Infect Dis 2001;
183: 359-67.
61. Lin JG, Goto T, Nakane K, et al. Clinical signifi- cance of SEN-virus on interferon response in chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol He- patol 2003; 18: 1144-9.
62. Umemura T, Alter HJ, Tanaka E, et al. SEN virus:
Response to interferon alfa and influence on the severity and treatment response of coexistent he- patitis C. Hepatology 2002; 35: 953-9.
63. Lin JG, goto T, Nakane K, et al. Clinical signifi- cance of SEN virus on interferon response in chronic hepatitis C patients. J Gastroenterol He- patol 2003; 18: 1144-9.
YAZIfiMA ADRES‹
Dr. Özlem KANDEM‹R
Mersin Üniversitesi T›p Fakültesi Hastanesi Klinik Bakteriyoloji ve
‹nfeksiyon Hastal›klar› Anabilim Dal›
MERS‹N
e-mail: kandemirege@hotmail.com
