G‹R‹fi ve TAR‹HÇE
Streptomisinin 1944 y›l›nda klinik kullan›ma girmesinden önce tüberkülozda tedavisi; yatak istirahat›, günefl kürleri ve baz› cerrahi yakla-fl›mlar ile s›n›rl›yd›. Ard›ndan 1952 y›l›nda para-amino salisilik asit, 1953 y›l›nda ise izoniazid kullan›ma girmifltir. Bununla beraber 1966 y›l›n-da Fransa’y›l›n-da rifampisinin keflfi, tüberküloz tey›l›n-davi süresini hem k›saltm›fl hem de tüberkülozun tama yak›n tedavisi mümkün hale gelmifltir. Tüberkü-loz tedavi rejiminde, izoniazid veya morfozina-mid yoksa tedavi en az 9 ay, rifampisin yoksa en az 12 ay sürdürülmelidir (1).
Rifampisin bakterisidal bir ajan olup hem intra-sellüler hem de ekstraintra-sellüler tüberküloz basil-lerine etkilidir. Kazeöz foküse, makrofajlara ve seröz zarlara penetre olabilen rifampisin karaci-¤erde metabolize edilip safra ile at›lmaktad›r. Antitüberküloz ilaçlar›n insanda kullan›m›n› s›n›rlayan temel engel hepatotoksisitedir. Di¤er yandan (belki streptomisin hariç) hemen tüm antitüberküloz ilaçlar hepatite neden olabilmek-tedir (1,2). Tüberküloz tedavisindeki major hepa-totoksinler izoniazid ve pirazinamid iken rifam-pisin ve etambutolün nadiren hepatotoksisite yapt›¤› veya hiç yapmad›¤› kabul edilmektedir (3).
R‹FAMP‹S‹N VE HEPATOTOKS‹S‹TE
RIFAMPICIN AND HEPATOTOXICITY
U¤ur GÖNLÜGÜ R ‹brahim AKKUR TCumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› Anabilim Dal›, Sivas Anahtar sözcükler: Rifampisin, hepatotoksisite, bilirubin
Key words: Rifampicin, hepatotoxicity, bilirubin
ÖZET
Safraya yüksek derecede afinite gösteren bir anti-biyotik olan rifampisin antitüberküloz tedavide de¤erli bir ilaçt›r. Toksisitesi esas olarak hepatik ve immünolojiktir. Bununla beraber rifampisin nadi-ren ciddi toksisiteye neden olmaktad›r. Bilirubinin karaci¤erce al›m›n› ve at›l›m›n› bozdu¤undan, kullan›m›n›n ilk 2-3 haftas› esnas›nda plazma konjuge ve ankonjuge bilirubin düzeylerini yüksel-tebilir. Tedavi baflland›¤›nda karaci¤er enzimlerin-de ve plazma bilirubininenzimlerin-de yükseklik meydana gelebilir ancak bunlar ço¤unlukla geçici olup ila-c›n kesilmesini gerektirmez. Biz bu yaz›m›zda rifampisinin neden oldu¤u hepatotoksisiteyi ince-ledik.
SUMMARY
Rifampicin, a highly cholephilic antibiotic, is a valuable drug for antituberculous therapy. Its toxicity is predominantly hepatic and immunologic. However, rifampicin rarely causes serious toxicity. It impairs hepatic uptake and excretion of bilirubin; plasma conjugated and unconjugated bilirubin levels may be elevated during the first 2-3 weeks of dosing. Rises in plasma bilirubin and hepatic enzymes may occur when treatment starts but are often transient and not necessarily an indication for stopping the drug. We reviewed rifampicin-induced hepatotoxicity in this paper.
Hepatotoksisite geliflti¤inde antitüberküloz ilaç-lar kesilmeli ve daha sonra doz yavafl yavafl artt›r›larak kullan›ma sokulmal›d›r (4). Di¤er yan-dan ülkemizde HBsAg pozitifli¤inin %6.5 ve HBV maruziyetinin %32.8 olmas› da (5) viral hepatitin antitüberküloz ilaçlara atfedilen hepatotoksisi-teyi artt›rabilece¤ini göstermektedir (6).
Antitüberküloz ilaçlar›n hepatotoksik etkisinden bahseden pek çok yay›n bulunmakla beraber rifampisine spesifik hepatotoksisite ile ilgili çok az araflt›rma yaz›s› mevcuttur. Literatürde rifam-pisine atfedilen hepatotoksisiteler incelendi-¤inde de bunlar›n ço¤unun asl›nda rifampisini de¤il rifampisin-izoniazid kombinasyonunu ilgi-lendirdi¤i dikkati çekmektedir (7). Hatta Lancet dergisinde "rifampicin hepatitis" diye bafll›k at›lan bir makaledeki 11 olgunun hepsinin izoniazid+ rifampisin ald›¤› görülmüfltür (8). Türkçe litera-türde bulunmad›¤›ndan bu yaz›m›zda rifampisine spesifik hepatotoksisiteyi gözden geçirmeyi amaç-lad›k.
Rifampisinin yan etki spektrumu
Rifampisinin birkaç majör yan etkisi vard›r. Bunlardan en önemlileri hepatik ve immünolojik olanlard›r. Rifampisin al›m›n› takibeden yak›nma-lar (bulant›, kusma, atefl, üflüme-titreme, artralji, myaljiler) ço¤u zaman bir anafilaktik floku and›r-maktad›r. Bazen cilt döküntüleri, lökopeni, trom-bositopeni, hemolitik anemi ve akut böbrek yet-mezli¤i geliflebilmektedir. Bu reaksiyonlar immü-nolojik bir mekanizma üzerinden meydana gelmekte olup dozdan ziyade intermittant tedavi gibi düzensiz ilaç al›mlar› esnas›nda ortaya ç›k-maktad›rlar (1). Poole ve ark. (9) rifampisine ba¤l› yan etkilerin gözlendi¤i 11 olgunun 9‘da anti-rifampisin antikorlar›n› göstermifllerdir. Sors ve ark. (10) ise bir olguda anti-rifampisin antikor-lar›n›n IgM yap›s›nda oldu¤unu bildirmifllerdir. Rifampisine ba¤l› hepatik toksisite ise daha çok doz ile iliflkili olup zeminde bir karaci¤er hasta-l›¤› olanlarda daha s›k gözlenmektedir (11). Anti-tüberküloz tedavi alan bir olguda, transaminaz-larda minimal art›fla bilirubin art›fl› da efllik ediyorsa
rifampisinden flüphelenilmelidir (12). Rifampisin hepatotoksisitesinin klinik spektrumu transami-naz yüksekli¤inden fatal hepatik nekroza kadar de¤iflebilmektedir. Rifampisin alan olgular›n % 5-10‘da serum karaci¤er enzimlerinde yükseklik meydana gelmektedir. Ancak bu yükseklik olgu-lar›n ço¤unda kendili¤inden düzelmekte ve ilac›n kesilmesini gerektirmemektedir (13). Rifampisin bilirubini yükseltmeden izole bir transaminaz yüksekli¤i yapabilir (14). Bu transaminaz yüksek-li¤i genellikle ›l›ml› bir düzeyde olmakla beraber bazen 1000 ünitenin üzerine ç›kabilir (15). Rifam-pisin, alkalen fosfataz, ornitin karbamil transferaz düzeylerini artt›rabilir. Safra tuz ve pigmentle-rinin serum düzeyini artt›r›rken protrombinin düzeyini düflürür (16).
Tüberküloz tedavisinde rifampisini tek bafl›na kullanmak, h›zl› direnç geliflimi nedeniyle do¤ru ve etik de¤ildir. Ancak literatürde nadirde olsa rifampisin monoterapilerine rastlanmaktad›r. En az iki ay süreyle 450 mg/gün ve üzerinde rifam-pisin kullanan 525 akci¤er tüberkülozlu olgudan 215‘i sadece rifampisin al›rken 310‘u di¤er anti-tüberküloz ilaçlar› da kullanm›flt›r. Hepatotok-sisite (transaminaz veya bilirubin yüksekli¤i) 215 olgunun üçünde ve 310 olgunun alt›s›nda gelifl-mifltir. Bu yay›nda atfedilen baflka bir çal›flmada ise (16) kombine antitüberküloz tedavi alan 536 olgunun 5‘nde hiperbilirubinemi ve 14‘de 100 üniteyi aflan transaminaz de¤erleri saptanm›fl iken sadece rifampisin monoterapisi yap›lan 212 olgunun hiçbirinde transaminaz veya bilirubin düzeylerinde anormallik saptanmam›flt›r. Günü-müzde de tedavi baflar›s›n› olumlu etkiledi¤i, yan etki insidans›n› ya da mortaliteyi anlaml› ölçülde de¤ifltirmedi¤i için rifampisinin antitüber-küloz tedavi rejiminden ç›kar›lmas› önerilmemek-tedir (2).
Rifampisinin hepatotoksik etkisi konusunda literatürde pek çok çeliflkili yay›n mevcuttur. Tüberküloz oluflturulmufl kobaylar 20-30-40 mg/ kg/gün rifampisin ile 1 ay tedavi edilmifl, bir ay›n sonundaki histolojik incelemede hepatositlerde bozukluk olmad›¤› ancak dokuda enflamatuar bir infiltrat›n olufltu¤u bildirilmifltir (16). Literatürdeki R‹FAMP‹S‹N VE HEPATOTOKS‹S‹TE
çeliflkili yay›nlar›n bir nedeni, rifampisinin kara-ci¤eri hem iyilefltirici hem de bozucu potansiyeli beraberce tafl›mas› olabilir. Rifampisin baz› mikrozomal enzimlerin (oksidazlar) artmas›na neden olmaktad›r. Bu enzim sistemi pek çok ilac› sülfat, glukuronat gibi kimyasallar ile konjuge ederek üriner at›l›m yollar›n› da h›zland›rmak-tad›r (17). Rifampisin karaci¤erde dezasetilasyon ile metabolize olmaktad›r. Dolay›s›yla bu etki rifampisinin bizzat kendisi için de geçerlidir. Capelle ve ark. (14) rutin rifampisin kullanan olgularda serum rifampisin düzeylerinin progres-sif olarak azald›¤›n› gözlemifllerdir.
Hepatotoksisitede izoniazid-rifampisin kombinasyonu
Farede 15 ve 30 mg/kg/gün rifampisin 14 gün verildi¤inde karaci¤erde ultrastrüktürel hasar olufl-mam›fl ancak buna ek olarak 5 mg/kg izoniazid verildi¤inde hücresel dejenerasyon ve steatozun meydana geldi¤i gözlenmifltir (16). ‹zoniazid ile kombine edildi¤inde, rifampisin daha erken ve daha s›k (2-4 kat) karaci¤er hasar› yapabilir, trans-aminaz ve alkalen fosfataz de¤erleri daha fazla yükselebilir (2,16). ‹zoniazid vücutta asetil-izo-niazid → izonikotinik asit + monoasetil hidrazin‘e dönüflmektedir. Rifampisin, izoniazidin metabo-lizmas›n› stimüle ederek toksik metabolit olan monoasetil hidrazin‘in afl›r› üretimine yol açabilir (2). Bununla beraber bu mekanizma spekülatif kalmaktad›r. Çünkü rifampisin mikrozomal enzim-leri indükleyerek izoniazidi de inaktive etmekte-dir. Di¤er yandan rifampisinin tetikledi¤i izoniazid hepatotoksisitesinin prognozu olgular›n büyük ço¤unlu¤unda iyidir (3).
Gerek izoniazid gerekse rifampisine ba¤l› hepato-toksisitede sözü s›kça geçen bir predispozan neden de zemindeki karaci¤er hastal›¤›d›r. Bunun-la beraber rifampisinin P450 sitokrom sistemini aktifleyici etkisi, ekzojen substratlar için oldu¤u kadar endojen substratlar için de geçerlidir. Rifampisin safra asitlerinin klirensini artt›rarak kolestatik karaci¤er hastal›klar›nda gözlenen pru-ritusu iyilefltirmektedir. Çeflitli nedenlerle koles-taza yol açm›fl karaci¤er hastal›¤› (Alagille
send-romu, progresif intrahepatik kolestaz, ekstra-hepatik biliyer atrezi, kriptojenik fibrozis, primer biliyer siroz) olanlarda 4-10 mg/kg/gün dozunda ortalama 36 hafta (4-120) boyunca rifampisin monoterapisi yap›lm›fl 32 olguda önemli bir biyo-kimyasal anormallik saptanmam›flt›r (19). Rifam-pisini karaci¤er için masum gösteren bu çal›flma-n›n tersine baz› araflt›rmac›lar, kolestatik karaci-¤er hastal›klar›nda rifampisin hepatitini %7.5 oran›nda gözlediklerini, rifampisinin bu grup olgularda karaci¤er transplantasyonu gerektire-bilecek düzeyde karaci¤er hasar› yapabildi¤ini belirtmifllerdir (20). Rifampisin, sa¤l›kl› insanlarda karaci¤er kökenli enzimleri ve bilirubini yüksel-tirken bu grup hastalarda alkalen fosfataz (19), transaminazlar (20) ve gamma-glutamil transpep-tidaz (21) düzeylerini düflürmekte, sar›l›¤a yol açmamaktad›r (20).
Her ne kadar baz› yay›nlarda %0 fleklinde bildi-rilse de (19) baz› yay›nlarda primer biliyer siroz-da rifampisine ba¤l› hepatit s›kl›¤› için %12.5 gibi oranlar da verilebilmektedir (22). Sirotik zemini olanlarda rifampisin, serum protrombin düzeyini düflürerek kanama e¤ilimine yol açabildi¤inden (23) bu tür olgularda ilac›n dikkatle kullan›lmas› gereklidir.
Rifampisin ve bilirubin metabolizmas›
Rifampisin portal kan ak›m›yla hepatosite ulafl›r ve bu hücrenin apikal yüzeyinden bir tak›m tafl›-y›c› proteinler ile sitoplazmaya tafl›n›r. Rifampi-sinin bu tafl›nma süreci enerji gerektirmedi¤in-den pasif "uptake" mekanizmalar›n›n rol oynad›¤› san›lmaktad›r. Bu emilim süreci hücrenin protein içeri¤iyle do¤ru orant›l› olup rifampisin bu saye-de d›fl ortam›n 10 kat› kadar konsantre olur (24). Rifampisinin sitozolik proteinlere ba¤lanmas›n-dan sonra hepatosit içindeki transportu büyük ölçüde difüzyonla gerçekleflir. Metabolize olan rifampisin safra kanaliküllerine boflalt›l›r (25). Rifampisin hepatosite girince bilirubinin hem hücreye giriflini hem de ç›k›fl›n› bloke etmek-tedir. Bu haliyle hem konjuge hem de ankonjuge bilirubinin serum düzeylerini yükseltmektedir. Rifampisin daha çok konjuge hiperbilirubinemi
yapmaktad›r (14,16). Ancak rifampisine ba¤l› ankonjuge hiperbilirubinemi olgular› da bildiril-mifltir (26). Rifampisin bu etkisi nedeniyle Gilbert sendromu denilen bir bilirubin metabolizma has-tal›¤›n›n tan›s›nda kullan›lmaktad›r. Bu sendrom-da bilirubini glukronidler ile konjuge eden enzi-min aktivitesi %25‘lere düfltü¤ünden rifampisin al›m›n› takiben total bilirubin düzeyi h›zla yükse-lir hatta kifli aniden sararabiyükse-lir (11).
Sar›l›k komplikasyonu en s›k tüberküloz tedavisi baflland›ktan sonra 1-3 hafta içinde ortaya ç›kmak-tad›r. ‹ntermitant tedavinin uyguland›¤› 1970‘li
y›llarda tüberküloz tedavisine ba¤l› sar›l›k göz-lenme oran› %5.2-6.3 aras›nda de¤iflmekte ve olgular›n 1/4‘ü ölmekteydi. Yaln›z bu dönemde olgular 1200-1500 mg gibi yüksek dozlara maruz kalmaktayd›lar. Sar›l›¤›n geçmesi genelde 8-16 gün almaktad›r (16). Bugün için 10 mg/kg/gün‘ün afl›lmad›¤› dozlarda sar›l›k komplikasyonu rifam-pisin tedavisinde oldukça nadir görülmektedir. Ülkemizde yap›lan çal›flmalarda antitüberküloz tedaviye ba¤l› transaminaz yükseklikleri belirtil-mifl fakat ne yaz›k ki bilirubinemi komplikasyo-nunun s›kl›¤› konusunda bir bilgi verilmemifltir (27-29).
KAYNAKLAR 1. American Thoracic Society/Centers for Disease
Control and Prevention: Treatment of tuberculosis infection in adults and children. Am Rev Respir Dis 1994; 149: 1359-74.
2. Kiter G. Tüberküloz tedavisi ve hepatotoksisite. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2000; 48: 259-65. 3. Durand F, Jebrak G, Pessayre D, et al.
Hepato-toxicity of antitubercular treatments. Rationale for monitoring liver status. Drug Saf 1996; 15: 394-405. 4. Tahao¤lu K, Atac G, Sevim T, et al. The
mana-gement of anti-tuberculosis drug-induced hepato-toxicity. Int J Tuberc Lung Dis 2001; 5: 65-9. 5. Kuru U, Senli S, Turel L, et al. Age-specific
sero-prevalence of hepatitis B virus infection. Turk J Pediatr 1995; 37: 331-8.
6. Turktas H, Unsal M, Tulek N, Oruc O. Hepatotoxicity of antituberculosis therapy (rifampicin, isoniazid and pyrazinamide) or viral hepatitis. Tuber Lung Dis 1994; 75: 58-60.
7. Steel MA, Burk RF, DesPrez RM. Toxic hepatitis with isoniazid and rifampin. Chest 1991; 99: 467-71. 8. Scheuer PJ, Summerfield JA, Lal S, Sherlock S.
Rifampicin hepatitis. A clinical and histological study. Lancet 1974; 1: 421-5.
9. Poole G, Stradling P, Worlledge S. Potentially serious side effects of high-dose twice-weekly rifampicin. Br Med J 1971; 3: 343-7.
10. Sors CH, Sarrazin A, Homberg JC. Accidents hémo-lytiques récidivants d’origine immuno-allérgique au cours d’un traitement intermittent par la rifam-picine. Rev Tuberc Pneumol 1972; 36: 405-16.
11. Murthy GD, Byron D, Shoemaker D, et al. The utility of rifampin in diagnosing Gilbert’s syndrome. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1150-4.
12. O’Brien RJ. Hepatotoxic reaction to antitubercu-lous drugs: Adjustments to therapeutic regimen. JAMA 1991; 265: 3323.
13. Grosset J, Leventis S. Adverse effects of rifampin. Rev Infect Dis 1983; 5 (Suppl 3): S440-50. 14. Capelle P, Dhumeaux D, Mora M, et al. Effect of
rifampicin on liver function in man. Gut 1972; 13: 366-71.
15. Tacquet A, Savinel E, Devulder B, Duthoit A. La rifampicine dans le traitement de la tuberculose pulmonaire. Note préliminaire. Acta Tuberc Pneumol Belg 1969; 60: 529-44.
16. Pieron R, Marien C, Jagueux M. Jaundice et rifampicin. Sem Hop 1971; 47: 1286-95.
17. Hoensch HP, Balzer K, Dylewizc P, et al. Effect of rifampicin treatment on hepatic drug metabolism and serum bile acids in patients with primary biliary cirrhosis. Eur J Clin Pharmacol 1985; 28: 475-7. 18. Steele MA, Burk RF, Des Prez RM. Toxic hepatitis
with isoniazid and rifampin. Chest 1991; 99: 465-71. 19. Gregorio GV, Ball CS, Mowat AP, Mieli-Vergani G.
Effect of rifampicin in the treatment of pruritus in hepatic cholestasis. Arch Dis Child 1993; 69: 141-3. 20. Prince MI, Burt AD, Jones DE. Hepatitis and liver
dysfunction with rifampicin therapy for pruritus in primary biliary cirrhosis. Gut 2002; 50: 436-9 21. Yerushalmi B, Sokol RJ, Narkewicz MR, et al. Use
of rifampin for severe pruritus in children with R‹FAMP‹S‹N VE HEPATOTOKS‹S‹TE
chronic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 29: 442-7.
22. Bachs L, Pares A, Elena M, et al. Effects of long-term rifampicin administration in primary biliary cirrhosis. Gastroenterology 1992; 102: 2077-80. 23. Van Steenbergen W, Vermylen J. Reversible
hypoprothrombinemia in a patient with primary biliary cirrhosis treated with rifampicin. Am J Gastroenterol 1995; 90: 1525-8.
24. LaPerche Y, Graillot C, Arondel J, Berthelot P. Uptake of rifampicin by isolated rat liver cells. Interaction with sulfobromophtalein uptake and evidence for separate carriers. Biochem Pharmacol 1979; 28: 2065-9.
25. Erlinger S. Drug-induced cholestasis. J Hepatol 1997; 26 (Suppl 1): 1-4.
26. Morere P, Bourreille J, Matray F, et al. Essais cliniques de la rifadine (rifampicine). Rev Tuberc (Paris) 1969; 33: 177-98.
27. Çobanl› B, Ac›can T, Ayas G, Çak›r M, Zeydan E. Akci¤er tüberkülozlu 1026 olgunun klinik, bakte-riyolojik, radyolojik ve tedavi yaklafl›mlar› aç›s›n-dan de¤erlendirilmesi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1994; 42: 252-6.
28. Ortaköylü G, Balo¤lu I, Bahad›r A ve ark. Tüber-küloz tedavisi s›ras›nda ortaya ç›kan hepatotoksi-site. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999; 47: 68-72. 29. Utkaner G, Y›lmaz U, Yaln›z E ve ark. ‹zoniazid,
rifampin ve morfozinamid hepatotoksisitesinin yafl ve cinsiyetle iliflkisi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 1999; 47: 329-35
Yaz›flma Adresi: Dr. U¤ur GÖNLÜGÜR
Cumhuriyet Üniversitesi T›p Fakültesi, Gö¤üs Hastal›klar› ve Tüberküloz Anabilim Dal›, S‹VAS Faks: 0 346 219 12 84
YAYIN KURALLARI
1. Dergimiz, ‹zmir Gö¤üs Hastal›klar› ve CerrahisiE¤itim ve Araflt›rma Hastanesi’nin y›lda iki kez yay›nlanan yay›n organ›d›r. Dergide a¤›rl›kl› olarak Gö¤üs Hastal›klar› ve Gö¤üs Cerrahisi ile ilgili klinik ve deneysel araflt›rmalar, olgu sunular› ve yay›n kurulunun iste¤i do¤rultusunda derlemeler yay›nlan›r. 2. Yaz›lar Türkçe olarak yay›nlan›r. Yaz›lar›n Türk Dil
Kurumu’nun Türkçe sözlü¤üne ve Yeni Yaz›m K›lavuzu’na uygun olmas› gerekir.
3. Yay›n kurulu, Dan›flma Kurulu üyelerinin önerileri do¤rultusunda yaz›lar› yay›nlamamak veya düzeltmek üzere yazara geri vermek yetkisindedir.
4. Yay›nlanmas› istenen yaz›larda flu kurallara uyulmal›d›r: - A4 ka¤›d›n›n tek yüzüne iki aral›kl› olarak yaz›lmal›, - Ka¤›d›n her bir kenar›ndan 2 cm boflluk b›rak›lmal›, - fiekil, tablo ve kaynaklar dahil olmak üzere, klinik
ve deneysel araflt›rmalar için 10, olgu sunular› için 5 sayfa afl›lmamal›d›r.
5. Gönderilen yaz›lara, yazar veya yazarlar›n tümünün imzalad›¤› ve makalenin daha önce hiçbir dergide yay›nlanmam›fl oldu¤unu belirttikleri bir yaz› eklen-melidir.
6. Yaz›lar, toplam üç nüsha olarak gönderilmeli, bunlar›n ikisinde yazar isimleri ve çal›flt›klar› merkezler bulunmamal›d›r. Ek olarak yaz›lar›n bir kopyas› 3.5 inç’lik diskette kay›tl› olarak gönderilmelidir.
7. Yay›nlanan yaz›lar›n bilimsel sorumlulu¤u yazarlara aittir.
8. Gönderilen araflt›rma ve olgu sunular›nda afla¤›daki s›raya uyulmal›d›r:
a) Yaz› bafll›¤›: Türkçe ve ‹ngilizce olmal›d›r. b) Yazarlar›n meslek ünvanlar› kullan›lmaks›z›n, ad›
ve soyad› (soyad› büyük harfler ile) yan yana yaz›l-mal›d›r.
c) Yazar adlar›n›n alt›na, yazarlar›n görev yerleri yaz›l-mal›d›r.
d) Yaz› içeri¤i daha önce bir kongrede sunulmufl ise, bu sayfada belirtilmelidir. Örnek: “Toraks Derne¤i 4. Y›ll›k Kongresi’nde sunulmufltur (30 May›s - 2 Haziran 2001, ‹zmir)".
e) ‹nsan çal›flmalar›nda Helsinki deklerasyonuna uyulup uyulmad›¤› ve etik kuruldan izin al›n›p al›nmad›¤› belirtilmelidir.
f) Sorumlu yazar›n; ad›-soyad›, yaz›flma adresi, telefon ve e-mail adresi verilmelidir.
g) Özet ve Anahtar sözcükler : Önce Türkçe daha sonra ‹ngilizce olarak yer almal›d›r. Özet, 250 kelimeyi
h) Yukar›da belirtilen içerikten sonra araflt›rma yaz›lar›nda Girifl Gereç ve Yöntem Bulgular -Tart›flma - Kaynaklar; Olgu sunular›nda Girifl - Olgu - Tart›flma - Kaynaklar s›ras›na uyulmal›d›r. 9. fiekiller: Tüm grafik ve çizelgeler flekil olarak;
foto¤raflar resim olarak kabul edilir. Araflt›rma yaz›lar› için en çok 3, olgu sunular› için en çok 4 flekil kabul edilir. Grafik ve çizelgeler, beyaz ka¤›da ve ofset bas›ma uygun kalitede çizilmelidir. Foto¤raflar parlak ka¤›da bas›lmal›, kontrast› yeterli olmal› ve her birin-den üçer adet gönderilmelidir. Tüm flekillerin eni 8 cm’yi aflmamal›, arkalar›na yaz›n›n bafll›¤› ve yazar-lar›n adlar› kurflun kalemle yaz›lmal›, üst ve alt yönler iflaretlenmelidir. fiekillerin metin içinde kullan›laca¤› yerlerde boyutlar› kadar boflluk b›rak›ld›ktan sonra flekil numaras› ve flekli aç›klayan alt yaz› yaz›lmal›d›r. Renkli bas›m istendi¤inde, bas›m harcamalar› yazarlar taraf›ndan karfl›lanacakt›r.
10.Tablolar: Metin içine yerlefltirilmeli ve romen rakamlar› ile numaraland›r›lmal›d›r. Tablo bafll›¤›, tablonun üstüne yaz›lmal› ve her sözcü¤ü büyük harfle bafllamal›d›r. Tablo ve flekillerde kullan›lan k›saltmalar tablo ve flekil alt›nda aç›klanmal›d›r.
11.Kaynaklar: S›n›rl› say›da tutulmal›, metinde geçifl s›ras›na göre numaraland›r›lmal›, yazar adlar›n›n tümü yaz›lmal›, Index Medicus’taki k›saltma ve kurallara uyulmal›d›r. Türk araflt›rmac›lar›n yay›nlar›na kaynak-larda yer vermeye özen gösterilmelidir. Örnekler:
Türkçe Dergi: Özdemir N, Ard›ç S. Akci¤er kanseri ve
tüberkülozun birlikte oldu¤u olgularda tan›. Anadolu T›p Dergisi 1997; 9: 445-54.
‹ngilizce Dergi: Anthonisen NR. Anticholinergics in
obstructive lung disease. Eur Respir Rev 1995; 5: 347-9.
Türkçe Kitap: Vidinel ‹. Akci¤er hastal›klar›. ‹zmir: Ege
Üniversitesi Matbaas›; 1998: 301-8.
‹ngilizce Kitap: Haskell CM. Cancer treatment. Philadelphia:
Saunders; 1990: 3-9.
Türkçe Kitapta Bölüm: Koço¤lu A. Tüberküloz tedavisinde
baflar›s›zl›k nedenleri. Kocabafl A (ed). Tüberküloz klini¤i ve kontrolünde. Adana: Çukurova Üniversitesi Matbaas›; 1991: 345-50.
‹ngilizce Kitapta Bölüm: Butler J. Cardiac evaluation. In:
Murray JF, Nadel JA (eds). Textbook of respiratory medicine. Philadelphia: Saunders; 1989: 1410-35. 12.Dergimiz reklam kabul etmektedir. Bu konudaki
baflvurular Yay›n Kurulu’na yap›lmal›d›r.
‹zmir Gö¤üs Hastanesi Dergisi Yaz›flma Adresi:
‹zmir Gö¤üs Hastal›klar› ve Cerrahisi E¤itim ve Araflt›rma Hastanesi, Yay›n Kurulu, 35110, Yeniflehir, ‹zmir.
