Dermatolojide rejeneratif tedavilerin kullanımı
Banu Taşkın, Zahide Eriş Eken, Sibel Alper
İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye
İletişim adresi: Dr. Banu Taşkın. İstanbul Bilim Üniversitesi Tıp Fakültesi, Dermatoloji Anabilim Dalı, 34394 Şişli, İstanbul, Türkiye. e-posta: banu.taskin@florence.com.tr
ABSTRACT
The number of studies on regenerative therapies has increased recently. Dermatological applications of such therapies have been quite interesting. Such applications include wound healing, auto-immune and inflammatory diseases as well as implementations in cosmetology. These outstanding studies signal that classical treatment approaches in many diseases are about to change. This article is about regenerative therapy applications in Dermatology.
Keywords: Dermatology; regenerative; therapy.
Use of regenerative treatments in dermatology
ÖZ
Son yıllarda rejeneratif tedaviler ile ilgili çalışmalarının sayısı büyük bir hızla artmaktadır. Bu tedavilerin Dermatoloji alanında kullanımları da dikkat çekici hale gelmiştir. Bu uygulamalar yara iyileşmesi, otoimmün ve enflamatuvar hastalıklar yanında kozmetik dalında da kullanılmaktadır. Bu baş döndürücü çalışmalar gelecekte birçok hastalıkta klasik kabul ettiğimiz tedavi yaklaşımlarının değişeceğinin sinyalini vermektedir. Bu yazıda Dermatoloji alanında rejeneratif tedavilerin kullanımından bahsedilmektedir.
Anahtar sözcükler: Dermatoloji; rejeneratif; tedavi.
Dermatoloji kök hücre biyolojisi ve hücresel
tedaviler için ön sırada yer alan dallardan
biri-dir. Günümüzde mezenkimal kök hücre (MKH)
uygulamaları doku tamiri ve immünomodülatuvar
özelliklerinden dolayı Graft versus host hastalığı
(GVHH) gibi enflamatuvar ve otoimmün
hastalıklar-da kullanılmaktadır. Bunun yanınhastalıklar-da yara iyileşmesi
ve derinin bazı herediter hastalıklarında da etkili
bulunmuştur. Trombositten zengin plazma (Platelet
Rich Plasma; PRP) ise kişinin kendi kanından elde
edilen trombosit, büyüme faktörleri, kemokin ve
sitokinlerden zengin bir üründür. Dermatolojide yara
iyileşmesi, alopesi, skar, anti-aging gibi pek çok
alan-da kullanılmaktadır.
DermatolojİDe mezenkİmal kök
Hücre UygUlamaları
Mezenkimal kök hücreler kendi kendini
yeni-leme ve farklılaşma potansiyeli olan, multipotent
progenitor hücrelerdir. Mezenkimal kök hücreler
umblikal kord, amniyon kesesi/sıvısı gibi fetal
kaynaklı veya kemik iliği, yağ dokusu ve diğer
dokulardan (diş kökü, deri vb.) erişkin (somatik)
hücre kaynaklı olabilir.
[1]Uygun ortam, büyüme
faktörleri ve sitokinler ile çeşitli hücrelere
dönüşe-bilirler.
[2]Ayrıca salgıladıkları sinyal molekülleri
aracılığıyla immün düzenleyici ve
antienflamatu-var etki gösterebilirler.
Derideki yara iyileşmesi oldukça karmaşık bir
mekanizma ile gerçekleşmektedir.
[3]Mezenkimal kök
hücreler yara iyileşmesinde etkilerini
enflamatu-var çevrenin düzenlenmesi, vaskülarize granülasyon
matriksinin ortaya çıkmasını indükleme, keratinosit
migrasyonu ve apopitozisin inhibisyonu yollarıyla
göstermektedir.
[4-6]Venöz ülserasyon ve diyabetik
ülser olgularında kemik iliği kökenli MKH’lerin yara
çapının küçülmesindeki etkinlikleri yapılan
çalışma-larda gösterilmiştir.
[7-9]Deri kaynaklı MHK’ler (epidermal kök hücreler)
kendilerine özel bir çevre ile kıl follikülü ve
epider-mis içinde yer alırlar. Çalışmalarda epidermal kök
hücrelerde p63, beta-integrin, keratin 15, CD44,
WNT/beta-catenin, c-Myc yolağı gibi çok sayıda kök
hücre belirteci ve yolağı gösterilmiştir. Bu kök
hüc-reler epidermal homeostazis ve kıl yenilenmesinin
yanında doku onarımına da katkı sağlamaktadırlar.
[10]
Bu etkileri nedeniyle günümüzde yaygın olarak
yanık ve akut yara tedavisinde epidermal doku
kül-türleri kullanılmaktadır.
[11]Mezenkimal kök hücreler immünomodülatör
etkileri, adoptif ve doğal immün yanıtı
düzenlen-melerinden dolayı enflamatuvar hastalıkların
teda-visinde kullanılmaktadır. Mezenkimal kök hücre
tedavisi birçok streoide dirençli GVHH tedavisinde
başarılı bulunmuştur.
[12-14]Kronik GVHH
hastala-rındaki terapötik etkinliği ise akut GVHH kadar iyi
değildir.
[15]Graft versus host hastalığı
profilaksisin-deki kullanımları ise tartışmalıdır.
[16]Çalışmalarda
MKH infüzyonu ile ilgili ciddi bir yan etki
bildi-rilmemiştir. Sistemik sklerozis ve sistemik lupus
eritematozusta ise MKH tedavisi ile ilgili
kullanım-ları bulunsa da geniş olgu serili çalışmalara ihtiyaç
bulunmaktadır.
[17,18]Mezenkimal kök hücrelerin herediter
dermatoz-lar içinde Epidermolizis bülloza hastadermatoz-larında
etki-li olabileceği hayvan modellerinde gösterilmiştir.
Ancak yapılan bir çalışmada yedi distrofik
epidermo-lizis büllosa hastasında kullanılmış ve hastaların ikisi
tedavi komplikasyonları nedeniyle kaybedilmiştir.
[19]Ani-aging ve alopesi de son yıllarda popüler olan
kullanım alanlarıdır. Yara iyileşmesi ve cilt
yeni-lemesi ile ilgili gelişmeler anti-aging kullanımını
gündeme getirmiştir. Akne skarları akne vulgarisin
yaygın görülen komplikasyonlarıdır. Lazer ile
yeni-leme gibi etkin ancak morbiditesi yüksek birçok
tedavi seçeneği vardır. Akne skarlarının tedavisinde
kullanılan MKH’ler keratinosit ve fibroblastlara
dönüşerek etki göstermekte ve de komplikasyonlar
açısından daha güvenli bir tedavi seçeneği
olabi-leceği düşünülmektedir.
[20]Yapılan bir çalışmada
kemik iliği kaynaklı MKH’ler her bir akne skarına
intradermal olarak uygulanmış, altı aylık takipte
herhangi bir yan etkiye rastlanmaksızın belirgin
düzelme sağlanmıştır. Özellikle mevcut uygulanan
tedavi yöntemleriyle postenflamatuvar
hiperpig-mentasyon riski taşıyan hastalarda iyi bir alternatif
olacağı düşünülmüştür.
[20]Mezenkimal kök hücrelerin adiposit dokudan elde
edilmesinden sonra kozmetik uygulamalarda oldukça
ön plana çıkmıştır. Adiposit kaynaklı MKH’ler
kolla-jen sentezini uyarma, matriks metalloproteinaz-1
seviyesini azaltma, fibroblastları ultraviyole B’nin
oksidatif stresinden koruma, dermal fibroblastların
migrasyonunu uyarma gibi etkileriyle derideki
kırı-şıklıkların giderilmesinde etki göstermektedir.
[21,22]Alopesi tedavisinde de adiposit kaynaklı MKH’lerin
hayvan modellerinde kıl büyümesine ve kıl çapının
artmasına yönelik etkileri gösterilmiş
[23,24]ve
ardın-dan insanlarda yapılan klinik çalışmalarda başarılı
sonuçlar bildirilmiştir.
[25,26]Çeşitli vitaminlerin
kom-binasyonu ile etkinlikleri artmaktadır.
[25]Ancak bu
konuda da geniş olgu serili, karşılaştırmalı
çalışma-lara ihtiyaç vardır.
DermatolojİDe trombosİtten
zengİn plazma kUllanım alanları
Trombositten zengin plazma çeşitli büyüme
fak-törleri, sitokinler, kemokinler (ör: VEGF, PDGF,
TGF-beta) ve plazma proteinleri içeren otolog biyoaktif bir
üründür. Hastadan alınan 20-60 mL kanın santrifüj
işleminden geçmesiyle elde edilir. Hazırlanmasında
çeşitli ticari kitler kullanılır ve bu kitlerin
standardi-zasyonu ile ilgili bir yöntem yoktur.
Diyabetik ülser ve venöz ülser gibi yaralarda
keratinosit ve fibroblastların proliferasyonunun
sti-mülasyonu, ekstraselüler matriks
komponentleri-nin sentezi ve yeniden yapılandırılmasını sağlayarak
etkili olmaktadır.
[27]Havyan modellerinde yapılan
çalışmalar tartışmalı sonuçlar içermektedir.
[28-30]İnsanlarda yapılan randomize kontrollü bazı
çalış-maların sonucu kronik ülserlerin iyileşmesini
des-teklediği yönündedir.
[31]Ancak Cochrane veri
taba-nından yayımlanan bir meta-analize göre PRP’nin
yara iyileşmesindeki etkinliğinin kayda değer bir
kanıtı olmadığı yönündedir.
[27]Skar tedavisi alanında da PRP kullanımı
düşünül-müş, beraberinde yağ dokusu transferi ve nonablatif
lazer ile kombinasyonunun daha etkili olabileceği
bildirilmiştir.
[32]Striae distance ile yapılmış az sayıda
çalışma vardır. Yapılan bir çalışmada radyofrekans
tedavisi ile birlikte etkili bulunmuş,
[33]bir başka
çalışmada ise tek başına kullanımının
mikroder-mabrazyon kombinasyonundan etkili olacağı
belir-tilmiştir.
[34]Lazer ile cilt gençleştirme tedavilerinde PRP
kom-binasyonunun daha başarılı sonuçlar verdiğine dair
çalışmalar bildirilmiştir.
[35,36]Fraksiyonel ablatif
kar-bon dioksit lazer uygulaması sonrası topikal veya
intradermal uygulamanın arasında fark olmadığı
gözlenmiştir.
[35]Trombositten zengin plazmanın bazı hayvan
deneylerinde otolog yağ dolgusunun kaybolma
süre-sini yavaşlattığı gösterilmiştir.
[37,38]İnsanlarda
yapı-lan karşılaştırmalı küçük olgu serilerinde de yağ
dokusunun PRP ile birlikte uygulanmasının etkinlik
süresini artırdığı manyetik rezonans kontrolleriyle
gösterilmiştir.
[39]Alopesiler de PRP’nin yaygın kullanım
alanla-rıdır. Alopesi areatada yapılan az sayıda çalışmada
etkin ve güvenli bir alternatif olduğu bulunmuş
ancak hastalığın kendiliğinden de iyileşebildiği
de göz önüne alınarak daha geniş olgu serilerine
sahip kontrollü çalışmaların gerekliliğine işaret
edilmiştir.
[40,41]Androgenik alopesi yaygın görülen kronik alopesi
tipidir. Etkin tedavi arayışı halen devam etmektedir.
Androgenetik alopesi tedavisinde PRP kullanımıyla
ilgili geniş, kontrollü çalışmalar olmasa da PRP’nin
etkili olduğu birçok çalışmada gösterilmiştir.
[42-44]Saç transplantasyonunda ise hastadan alınan
follikü-ler ünitenin salin yerine PRP solüsyonunda inkübe
edilmesinin ekilen alanda saç yoğunluğunu artırdığı
gösterilmiştir.
[45]Çıkar çakışması beyanı
Yazarlar bu yazının hazırlanması ve yayınlanması aşamasında herhangi bir çıkar çakışması olmadığını beyan etmişlerdir.
Finansman
Yazarlar bu yazının araştırma ve yazarlık sürecinde herhangi bir finansal destek almadıklarını beyan etmişlerdir.
kaynaklar
1. Kobolak J, Dinnyes A, Memic A, Khademhosseini A, Mobasheri A. Mesenchymal stem cells: Identification, phenotypic characterization, biological properties and potential for regenerative medicine through biomaterial micro-engineering of their niche. Methods
2015;15:1046-2023.
2. Rydén M, Dicker A, Götherström C, Aström G, Tammik C, Arner P, et al. Functional characterization of human mesenchymal stem cell-derived adipocytes. Biochem Biophys Res Commun 2003;311:391-7.
3. Strbo N, Yin N, Stojadinovic O. Innate and Adaptive Immune Responses in Wound Epithelialization. Adv Wound Care (New Rochelle) 2014;3:492-501.
4. Falanga V, Iwamoto S, Chartier M, Yufit T, Butmarc J, Kouttab N, et al. Autologous bone marrow-derived cultured mesenchymal stem cells delivered in a fibrin spray accelerate healing in murine and human cutaneous wounds. Tissue Eng 2007;13:1299-312.
5. Basiouny HS, Salama NM, Maadawi ZM, Farag EA. Effect of bone marrow derived mesenchymal stem cells on healing of induced full-thickness skin wounds in albino rat. Int J Stem Cells 2013;6:12-25.
6. Arno AI, Amini-Nik S, Blit PH, Al-Shehab M, Belo C, Herer E, et al. Human Wharton’s jelly mesenchymal stem cells promote skin wound healing through paracrine signaling. Stem Cell Res Ther 2014;5:28.
7. Dash NR, Dash SN, Routray P, Mohapatra S, Mohapatra PC. Targeting nonhealing ulcers of lower extremity in human through autologous bone marrow-derived mesenchymal stem cells. Rejuvenation Res 2009;12:359-66.
8. Dabiri G, Heiner D, Falanga V. The emerging use of bone marrow-derived mesenchymal stem cells in the treatment of human chronic wounds. Expert Opin Emerg Drugs 2013;18:405-19.
9. Falanga V. Study of the Effectiveness of Autologous Bone Marrow-Derived Mesenchymal Stem Cells in Fibrin to Treat Chronic Wounds 2012. Available from: http:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01751282.
10. Ojeh N, Pastar I, Tomic-Canic M, Stojadinovic O. Stem Cells in Skin Regeneration, Wound Healing, and Their Clinical Applications. Int J Mol Sci 2015;16:25476-501. 11. Huang L, Burd A. An update review of stem cell
applications in burns and wound care. Indian J Plast Surg 2012;45:229-36.
12. Introna M, Lucchini G, Dander E, Galimberti S, Rovelli A, Balduzzi A, et al. Treatment of graft versus host disease with mesenchymal stromal cells: a phase I study on 40 adult and pediatric patients. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:375-81.
13. Kurtzberg J, Prockop S, Teira P, Bittencourt H, Lewis V, Chan KW, et al. Allogeneic human mesenchymal stem cell therapy (remestemcel-L, Prochymal) as a rescue agent for severe refractory acute graft-versus-host disease in pediatric patients. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:229-35.
14. Sánchez-Guijo F, Caballero-Velázquez T, López-Villar O, Redondo A, Parody R, Martínez C, et al. Sequential third-party mesenchymal stromal cell therapy for refractory acute graft-versus-host disease. Biol Blood Marrow Transplant 2014;20:1580-5.
15. Zhou H, Guo M, Bian C, Sun Z, Yang Z, Zeng Y, et al. Efficacy of bone marrow-derived mesenchymal stem
cells in the treatment of sclerodermatous chronic graft-versus-host disease: clinical report. Biol Blood Marrow Transplant 2010;16:403-12.
16. Weng JY, Du X, Geng SX, Peng YW, Wang Z, Lu ZS, et al. Mesenchymal stem cell as salvage treatment for refractory chronic GVHD. Bone Marrow Transplant 2010;45:1732-40.
17. Tyndall A, Furst DE. Adult stem cell treatment of scleroderma. Curr Opin Rheumatol 2007;19:604-10. 18. Munir H, McGettrick HM. Mesenchymal Stem Cell
Therapy for Autoimmune Disease: Risks and Rewards. Stem Cells Dev 2015;24:2091-100.
19. Wagner JE, Ishida-Yamamoto A, McGrath JA, Hordinsky M, Keene DR, Woodley DT, et al. Bone marrow transplantation for recessive dystrophic epidermolysis bullosa. N Engl J Med 2010;363:629-39.
20. Ibrahim ZA, Eltatawy RA, Ghaly NR, Abd El-Naby NM, Abou El Fetouh HM, Abd Elateef AE, et al. Autologus bone marrow stem cells in atrophic acne scars: A pilot study. J Dermatolog Treat 2015;26:260-5.
21. Yang JA, Chung HM, Won CH, Sung JH. Potential application of adipose-derived stem cells and their secretory factors to skin: discussion from both clinical and industrial viewpoints. Expert Opin Biol Ther 2010;10:495-503. 22. Kim JH, Jung M, Kim HS, Kim YM, Choi EH.
Adipose-derived stem cells as a new therapeutic modality for ageing skin. Exp Dermatol 2011;20:383-7.
23. Won CH, Yoo HG, Kwon OS, Sung MY, Kang YJ, Chung JH, et al. Hair growth promoting effects of adipose tissue-derived stem cells. J Dermatol Sci 2010;57:134-7.
24. Park BS, Kim WS, Choi JS, Kim HK, Won JH, Ohkubo F, et al. Hair growth stimulated by conditioned medium of adipose-derived stem cells is enhanced by hypoxia: evidence of increased growth factor secretion. Biomed Res 2010;31:27-34.
25. Shibata S, Suda N, Yoda S, Fukuoka H, Ohyama K, Yamashita Y, et al. Runx2-deficient mice lack mandibular condylar cartilage and have deformed Meckel's cartilage. Anat Embryol (Berl) 2004;208:273-80.
26. Shin H, Ryu HH, Kwon O, Park BS, Jo SJ. Clinical use of conditioned media of adipose tissue-derived stem cells in female pattern hair loss: a retrospective case series study. Int J Dermatol 2015;54:730-5.
27. Martinez-Zapata MJ, Martí-Carvajal AJ, Solà I, Expósito JA, Bolíbar I, Rodríguez L, et al. Autologous platelet-rich plasma for treating chronic wounds. Cochrane Database Syst Rev 2012;10:006899.
28. Dionyssiou D, Demiri E, Foroglou P, Cheva A, Saratzis N, Aivazidis C, et al. The effectiveness of intralesional injection of platelet-rich plasma in accelerating the healing of chronic ulcers: an experimental and clinical study. Int Wound J 2013;10:397-406.
29. Lee HW, Reddy MS, Geurs N, Palcanis KG, Lemons JE, Rahemtulla FG, et al. Efficacy of platelet-rich plasma on wound healing in rabbits. J Periodontol 2008;79:691-6.
30. Karayannopoulou M, Psalla D, Kazakos G,
Loukopoulos P, Giannakas N, Savvas I, et al. Effect of locally injected autologous platelet-rich plasma on second intention wound healing of acute full-thickness skin defects in dogs. Vet Comp Orthop Traumatol 2015;28:172-8.
31. Knighton DR, Ciresi K, Fiegel VD, Schumerth S, Butler E, Cerra F. Stimulation of repair in chronic, nonhealing, cutaneous ulcers using platelet-derived wound healing formula. Surg Gynecol Obstet 1990;170:56-60.
32. Cervelli V, Nicoli F, Spallone D, Verardi S, Sorge R, Nicoli M, et al. Treatment of traumatic scars using fat grafts mixed with platelet-rich plasma, and resurfacing of skin with the 1540 nm nonablative laser. Clin Exp Dermatol 2012;37:55-61.
33. Kim IS, Park KY, Kim BJ, Kim MN, Kim CW, Kim SE. Efficacy of intradermal radiofrequency combined with autologous platelet-rich plasma in striae distensae: a pilot study. Int J Dermatol 2012;51:1253-8.
34. Ibrahim ZA, El-Tatawy RA, El-Samongy MA, Ali DA. Comparison between the efficacy and safety of platelet-rich plasma vs. microdermabrasion in the treatment of striae distensae: clinical and histopathological study. J Cosmet Dermatol 2015;14:336-46.
35. Gawdat HI, Hegazy RA, Fawzy MM, Fathy M. Autologous platelet rich plasma: topical versus intradermal after fractional ablative carbon dioxide laser treatment of atrophic acne scars. Dermatol Surg 2014;40:152-61.
36. Zhu JT, Xuan M, Zhang YN, Liu HW, Cai JH, Wu YH, et al. The efficacy of autologous platelet-rich plasma combined with erbium fractional laser therapy for facial acne scars or acne. Mol Med Rep 2013;8:233-7.
37. Oh DS, Cheon YW, Jeon YR, Lew DH. Activated platelet-rich plasma improves fat graft survival in nude mice: a pilot study. Dermatol Surg 2011;37:619-25.
38. Nakamura S, Ishihara M, Takikawa M, Murakami K, Kishimoto S, Nakamura S, et al. Platelet-rich plasma (PRP) promotes survival of fat-grafts in rats. Ann Plast Surg 2010;65:101-6.
39. Gentile P, Orlandi A, Scioli MG, Di Pasquali C, Bocchini I, Curcio CB, et al. A comparative translational study: the combined use of enhanced stromal vascular fraction and platelet-rich plasma improves fat grafting maintenance in breast reconstruction. Stem Cells Transl Med 2012;1:341-51.
40. Trink A, Sorbellini E, Bezzola P, Rodella L, Rezzani R, Ramot Y, et al. A randomized, double-blind, placebo- and active-controlled, half-head study to evaluate the effects of platelet-rich plasma on alopecia areata. Br J Dermatol 2013;169:690-4.
41. Singh S. Role of platelet-rich plasma in chronic alopecia areata: Our centre experience. Indian J Plast Surg 2015;48:57-9.
42. Schiavone G, Raskovic D, Greco J, Abeni D. Platelet-rich plasma for androgenetic alopecia: a pilot study. Dermatol Surg 2014;40:1010-9.
43. Cervelli V, Garcovich S, Bielli A, Cervelli G, Curcio BC, Scioli MG, et al. The effect of autologous activated platelet
rich plasma (AA-PRP) injection on pattern hair loss: clinical and histomorphometric evaluation. Biomed Res Int 2014;2014:760709.
44. Gkini MA, Kouskoukis AE, Tripsianis G, Rigopoulos D, Kouskoukis K. Study of platelet-rich plasma injections in
the treatment of androgenetic alopecia through an one-year period. J Cutan Aesthet Surg 2014;7:213-9.
45. Uebel CO, da Silva JB, Cantarelli D, Martins P. The role of platelet plasma growth factors in male pattern baldness surgery. Plast Reconstr Surg 2006;118:1458-66.
